CC BY
91
to 5-year-children with intermittent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171(4): 315322.
12. Csoma Z. et al //Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1345-1349.
13. Гете Н.А., Фарбер И.М., Малявина У.С. и др. Результаты лечения детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом антагонистами лейкотриеновых рецепторов в сочетании с интервальными гипоксическими тренировками //Вопр. практ. педиатрии // 2009. - №3. - С. 28-33.
14. Геппе Н.А., Фарбер И.М. Применение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста для лечения бронхиальной астмы у детей первых лет жизни // Пульмонология. -2009. - №5.- С. 113-118.
15. Российская национальная программа «Бронхиальная астма у детей». - М.: Изд. дом «Атмосфера». - 2008.
16. National Asthma Education and Prevention Program. NIHPublication No. 97-4051, 1997.
РАЗДЕЛ IV
«ДИРИЖЕРЫ» МЕЖКЛЕТОЧНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ - ЦИТОКИНЫ
Часть 2. Интерлейкины Ирина Викторовна Тарасова, кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог
Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва
В предыдущем обзоре (см. «Аллергология и иммунология в педиатрии», 2011, №1) было отмечено, что все цитокины по своим биологическим функциям подразделяются на интерфероны, колониестимулирующие факторы, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, группу факторов некроза опухоли и интерлейкины. Последние представляют собой цитокины, синтез которых осуществляется преимущественно лейкоцитами (по этой причине и было выбрано окончание «-лейкин»), хотя способностью к их выработке обладают также моноциты, макрофаги и лимфоциты.
Это вещества белковой природы, отвечающие за межклеточные взаимодействия между лейкоцитами и имеющие исторически сложившиеся цифровые обозначения. Интерлейкины принимают непосредственное участие в регуляции образования лейкоцитов, в осуществлении воспалительных реакций, стимулируют пролиферацию тимоцитов, активизацию Т- и В-лимфоцитов. Являясь частью иммунной системы, в очаге воспаления они регулируют взаимодействие лейкоцитов между собой и с другими клетками.
Термин «интерлейкины» (Interleukin, IL, от inter - «между», leukins - «белые клетки крови») был введён в 1978 г. на II Международном форуме, посвященном цитокинам. Больше 20 соединений получили тогда это название с тем или иным порядковым номером (IL-1 - IL-23). Однако единой общепризнанной номенклатуры цитокинов не существует и до настоящего времени.
В соответствии с современными представлениями, IL не относятся к какой-то одной подгруппе цитокинов. Их подразделяют на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, а также отдельные регуляторные цитокины. Всего на сегодняшний день идентифицированных интерлейкинов свыше 30. Следует отметить, что название «интерлейкин» присваивается вновь открытому медиатору только в том случае, если соблюдены следующие критерии, выработанные номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ: молекулярное клонирование и экспрессия гена изучаемого фактора, наличие уникальной
нуклеотидной и соответствующей ей аминокислотной последовательности, получение нейтрализующих моноклональных антител. Кроме того, новая молекула должна продуцироваться клетками иммунной системы (лимфоцитами, моноцитами или другими типами лейкоцитов) и иметь важную биологическую функцию в регуляции иммунного ответа. Наконец, перечисленные свойства нового интерлейкина должны быть опубликованы в рецензируемом научном издании.
Рассмотрим основные характеристики отдельных представителей данной группы цитокинов.
- Интерлейкин 1 (IL-1) является одним из первых открытых интерлейкинов.
Первоначально он был описан как фактор, вызывающий повышение температуры,
контролирующий активность лейкоцитов, увеличивающий количество клеток костного мозга и приводящий к дегенерации суставов. Позже было обнаружено, что существуют два сходных интерлейкина 1: интерлейкин 1 альфа (IL-la) и интерлейкин 1 бета (IL-1P). Кроме них в группу интерлейкина 1 вошли антагонист рецептора интерлейкина (IL- IRA), IL-18 и IL-33.
