CC BY
72
ДИСКЕРАТОЗ ШЕЙКИ МАТКИ ПРИ СИСТЕМНОЙ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ
И.И. ФРОЛОВА, Г.М. МЕСТЕРГАЗИ
Госпиталь для ветеранов войн № 2 г. Москвы. 109472 Москва Волгоградский проспект, д. 168 В.Е. РАДЗИНСКИЙ
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии. РУДН. 117198 Москва, ул. Миклухо- Маклая. Медицинский факультет Н.Н. ШЕЛЯСТИНА, И.И. БАБИЧЕНКО
Кафедра патологической анатомии. РУДН. 117198 Москва. Ул. Миклухо- Маклая, 8.
Медицинский факультет
Для оценки механизмов гормональных воздействий на эпителий шейки матки при дискератозе иммуно-гистохимическим методом изучали локализацию и выраженность экспрессии рецепторов к эстрогенам. При простом дискератозе шейки матки в базальном клеточном слое было выявлено большое количество клеток с выраженной ядерной экспрессией рецепторов к эстрогенам. В случае дискератоза с дисплазией, количество клеток с положительной иммуногистохимической реакцией на рецепторы к эстрогенам резко уменьшалось.
Многие авторы [4, 5] указывают на особое место дискератоза в структуре заболеваний шейки матки, объясняя это тем, что до настоящего времени остается спорным вопрос о ее патогенезе, доброкачественности или злокачественности течения.
Данные о частоте дискератоза (ДШМ) в общей структуре заболеваний шейки матки разноречивы. Некоторые исследователи отмечают частую выявляемость данной патологии - от 11,7 до 12,5% [7]. По данным М.Ю. Новиковой [4], частота ДШМ в популяции составляет 1,1%, а в структуре заболеваний шейки матки - 5,2%, при этом, злокачественная трансформация многослойного плоского эпителия наблюдается у 31,6% больных с ДШМ [2]. В связи с вышеперечисленным, своевременная диагностика и лечение данного заболевания по-прежнему актуальны, и являются важной мерой профилактики и снижения заболеваемости раком шейки матки.
По аналогии с дискератозом другой локализации (вульвы, слизистой оболочки полости рта и др.), принято считать, что в основе ДШМ лежат процессы, связанные с локальными изменениями эпителия в результате инфекционных, химических и травматических воздействий, в том числе и неадекватными методами лечения фоновых заболеваний шейки матки. В 70-х годах 20-го века получила развитие теория гормонального ге-неза фоновых заболеваний шейки матки [2]. Было показано, что у женщин с сохраненным ритмом менструаций ДШМ составляет 3,3%, в то время как у женщин с нарушенным менструальным циклом 11,2-12,5% [7]. По данным М.Ю. Новиковой [4], у пациенток с ДШМ нарушена функция гипофизарно-яичниковой системы, и важная роль принадлежит гиперэстрогении. Имеются сторонники концепции системной гиперэстроге-нии [1] и локальной гиперэстрогении [6]. Однонаправленные изменения гомеостаза при патологии эндометрия, яичников и шейки матки позволяют предположить роль дис- или гиперэстрогении в генезе фоновых и предраковых заболеваний шейки матки.
Целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи между местными факторами воздействия на эпителий шейки матки и различными видами системной гинекологической патологии в генезе ДШМ.
Дня оценки механизмов гормональных воздействий на эпителиальные клетки шейки матки при дискератозе, иммуногистохимическим методом были изучены особенности локализации и выраженность экспрессии рецепторов к эстрогенам.
Исследование проводилось на базе гинекологического отделения Госпиталя для ветеранов войн № 2 г. Москвы. За период с 1997 по 2001 год обследовано 164 женщины в возрасте от 19 до 79 лет (средний возраст - 41,9 лет) с диагнозом ДШМ. У 115 пациенток выявлен простой дискератоз и у 49 - дискератоз с явлениями дисплазии легкой и умеренной степени (соответственно 39 и 10 случаев). Длительность заболевания колебалась от 1 месяца до 28 лет. Диагноз ДШМ был поставлен на основании кольпоскопиче-
ских данных и результатов исследования биопсий. Кроме этого, оценивались анамнестические данные, указывающие на имеющуюся ранее патологию шейки матки (наиболее часто - эктопия) и методы ее лечения, проанализированы менструальная и репродуктивная функции женщин исследуемой группы, а также проведен анализ сопутствующей гинекологической патологии.
