CC BY
1198
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
© СЕРЕБРЕННИКОВА С.Н., СЕМИНСКИИ И.Ж. - 2008
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ
(сообщение 2)
С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра патологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии, зав. — д.м.н., проф. И.Ж. Семинский)
Резюме. Освещены эффекты цитокинов на макрофаги, фибробласты при воспалении, их роль в патогенезе воспалительных заболевании.
Ключевые слова: воспаление, цитокины, медиаторы, макрофаги, фибробласты.
THE ROLE OF CYTOKINES IN THE INFLAMMATORY PROCESS (part 2)
S. Serebrennikova, I. Seminsky (Irkutsk State Medical University)
Summary. The effects of cytokines on monocytes, fibroblasts in inflammation and their role in the pathogenesis of inflammatory diseases are presented.
Key words: inflammatory process, cytokines, mediators, neutrophils, endothelium.
В сообщении 1 были освещены основные механизмы развития воспалительного процесса, роль цитокинов при воспалении, их эффекты на нейтрофилы в ходе развития лейкоцитарной фазы воспалительного процесса.
Вслед за нейтрофилами в очаге воспаления накапливаются макрофаги [16].
Продукция моноцитов в костном мозге находится под контролем группы ростовых факторов: ИЛ-3, гра-нулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ), которые стимулируют митотическую активность предшественников моноцитов, а простагландин Е, интерферон (ИФН) а, в ингибируют деление этих клеток. Специализированным фактором роста для мононуклеарных фагоцитов считается М-КСФ, продуцентами которого служат стро-мальные клетки костного мозга, фибробласты [14].
При воспалении продукция моноцитов резко возрастает, чтобы обеспечить возросшие потребности в фагоцитирующих клетках. В качестве факторов, усиливающих моноцитопоэз, выступают провоспалительные цитокины, которые продуцируются и секретируются макрофагами в очаге воспаления. ИЛ-ф, ФНОа индуцируют продукцию ГМ-КСФ [4,14,21]. Таким образом, осуществляется позитивная регуляция моноцитопоэза с обратной связью [14].
Влияние нейтрофилокинов на макрофаги определяет смену клеточных популяций в очаге воспаления, а также обеспечивает функциональную преемственность между поли- и мононуклеарными фагоцитами [1].
Моноциты периферической крови в зависимости от цитокинового микроокружения могут развиваться или в направлении макрофагов (в присутствии М-КСФ), или в направлении дендритных клеток (в присутствии ИЛ-4, ГМ-КСФ). Антагонистом ИЛ-4 в индукции созревания моноцитов в дендритные клетки является ИФНу. В присутствии ИЛ-4 моноциты крови претерпевают существенные морфологические, фенотипичес-
кие, функциональные изменения: они утрачивают фагоцитарную активность, способность секретировать монокины и дифференцируются в направлении дендритных клеток, предназначенных для усиленной презентации антигенов [14].
Воздействие провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-12 приводит к активации фибробла-стов, гладких миоцитов и эндотелия очага воспаления [14,16]. При этом активированные клетки начинают вырабатывать цитокины и факторы роста, служащие мощными хемоаттрактантами и играющие значительную роль в усилении и продлении воспалительной реакции. К этому семейству принадлежат макрофагаль-ный воспалительный пептид 2 (М1Р-2), макрофагальный воспалительный пептид 1а (М1Р-1а) [16], моно-цитарный хемоаттрактантный протеин (МСР-1) [14,16]. Если ИЛ-8 является активирующим и хемоаттрактант-ным фактором для нейтрофилов [5,9,12,16], то моно-цитарные факторы вызывают аналогичные процессы в моноцитах, увеличивая их подвижность и вызывая респираторный взрыв, что обеспечивает подготовку моноцитов к фагоцитозу [16]. Факторами хемотаксиса и ло-комоции макрофагов также служат ИЛ-1, ФНОа, ИФНа [6].
Мишенями паракринного действия тех же провос-палительных цитокинов становятся эндотелиальные клетки кровеносных сосудов [14], на которых индуцируется экспрессия адгезивных молекул [10,18,19], связывающих циркулирующие моноциты. Этим обеспечивается приток циркулирующих моноцитов в очаг воспаления [14].