Продуцируется IL-1 преимущественно макрофагами и в меньшей степени дендритными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами1, NK-клетками, кератиноцитами, а также некоторыми клонами ТЬ2-лимфоцитов. Клетками-мишенями для него выступают иммунокомпетентные, эндотелиальные, эпителиальные клетки и фибробласты.
IL-1 стимулирует продукцию IL-2 Т-хелперами, способствует проявлению на Т-лимфоцитах рецепторов к IL-2 и образование молекул МНС, влияет на созревание В-лимфоцитов, оказывает провоспалительное действие.
Кроме того, он увеличивает выработку белков острой фазы гепатоцитами, усиливает функции нейтрофилов, NK-клеток, стимулирует миелопоэз и ранние этапы эритропоэза (поздние -подавляет, будучи антагонистом эритропоэтина), обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем.
IL-1 играет важную роль в защите организма от инфекции и ограничении дальнейшего повреждения пораженных тканей. Повышение уровня IL-1 наблюдается при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, включая септический шок, воспалительные поражения кишечника, ревматоидный артрит, сахарный диабет 1 типа. Максимальное повышение уровня IL-1 отмечается при сепсисе. Причём увеличение его концентрации коррелирует с благоприятным прогнозом.
Значительное повышение уровня IL-1 приводит к гипотензии, анорексии, деструкции суставных хрящей. Высокий уровень IL-1 наблюдается в плазме крови при множественных травмах, при отторжении почечного трансплантата, угрозе прерывания беременности. Увеличен уровень IL-1 в плазме и при волосатоклеточном лейкозе. Кроме того, ему принадлежит важная роль в патогенезе СПИДа. А при псориазе отмечается снижение функциональной активности IL-1, хотя синтез его при этом не снижается.
Исследования последних лет показали значимость IL-1 как эндогенного противовоспалительного агента при ишемических поражениях головного мозга, респираторном дистресс-синдроме, бронхиальной астме и пиелонефрите.
Следует отметить, что недостаточная продукция IL-1 значительно ухудшает прогноз поражения тканей при таких заболеваниях, как болезнь Лайма, туберкулез, саркоидоз.
Известны и факторы, снижающие биологическую активность IL-1. К ним прежде всего относят глюкокортикостероиды и простагландины. А из экзогенных факторов следует отметить циклоспорин А.
- Интерлейкин 2 (IL-2) - цитокин с молекулярной массой 15 kDa, которому принадлежит исключительно важная роль в реализации механизмов иммунного ответа. Его продуцентами главным образом являются Th1-лимфоциты, а также цитотоксические лимфоциты (CD8+). IL-2 активизирует дифференцировку Th1- лимфоцитов и Т-киллеров, стимулирует NK-клетки и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами.
Помимо участия в дифференцировке и пролиферации Т-лимфоцитов, этот интерлейкин принимает непосредственное участие в реализации механизмов противоопухолевой защиты. Так, IL-2 повышает литическую активность NK-клеток, а
1 Фибробласты (от лат. fibra - «волокно» и греч. blastys - «зародыш», «росток») — основная клеточная форма соединительной ткани организма человека.
также индуцирует клетки системы LAK2 (lymphokine-activated killer cells, лимфокинактивизированные киллеры, ЛАК). Кроме того, IL-2 усиливает секрецию IFN-y Т-лимфоцитами.
Определение IL-2 служит наилучшим показателем активизации Т-клеток в тестах in vitro. Так, например, высокая спонтанная продукция IL-2 регистрируется у больных острым вирусным гепатитом в репликативный период.
- Интерлейкин 3 (IL-3) относится к семейству гемопоэтических ростовых факторов и является ростовым фактором стволовых, а также ранних предшественников гемопоэтических клеток. Имеет молекулярную массу 15,0-28,0 kDa. Клетками-продуцентами IL-3 выступают Th1- и гй2-лимфоциты, а также ряд других клеток (В-лимфоциты, миелоидные клетки, стромальные клетки костного мозга, кератиноциты и стволовые клетки).