Всем больным были выполнены расширенная кольпоскопия и прицельная биопсия шейки матки. Было взято 159 биоптатов, 9-ти больным произведена экстирпация матки.
Гистологический материал исследовали иммуногистохимическим методом [3, 9, 10]. Из фиксированных в нейтральном формалине и залитых в парафин 18-ти кусочков ткани экзоцервикса (6 - с неизмененным эпителием, 6 - простой дискератоз, 6 - дискератоз с дисплазией) делали тонкие срезы толщиной 4 мкм и помещали по 2-3 на стекла покрытые, поли-L-лизином.
Выявление тканевых антигенов проводили авидин-биотиновым методом, в котором биотинилированные вторичные антитела реагируют с соответствующими молекулами пероксидазно-коньюгированного стрептовидина. Метод обладает высокой чувствительностью, позволяет визуально обнаружить места расположения определяемых антигенов.
В качестве вторичных использовали антимышиные биотинилированные антитела козы фирмы (ИМТЕК, Россия) в концентрации 1:100 и конъюгированную со стрептовиди-ном полипероксидазу (ИМТЕК, Россия) в концентрации 1: 100.
В качестве “демаскирующего” приема использовали нагревание стекол со срезами в микроволновой печи SAMSUNG М 745R\M735R [3, 8]. Для иммуногистохимического исследования в качестве первичной иммунной сыворотки использовали мышиные моноклональные антитела к эстрогеновому рецептору (Dako corporation, USA). На каждом стекле один срез (контрольный) обрабатывали неиммунной мышиной сывороткой (Dako corporation, USA). Все буферные растворы, используемые в работе, готовили на деионизированной воде.
В результате проведенных клинических и морфологических исследований при ДШМ были выявлены как локальные, так и системные изменения организма.
Следует отметить достоверные различия в возрастных показателях пациенток. Так, при простом дискератозе средний возраст составил 42,9±0,9 года, в то время как при дискератозе с дисплазией легкой и умеренной степени он соответствовал 38,0±1,5 лет. Различия между средними являются статистически значимыми с вероятностью Р< 0,01.
При кольпоскопических исследованиях проявления ДШМ не были патогномонич-ными. По нашим данным, у большинства больных ДШМ отсутствовали выраженные признаки поражения шейки матки, имеющаяся симптоматика была обусловлена сопутствующими гинекологическими заболеваниями.
При осмотре шейки матки в зеркалах и неравномерном окрашивании эктоцервикса раствором Люголя более чем у половины пациенток были выявлены участки очаговой гиперплазии эпителия.
Для уточнения размеров характера дискератоза и осуществления прицельной биопсии всем больным проводилась расширенная кольпоскопия. При кольпоскопии были выявлены йоднегативные участки различной величины и формы со структурой: дискератоз - у 68 пациенток, основы дискератоза - у 73-х, полей (мозаики) - у 16-ти женщин, немых йоднегативных участков - у 7-ми больных. У 12 пациенток диагностирована деформация шейки матки, вызванная разрывами во время предшествующих родов. У трех больных выявлен так называемый «синдром коагулированной шейки матки», у всех -после диатермокоагуляции.
Из анамнестических данных было выявлено, что, как простом ДШМ, так и ДШМ с дисплазией предшествуют эктопии шейки матки в 61,8% и 57,1% соответственно, которые в 39,1% и в 32,6% случаев лечили методом диатермокоагуляции. При эктопии, с последующим развитием простого дискератоза, в двух случаях (1,8%) была произведена лазер-вапоризация и в шести (5,4%) - криодеструкция. При эктопии, предшествующей
дискератозу с дисплазией, трем больным (6,1%) была произведена криодеструкция. Консервативные методы лечения эктопии шейки матки (мазевые тампоны и химическая коагуляция) применялись у 5-ти больных с дискератозом и у 3 пациенток с дискератозом с дисплазией. Не лечили эктопию 21 больная из первой группы и 16 - из второй.
Различные виды системной гинекологической патологии при простом дискератозе и дискератозе с дисплазией представлены на рис. 1.
Рис. 1. Процент выявления различных видов гинекологической патологии в сочетании с простым дискератозом (1-й ряд) и дискератозом с дисплазией (2-й ряд): 1 - дисфункция яичников, 2 - миомы матки, 3 - эндометриоз матки, 4 - гиперплазия эндометрия и полипы эндометрия, 5 - полипы цервикального канала.
- статистически значимые различия между исследуемыми группами (Р < 0,05).