Максимальное накопление моноцитов в очаге воспаления наблюдается на 2-5 сутки после альтерации. Здесь происходит их трансформация в макрофаги, которые являются эффекторными клетками воспаления. Этот процесс начинается в момент взаимодействия моноцита с хемоаттрактантами и сопровождается уменьшением двигательных и увеличением поглотительных способностей клетки [6].
Активированные бактериями нейтрофилы индуцируют цитотоксичность макрофагов. Этот эффект опосредован нейтрофилокинами [1]. В очаге воспаления макрофаги приобретают более выраженные антимикробные свойства, благодаря фагоцитозу антимикробных компонентов (миелопероксидаза, катионные белки), источником которых являются нейтрофилы. Адгезия моноцитов на коллагене еще более усиливает фагоцитоз и киллинг опсонизированных бактерий [16].
Макрофаг является одной из основных цитокинп-родуцирующих клеток организма [1]. При фагоцитозе макрофаги [6; 14] продуцируют ИЛ-12 [14], ИЛ-1, ИЛ-
6, ИЛ-8, ИФНа, КСФ, ФНОа, ТФРв, др. [6].
Присутствие макрофагов в ранней стадии воспалительной реакции является необходимым условием для последующей пролиферации фибробластов. Макрофаги не только очищают рану от тканевого и нейтрофиль-ного детрита, но и секретируют факторы, ускоряющие созревание, развитие фибробластов и синтез ими коллагена [6].
Дальнейшее развитие воспалительного процесса определяется взаимодействием лейкоцитов, интерлейкинов и факторов роста с компонентами внеклеточного матрикса, который препятствует случайному передвижению клеток и растворимых медиаторов. С другой стороны, матрикс как непрерывный межклеточный материал служит средой для передачи тканевых сообщений. Цитокины и факторы роста, связавшись с про-теогликанами матрикса, могут быть защищены от деградации, что имеет положительные или отрицательные последствия в зависимости от направления воспалительного процесса. В ходе воспаления происходит деградация матрикса протеолитическими ферментами лейкоцитов. Существует и механизм противодействия этим процессам: активированные нейтрофилы и моноциты выделяют ТФРв1, способствующий стабилизации матрикса, подавляя синтез протеолитических ферментов лейкоцитами [16].
Завершающим этапом воспаления является фиброз, т.е. построение фибробластами соединительнотканной капсулы на месте повреждения. Процесс активации фибробластов включает ряд этапов:
- пролиферацию клеток фибробластического ряда;
- миграцию фибробластов в область повреждения;
- ориентацию фибробластов в параллельные ряды;
- синтез и секрецию коллагена;
- организацию соединительнотканной капсулы.
Стимуляция миграционных, пролиферативных и
синтетических потенций фибробластов осуществляется биологически активными веществами, которые выделяют на ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги [6]. ИЛ-1 обладает стимулирующим действием на метаболизм соединительной ткани. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию фибробластов и увеличивает продукцию ими простагландинов, ростовых факторов и ряда цитокинов, включая КСФ, интерлейкины и ИФН. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани увеличивают синтез одновременно коллагена и кол-лагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеазы и металлопротеазы [8].
Немаловажную роль в переходе к репарации имеет тромбоцитарный фактор роста, вырабатываемый, кроме тромбоцитов, фибробластами, эндотелиальными,
эпителиальными и гладкомышечными клетками. Именно продукцией этого фактора роста фиброблас-тами и экспрессией его рецепторов на их поверхностной мембране опосредована пролиферация фибробла-стов, наблюдаемая при воздействии ИЛ-1, ФНОа, ТФР1, индуцирующих синтез тромбоцитарного фактора роста самими фибробластами. В результате образуется мощная «аутокринная петля», регулирующая пролиферацию фибробластов, что обеспечивает связь между воспалительной и репаративной реакцией.
После стимуляции ИЛ-1 и ФНОа фибробласты начинают продуцировать ПГЕ2, который, выступая в роли тормозного аутокринного медиатора, ингибирует их пролиферацию, чем достигается эффект, обратный действию ИЛ-1 и ФНОа. Поскольку фибробласт продуцирует цитокины стимулирующего и тормозного действия, его можно рассматривать не только как эффек-торную клетку репарации, синтезирующую коллаген и протеогликаны внеклеточного матрикса, но и как один из центральных элементов в регуляции репаративного процесса, использующий аутокринные регуляторные петли.