Вместе с эритропоэтином IL-3 поддерживает рост и дифференцировку клеток эритроидного ростка. В то же время IL-3 способен регулировать также и раннюю стадию дифференцировки В-лимфоцитов, поддерживать рост пре-В-клеток и усиливать секрецию IgG. Вместе с IL-4 и GM-CSF интерлейкин 3 является ростовым фактором для тучных клеток, а совместно с GM-CSF способствует формированию гранул эозинофилов.
IL-3 усиливает продукцию гистамина клетками гемопоэтической системы, но не влияет на активность гистамина в культуре клеток периферической крови взрослых доноров.
Подавляется секреция IL-3 циклоспорином А и глюкокортикостероидами.
- Интерлейкин 4 (IL-4). Этот цитокин (молекулярная масса 15-20 kDa) продуцируется Т-клетками (Th2) и является фактором дифференцировки для Т- и В-лимфоцитов. Он стимулирует дифференцировку Tho- в 'Й2-лимфоциты, синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, подавляет генерацию цитотоксических лимфоцитов, NK-клеток, а также продукцию IFN-y.
Наиболее выраженный эффект IL-4 оказывает на регуляцию образования других цитокинов посредством участия в многочисленных биологических процессах, таких как иммунный ответ и воспалительные реакции. IL-4 ограничивает синтез макрофагами провоспалительных IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a, образование высокоактивных метаболитов кислорода и азота. Кроме того, IL-4 служит кофактором пролиферации покоящихся В-лимфоцитов, а также индуцирует в этих клетках синтез IgE и IgG4. Известна также способность IL-4 генерировать активность лимфокин-активизированных киллеров (LAK-клетки) и усиливать противоопухолевую активность макрофагов.
Нарушение секреции IL-4 является ключевой в патогенезе аллергических реакций. Показано, что мононуклеары периферической крови больных аллергическими заболеваниями имеют усиленный ответ на IL-4 по сравнению с ответом мононуклеаров здоровых. Кроме того, увеличение синтеза IgE в ответ на стимуляцию IL-4 приводит к усилению IgE-стимулированного синтеза цитокинов тучными клетками, способными вырабатывать IL-4, IL-5 и IL-6.
Уровень IL-4 заметно повышается также у больных хроническим вирусным гепатитом С. В периоды обострения его количество увеличивается почти в 3 раза по сравнению с нормой, а во время ремиссии - снижается, особенно на фоне проводимого лечения рекомбинантным IL-2.
- Интерлейкин 5 (IL-5). Этот димерный белок с молекулярной массой 50-60 kDa продуцируется Т-клетками СЙ2-лимфоциты) и усиливает пролиферацию активизированных В-лимфоцитов, а также экспрессию на них рецептора для IL-2 и синтез IgA.
В нестимулированных В-клетках IL-5 индуцирует секрецию IgM и IgG.
Являясь хемоаттрактантом для эозинофилов, IL-5 вызывает их дегрануляцию при паразитарных инвазиях и играет важную роль в патогенезе аллергического воспаления.
Противоопухолевая активность IL-5 связана с его способностью участвовать в апоптозе3.
- Интерлейкин 6 (IL-6) представляет собой мономер с молекулярной массой 19-34 kDa, который является фактором дифференцировки В-лимфоцитов и способствует созреванию В-лим-
2 ЬЛК-клетки, получаемые искусственно при инкубации лимфоцитов больных раком в присутствии ГЬ-2.
3 Апоптоз (apoptos/s) - биохимически специфический тип гибели клетки, который характеризуется активизацией нелизосомных эндогенных эндонуклеаз, которые расщепляют ядерную ДНК на маленькие фрагменты.
фоцитов в антителопродуцирующие клетки. Он синтезируется многими типами лимфоидных и нелимфоидных клеток в ответ на стимулирование антигеном, Ш-1, фактором некроза опухолей и играет важную роль в защитных механизмах, включая иммунный ответ, острофазовые реакции и гемопоэз.