Из представленных данных, прежде всего, обращает на себя внимание тот факт, что в обеих исследуемых группах развитие ДШМ часто происходит на фоне нарушения функции яичников (21,0% и 28,6%) и доброкачественных опухолей миометрия (45,0% и 26,5%). При этом различия между значениями в сравниваемых группах по частоте выявления миом были статистически значимыми (Р< 0,05). Функция яичников в подавляющем большинстве случаев нарушалась по типу меноррагии и менометроррагии, чаще являющихся симптомами сопутствующих гинекологических заболеваний. Эндометриоз матки наблюдался у 34,5% женщин с простым дискератозом и у 30,6% пациенток при ДШМ с дисплазией.
Гиперплазии эндометрия (железистая и железисто-кистозная) и полипы эндометрия (железистые и железисто-фиброзные) выявлялись соответственно в 31,8% и 34,5%, полипы цервикального канала - в 16,3% и 4,0% случаев. Различия между последними значениями являются статистически значимыми с вероятностью Р< 0,05.
Указание на операции на придатках матки в анамнезе имеют 7 больных с простым ДШМ (у 3 из них была произведена тубэктомия по поводу трубной беременности, у 3-х - резекция яичника и у одной - аднексэктомия по поводу доброкачественной опухоли одного из яичников). В группе больных с ДШМ с дисплазией у одной пациентки в анам-
незе тубэктомия по поводу трубной беременности и у 4 - резекция яичника по поводу доброкачественной опухоли одного из яичников.
Носительницами внутриматочных контрацептивов в прошлом являлись 9 женщин с простым дискератозом и 2 - дискератозом с дисплазией.
Сальпингоофорит отмечался в анамнезе у 14-ти больных первой группы и у 5-ти пациенток из второй, 4 и 5 женщин, соответственно, лечились по поводу кольпита.
На применение гормональных препаратов (синтетических прогестинов и препаратов прогестеронового ряда) в прошлом с лечебной целью или с целью контрацепции указали 8 женщин, по 4 из каждой группы.
Проведенные иммуногистохимические исследования эпителия шейки матки в нормальном эпителии, при простом ДШМ и ДШМ с дисплазией, выявили наличие рецепторов к эстрогенам в ядрах базального и парабазального клеточных слоев. При этом количество клеток с рецепторами, а также выраженность их экспрессии при простой лейкоплакии резко увеличивались по сравнению с контролем. Гиперплазия клеток парабазального слоя и явления акантоза с формированием сосочковых структур при ДШМ сочетались с выраженной экспрессией рецепторов к эстрогенам в клеточных ядрах. В случаях ДШМ с явлениями дисплазии слабой и умеренной степени, при сохранении стратификации и вертикальной анизоморфности поверхностного и промежуточного слоев, в нижней трети эпителиального пласта на фоне базально-клеточной гиперактивности, сопровождающейся аномалиями в размере и форме клеток и ядер, количество клеток с положительной иммуногистохимической реакцией на эстрогеновые рецепторы уменьшалось даже по сравнению с контролем.
Полученные в исследовании результаты выявили два основных вида изменений в организме при ДШМ. Местные изменения эпителия чаще всего связаны с предшествующей эктопией шейки матки различной этиологии и ее неадекватным лечением, преимущественно методом диатермокоагуляции. Однако эти локальные процессы происходят на фоне выраженных гормональных нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниково-маточной системе по типу абсолютной или относительной гиперэстрогении. Об этом свидетельствует высокий процент выявленных случаев дисфункции яичников, а также пролиферативных процессов миометрия (миома, эндометриоз матки), эндометрия (гиперплазии, полипы) и эндоцервикса (полипы). По общепринятому мнению, все вышеперечисленные заболевания являются клиническими маркерами гиперэстрогении. Эти клинические данные подтверждаются и морфологическими иммуногистохимическими исследованиями, которые показали, что при ДШМ в эпителии количество гормональночувствительных клеток значительно превышает подобные показатели в нормальном эпителии. Наличие дисплазии приводит к снижению в базальном и парабазальном слоях количества клеток с положительной иммуногистохимической реакцией на эстрогеновые рецепторы. При этом диспластические процессы в клетках эпителия при ДШМ чаще выявляются у молодых пациенток, по сравнению с простой ДШМ.