Сопряжение воспаления, регенерации и фиброза реализуется благодаря макрофагально-фибробласти-ческому взаимодействию, которое ведет к миграции и ускоренной пролиферации фибробластов, их диффе-ренцировке, синтезу и секреции коллагена и других компонентов матрикса, активному фибриллогенезу. На следующем этапе функционально-избыточные коллагеновые волокна в фазе рубцевания тесно взаимодействуют с цитолеммой фибробластов, ингибируя синтез и секрецию коллагена, приводя к деструкции мембран и разрушению большей части клеток, к превращению оставшейся части в малоактивные фиброциты. Одновременно усиливается и феномен фиброклазии, т.е. резорбции фибробластами коллагеновых волокон путем их фагоцитоза или секреции коллагеназы, что ведет к инволюции рубца [16].
Таким образом, в результате воспалительного процесса антиген (повреждающий агент) уничтожается или изолируется от здоровых тканей [6].
Роль цитокинов в развитии заболеваний воспалительного генеза
Цитокины ответственны за развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, эпителиев и соединительной ткани. На местном уровне цитокины регулируют все последовательные этапы развития воспаления и адекватность ответа на внедрение патогена. При этом необходимо, чтобы воспалительная реакция как защитная реакция организма, протекала в темпе и объеме, соответствующих степени повреждения. Активация клеток, усиление продукции провоспалительных цитокинов (хемокинов, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа, др.), является необходимой в начальных фазах воспаления, однако, она становится проблемной, если степень активации перестает быть адекватной, когда первоначально защитный механизм перерастает в патологический [2].
Нарушение регуляции является условием патологических состояний и болезней [11]. Чрезмерное воспаление, сопровождающееся избыточной продукцией и секрецией агрессивных радикалов и молекул, может превратиться в патологический процесс, приводящий
к массивным повреждениям клеток и тканей организма. В этих случаях цитокины играют роль патогенетических факторов развивающихся заболеваний. В связи с этим система противовоспалительных (деактивирующих и ингибирующих) цитокинов также необходима и физиологически оправдана для жесткого контроля и в случае необходимости для негативной регуляции воспалительного процесса, не допускающей гиперпродук-
Сибирскии медицинский журнал, 2008, № 8 редованных болезнях, или чрезмерно компенсировать и подавлять иммунный ответ и воспаление, подвергая организм риску системной инфекции [17].
Гиперпродукция цитокинов приводит к развитию системной воспалительной реакции, вовлечению отдаленных органов, дальнейшее нарастание концентрации может служить причиной ряда патологических состояний, в частности, септического шока и полиорганной
Таблица 1
Эффекты цитокинов на клетки воспаления
Клетки Реакции Влияние цитокинов
Нейтрофилы Пролиферация ГИЛ-1, ИЛ-3, Г-КСФ, ГМ-КСФ
Адгезия ГИЛ-1, ИЛ-б, ИЛ-8, ФНОа, ß
Хемотаксис ГИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНОа
Фагоцитоз ГИЛ-4, ИЛ-б
Респираторный взрыв ГИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-б, ИЛ-8, ГМ-КСФ
Секреция цитокинов ГИЛ-1, ИФНа, ИФНу, ФНОа, ß, Г-КСФ, 4-ИЛ-10, TФРß
Моноциты-макрофаги Пролиферация ГИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, М-КСФ, ГМ-КСФ, ТФРа
Адгезия ГИЛ-1, ИЛ-б, ИЛ-8, ФНОа, ß
Хемотаксис ГИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-10, TФРß
Фагоцитоз ГИЛ-1, ИЛ-4
Респираторный взрыв ГИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-б, ИЛ-8, ГМ-КСФ
Секреция цитокинов ГИЛ-1, ИЛ-2, ИФНа, ИФНу, ФНОа, ß, М-КСФ, 4-ИЛ-10, ИЛ-13, TФРß
Фибробласты Пролиферация ГИЛ-1, ТФРа, ГМ-КСФ, ФНОа, ß
Синтез коллагена ГИЛ-1, ФНОа, ß, TФРß
Лимфоциты
В-клетки Пролиферация ГИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-13, ИЛ-14, 4-ИФНу
Дифференцировка ГИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-б, ИЛ-7, ИЛ-13, ИЛ-12, ИЛ-14, 4-ИФНу
Т-клетки Пролиферация ГИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-б, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-1б, ИЛ-18, ИФНа