Основным источником ^-6 являются стимулированные моноциты, макрофаги, фибробласты и эндотелиальные клетки, а также Т-лимфоциты, В-лимфоциты и гранулоциты. ^-6 активизирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов, предшественников цитотоксических лимфоцитов, гранулоцитов и макрофагов, повышает образование гепатоцитами белков острой фазы и оказывает провоспалительное действие. Так как он индуцирует синтез белков острой фазы, то, аналогично ^-1, может быть отнесен к цитокинам воспаления.
Следует отметить, что ^-6 имеет ряд других названий, например, фактор дифференцировки В-клеток, цитолитический дифференцирующий фактор Т-клеток и тромбопоэтин.
Известно, что уровень ^-6 повышается при любых воспалительных процессах, поэтому его определение и мониторинг, особенно на ранних стадиях процесса, является более чувствительным тестом, чем уровень С-реактивного белка.
Повышение уровня ^-6 наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, ревматоидном артрите, болезни Кастлемана4, псориазе, гломерулонефрите, саркоме Капоши, алкогольном циррозе, лимфоме, миеломе и карциноме почек. У ВИЧ-инфицированных лиц В-лимфоциты продуцируют увеличенное количество ТОТ-а и ^-6. Многочисленные данные свидетельствуют о повышении уровня ^-6 в плазме крови при различных аллергических реакциях.
Данный цитокин регулирует пролиферацию эпителиальных клеток желчных протоков, клеток печени, образование гранулем, формирование фиброза при циррозе печени. Повышение концентрации ^-6 отмечено при обострениях язвенной болезни, панкреатита, глютеновой энтеропатии, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, вирусного гепатита, первичного билиарного цирроза. Резкое повышение уровня ^-6 при болезни Крона имеет важнейшее значение в дифференциальной диагностике с язвенным колитом, так как высокие уровни ^-6 в крови отмечаются при болезни Крона, а при язвенном колите остаются без изменений.
Повышение в крови ^-6 наблюдается также у пациентов с различными формами гломерулонефритов. В частности, ^-6 участвует в развитии диффузного пролиферативного гломерулонефрита, гистологически характеризующегося пролиферацией мезенглиальных клеток. ^-6 является аутокринным фактором роста мезенглиальных клеток. Его можно обнаружить не только в крови, но ив моче пациентов с данной патологией, при этом уровень ^-6 в моче коррелирует со стадией заболевания.
Высокие значения ^-6 в крови определяются у больных с хронической почечной недостаточностью и при гемодиализе. А острый пикообразный подъем уровня ^-6 в крови и моче у больных после трансплантации почки указывает на её отторжение.
При менингитах повышенные значения ^-6 выявляются в спинномозговой жидкости. Повышенный уровень ^-6 в крови коррелирует с тяжестью множественной миеломы и лейкемии. Он считается главным фактором роста злокачественных плазматических клеток при множественной миеломе, усиливает созревание В-лимфоцитов в плазматические клетки.
^-6 - это острофазовый белок; в то же время он сам вызывает синтез острофазовых белков в печени, усиливает костномозговое кроветворение, играет важную роль в защитных механизмах, включая иммунный ответ, острофазовые реакции и гематопоэз.
В клинической практике увеличение уровня ^-6 отмечается также при травмах, сепсисе, инфекционных заболеваниях, множественном склерозе и болезни Альцгеймера. Имеются сообщения о повышении его в первые сутки после острого инсульта ишемического и геморрагического типа.
• Интерлейкин 7 (1Ь-7) - цитокин, стимулирующий гемопоэз. Является полипептидом с
молекулярной массой 20-40 кБа, продуцируется фибробластами и стромальными костномозговыми клетками.
4 Болезнь Кастлемана - редкое незлокачественное лимфопролиферативное заболевание. Характеризуется значительным и неравномерным увеличением лимфатических узлов легких, в области шеи, над ключицами и в брыжейке тонкой кишки.
Являясь ростовым фактором пре-В- и пре-Т-лимфоцитов, IL-7 стимулирует пролиферацию, но не дифференциацию пре- и про-В-клеток и не обладает активностью в отношении дифференцированных В-клеток.