В наших исследованиях, за исключением гиперпластических процессов миометрия и полипов цервикального канала, не выявлено статистически достоверных различий в частоте выявления простого ДШМ и ДШМ с дисплазией на фоне других видов гинекологической патологии. Более частое выявление миом в группе женщин с простым ДШМ мы связываем с тем, чТо в данную группу попали пациентки старшего возраста. В свою очередь достоверно низкий процент выявления полипов цервикального канала на фоне снижения чувствительности клеток плоского эпителия к эстрогенам и выраженных дис-пластических изменений в эпителиальных клетках базального слоя у молодых женщин указывает на снижение чувствительности к гормональным влияниям яичников также и клеток цилиндрического эпителия шейки матки.
Полученные данные свидетельствуют о том, что ДШМ является не пассивным процессом гиперкератинизации эпителия, а скорее всего результатом гиперэстрогенной стимуляцией клеток базального и парабазального слоев эпителия шейки матки, которая
может привести даже к явлениям дисплазии. Вероятно, этой особенностью патогенеза ДШМ можно объяснить высокий уровень злокачественной трансформации многослойного плоского эпителия (31,6%). Поэтому в основе терапии ДШМ приобретает значение не только бесспорно необходимая адекватная деструкция патологической области экто-цервикса, но и комплексное лечение эндокринной патологии у этих больных.
Таким образом, ДШМ следует рассматривать как выражение локальной и системной патологии в женском организме. Местные изменения вызваны экзогенными факторами (инфекционный, химический, травматический), особое место среди которых занимает, по нашему мнению, неадекватное лечение эктопии шейки матки методом диатермокоагуляции. В основе системных процессов лежит гиперэстрогенная стимуляция базального слоя эпителия шейки матки как результат дисфункции яичников. Следствием гиперэст-рогенной стимуляции является, скорее всего, повышение активности специфических ядерных рецепторов клеток базального и парабазального клеточных слоев, гиперплазия клеток и в некоторых случаях, у пациенток молодого возраста - диспластические изменения клеток.
Литература
1. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. М. Медицина. 1989.
2. Василевская Л.Н., Винокур М.Л., Никитина Н.И. Предраковые заболевания и начальные формы рака шейки матки,- М. Медицина. 1987.
3. Гуревич J1.E., Исаков В.А. Использование иммуногистохимического метода исследования восстановления антигенной специфичности воздействием микроволн на ткани, фиксированные формалином и заключенные в парафин. Архив патологии. 1999;61(1):48-50.
4. Новикова Е.Г. Заболевания шейки матки. Клинические лекции. М. Медицина 1997:63-65.
5. Прилепская В.Н. Лейкоплакия шейки матки // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. М. Медпресс.. 2000:84 - 93.
6. Савицкий Г.А., Герман М.С. Локальная гормонемия и некоторые гиперпластические процессы матки. Кишинев. Штиинца. 1987.
7. Фокина Т.А. Комплексная терапия заболеваний шейки матки у больных с нарушениями менструального цикла. Автореф. Дисс.... к. м. н. М. 1990.
8. Jsola J.J. Immunohistochemikal demonstration of androgen receptor in breast cancer and its relation-ship to other prognostic factors. J. Pathology. 1993;170:31-35.
9. Madhabananda S. Application of avidin-biotin complex technique for the localization of estradiol receptor in tarssues using monoclonal antibodies. Techniques in immunocytochemistry. - London. New-York. Tokyo.: Acad. Press. 1985:43-45.
10. Wamke R.. Levy R. Direction of T and В cell antigens with hybridoma monoclonal antibodies. A biotin-avidin-hors-radish peroxidase method. J. Hystochem. Cytochem. 1980;28:771.
UTERINE CERVICAL DYSKERATOSIS UNDER SYSTEMIC GYNECOLOGICAL PATHOLOGY
LI. FROLOVA, J.M. MESTERGAZI
Hospital for the Veterans of Wars №2.168, Volgogradsky av„ 109472 Moscow, Russia.
V.E. RADZINSKY Department of Obstetrics and Gynecology with course of Perinatology RPFU 8 Miklukho-Maklaya st„ 117198 Moscow, Russia N.N. SHELYASTINA, I.I. BABICHENKO Department of Pathology RPFU. 8 Miklukho-Maklaya St., 117198 Moscow, Russia
The location and receptors expression to estrogens was examined by Immunohistochemical method, in order to evaluate the hormonal influence on cervical epithelium with dyskeratosis. In cases of plain dyskeratosis, the number of cells with positive Immunohistochemical reaction on receptors to estrogens was increased sharply. There were no revealed estrogens receptors in epithelial cells at dyskeratosis with dysphasia, in spite to atypical cells proliferation in basic membrane layer.
Thus dyskeratosis of cervix should be regarded as the reflection of local and systemic gynecological pathology in a feminine system.