Дифференцировка 'ГИЛ-4, ИЛ-б, ИЛ-7, ИЛ-18
Хемотаксис 'І'ИЛ-8, ИЛ-1б
Базофилы Дегрануляция ГИЛ-і, ИЛ-8
Хемотаксис ГИЛ-8
Пролиферация ГИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-15
Эозинофилы Дегрануляция ГИЛ-1, ИФНа
Дифференцировка ГИЛ-5
Хемотаксис ГИЛ-5, ИЛ-8
Пролиферация ГИЛ-5
Эндотелиоциты Синтез адгезивных молекул ГИЛ-1, ИЛ-8, ФНОа, ß, TФРß, ИЛ-б, ИЛ-12
Примечание: список сокращений: Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; ГМ-КСФ
— гранулоцитарно-макрофагальный колониестиМулирующий фактор; ИЛ — интерлейкин; ИФНа, в — интерферон а, в; ИФНу — интерферон у; М-КСФ — макрофагальный колониестимулирующий фактор; ПГЕ2
— простагландин Е2; РАИЛ — рецепторный антагонист интерлейкина-1; ТФРв — трансформирующий фактор роста в; Тх1-клетки — клетки Т-хелперы 1; ФНОа — фактор некроза опухоли а; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат; MIP-Іа, -2 — monocyte inflammatory protein -1а, -2; МСР-1 - monocyte chemotactic
рго1ет-1.
ции провоспалительных цитокинов. Дефицит противовоспалительных цитокинов и/или их рецепторов приводит к развитию иммунодефицита, способствующего формированию очага хронического воспаления, аутоиммунных процессов, истощению функциональной активности фагоцитов [1,20]. В патологических условиях они могут или обеспечивать недостаточный контроль провоспалительной активности при иммуноопос-
недостаточности [2].
Если в ходе развития нормальной защитной реакции на внедрение патогена продукция ИЛ-1 необходима и направлена на активацию и регуляцию противо-инфекционного иммунитета, то при сепсисе эта ситуация может измениться. Бактериемия приводит к избыточной стимуляции моноцитов, что наряду с гиперактивацией лимфоцитов бактериальными суперантигена-
ми ведет к чрезмерному повышению уровня синтеза цитокинов, вызывающих запредельную активацию нейроэндокринной системы, избыточную продукцию метаболитов цикла арахидоновой кислоты и оксида азота, внутрисосудистое свертывание крови. Клинически это проявляется в характерных симптомах септического шока, нарушении микроциркуляции и снижении артериального давления [8]. Также клиническая картина септического шока является следствием чрезмерной продукции ИЛ-6 и ФНОа макрофагами, активированными бактериальным эндотоксином клеточной стенки [15]. ФНОа в высоких концентрациях способен вызывать активацию эндотелия, приводящую к расширению сосудов и падению артериального давления (коллапс), диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови (ДВС-синдром), полиорганной недостаточности, нарушению терморегуляции, что в сумме ведет к летальному исходу [7]. Повышенный уровень секреции этих воспалительных цитокинов служит непосредственной причиной септического шока [15].
Концентрация ИЛ-1 может повышаться при развитии иммунопатологических состояний, например, при аутоиммунных заболеваниях [8].
Повышенная продукция ФНОа может быть причиной развития осложнений острых воспалительных процессов, а также играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний и реакций отторжения трансплантата [7].
Неконтролируемый синтез ИЛ-12 может вызвать чрезмерную активацию клеточно-опосредованного иммунного ответа с развитием аутоиммунной патологии (тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, др.). ИЛ-12 играет немаловажную патогенетическую роль при
Сибирский медицинский журнал, 2008, № 8 аутоиммунных заболеваниях, опосредованных Тх1 [13].
Избыток ИЛ-10 ведет к снижению противоинфекци-онной защиты и развитию хронических инфекций [14].
Такие цитокины, как ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-12, ФНО, ИФН, оказывают прямое или опосредованное противоопухолевое действие. С другой стороны, опухолевые клетки сами могут секретировать некоторые цитокины, в частности ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-15, ФНО, др. и использовать их в качестве аутокринных факторов роста, способствующих экспансии опухоли. Чрезмерная продукция цитокинов клетками микроокружения опухоли также может благоприятствовать ее ускоренному росту и распространению метастазов [15].