Эффективен IL-7 в иммунотерапевтическом разрушении опухолевых клеток Т-лимфоцитами (CD4+). Совместно с IL-2 он может применяться в иммунотерапии злокачественных новообразований у пациентов после трансплантации костного мозга. IL-7 способен индуцировать апоптоз опухолевых клеток и вызывать дифференцировку клеток острого миелобластного лейкоза.
- Интерлейкин 8 (IL-8) является низкомолекулярным цитокином воспаления, принадлежащим к семейству хемокинов. Синтезируется моноцитами, макрофагами и фибробластами. Продуцируется IL-8 под воздействием бактериальных эндотоксинов и цитокинов, главным образом TNF и IL-1, из общего для различных хемокинов предшественника.
IL-8 известен сегодня как NAP-1 (активизирующий нейтрофилы пептид-1), NAF (фактор активизации нейтрофилов), GCF (хемотактильный фактор гранулоцитов) или NCF (хемотактильный фактор нейтрофилов). Он способен активизировать преимущественно нейтрофилы, в меньшей степени - другие гранулярные лейкоциты, вызывая их хемотаксис в очаге воспаления с последующим выделением супероксидного радикала. Аналогичный эффект IL-8 оказывает и на моноциты. Стимулирует ангиогенез.
Повышенный уровень IL-8 ассоциируется с хроническими и острыми воспалительными состояниями и коррелирует с тканевой инфильтрацией нейтрофилов при ревматоидном артрите, язвенном колите. Появляясь после IL-1 и TNF в очагах воспаления, IL-8 играет значимую роль в патогенезе псориаза.
- Интерлейкин 9 (IL-9) - Т-клеточный фактор роста III. Это гликопротеин с молекулярной массой 40 kDa, продуцируемый главным образом Т-лимфоцитами. IL-9 потенцирует синтез В-лимфоцитами, стимулированными IL-4, иммуноглобулинов класса Е, вызывает пролиферацию активизированных Т-хелперных лимфоцитов, повышает колониеобразующую активность ранних эритроидных предшественников. Кроме того, активизируя тучные клетки, усиливает эффекты эритропоэтина и пролиферацию Т-лимфоцитов.
- Интерлейкин 10 (IL-10) - это цитокин с молекулярной массой 17-21 kDa, продуцируемый Т-клетками (ТЬ2-лимфоцитами), который может рассматриваться как антагонист ряда цитокинов. Синтезируется IL-10 преимущественно ТЬ2-лимфоцитами, а также цитотоксическими Т-лимфоцитами и макрофагами. Способен стимулировать пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, секрецию ими иммуноглобулинов, в частности IgE. Кроме того, может подавлять синтез IL-2 и продукцию IFN-y ТЫ-лимфоцитами, а также угнетать выработку провоспалительных цитокинов.
IL-10 тормозит пролиферативный ответ Т-клеток на антигены и митогены, а также подавляет секрецию активизированными моноцитами IL-1, TNF и IL-6. В своем ингибирующем действии на клеточный иммунитет IL-10 синергичен с IL-4. Повышение уровня IL-10 отмечается при различных опухолях, причём повышение уровня продукции IL-10 является плохим прогностическим признаком и сочетается с выраженной прогрессией опухолевого роста.
- Интерлейкин 11 (IL-11) продуцируется стромальными клетками костного мозга. Его клетками-мишенями выступают гемопоэтические предшественники остеокластов. Из основных функциональных свойств IL-11 следует отметить его участие в образовании остеокластов и снижении продукции провоспалительных цитокинов. Кроме того, IL-11 способен усиливать антителообразование как in vitro, так и in vivo, причем его действие опосредуется Т-хелперами.
Стимулируя мегакариоцитоз, IL-11 влияет на развитие и других клеток крови, в частности макрофагов. Источником IL-11, помимо клеток стромы костного мозга, служат фибробласты, стимулированные IL-1. Подобно IL-1 и IL-6, принимает участие в индукции синтеза белков острой фазы, стимулирует деление и дифференцировку предшественников гемопоэза, колониеобразование мегакариоцитов, увеличивает количество тромбоцитов и эритроцитов в периферической крови.
Продолжение - в следующем номере