Хемокины необходимы для привлечения лейкоцитов в места проникновения инфекции [3], однако, хроническое накопление лейкоцитов при персистирующей инфекции или при асептическом воспалении играет патогенетическую роль в развитии ряда заболеваний человека (псориаз, ревматоидный артрит, др.) [9].
В развитии хронического воспаления центральную роль играют ИФНу, ФНОа, ИЛ-1, которые секретиру-ются Тх1-клетками и макрофагами, при этом макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих тканей. Кроме того, ФНОа вызывает кахексию, которой сопровождается хроническое воспаление [15].
Таким образом, цитокиновая регуляция процессов воспаления и иммунного ответа является необходимой для развития адекватных защитных реакций организма на внедрение патогена, но нарушение регуляции становится условием заболеваний. Следовательно, недостаточная или чрезмерная продукция цитокинов ведет к развитию достаточно тяжелых патологических состояний в организме.
ЛИТЕРАТУРА
1. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология. - 2000. - №5 - С.11-17.
2. Кнорринг Г.Ю. Цитокиновая сеть как мишень системной энзимотерапии // Цитокины и воспаление. — 2005.
- Т. 4, № 4. - С.45-49.
3. Ковальчук Л.В., Сайгитов Р.Т. Хемокины - новое семейство цитокинов, регулирующих миграцию лейкоцитов // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. - 2000. - № 1. - С.90-94.
4. Козлов В.А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: физиологическая активность, патофизиологические и терапевтические проблемы // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т 3, № 2. - С.3-15.
5. ЛяшенкоА.А., УваровВ.Ю. К вопросу о систематизации цитокинов // Успехи соврем. биологии. - 2001. - Т 121, № 6. - С.589-603.
6. Майборода А.А., Кирдей Е.Г., Семинский И.Ж., Цибель Б.Н. Иммунный ответ, воспаление: Учебное пособие по общей патологии. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. -112 с.
7. РыдловскаяА.В., СимбирцевА.С. Функциональный полиморфизм гена TFN? и патология // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 3. - С.4-10.
8. Симбирцев А. С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. - 1998. - № 3. - С.9-17.
9. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины// Иммунология. - 1999. - № 4. - С.9-14.
10. Старикова Э.А., Амчиславский Е.И., Соколов Д.И. и др. Изменения поверхностного фенотипа эндотелиальных клеток под влиянием провоспалительных и противо-
воспалительных цитокинов // Медицинская иммунология. - 2003. - Т 5, № 1-2. - С.39-48.
11. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы // Клиническая лабораторная диагностика. — 2003. — № 12. — С.3-10.
12. ТотолянА.А. Роль хемокинов и ихрецепторов в иммунорегуляции// Иммунология. — 2001. — № 5. — С.7-12.
13. Фрейдлин И. С. Интерлейкин-12 — ключевой цитокин иммунорегуляции // Иммунология. — 1999. — № 4. —
14. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология.
— 2001. — № 5. — С.4-7.
15. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология. — 1998. — № 2. — С.9-13.
16. Шубич М.Г., Авдеева М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса // Архив патологии — 1997. — № 2. — С.3-8.
17. Kasai T., Carlet J, Takakuwa T., et al. Anti-inflammatory cytokine levels in patients with septic shock // Res Commun Mol Pathol Pharmacol. — 1997. — Vol. 98. — P.34042.
18. Mantovani A., Bussolino F, Intora M. Cytokine regulation endothelial cell function: from molecular level to bedside // Immunology Today. — 1997. — Vol. 18, № 5. — P231-239.
19. Meager A. Cytokine regulation of cellular adhesion molecule expression in inflammation // Cytokine and growth factor rewiews. — 1999. — Vol. 10. — P.27-39.
20. Rubins I., Pomeroy C. // Infect. and Immun. — 1997. — Vol. 65, № 7. — P2975-2977.
21. Tsutsui N., Kamiyama T. // Infect. and Immun. — 1999. — Vol. 67, № 5. — P2306-2311.
Адрес для переписки:
664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 5, кв. 7, Серебренникова Светлана Николаевна - ассистент кафедры общей патологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии, эл. почта [email protected]
