CC BY
53
Раздел VI Химия
Т.А. Бедная, Г.А. Исаева, П.П. Исаев
ДИПОЛЬНЫЕ МОМЕНТЫ В QSAR ИССЛЕДОВАНИЯХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Введение
Выявление соединений с определенной биологической активностью является важной задачей современной науки. Широкое применение находит метод исследования количественной связи между структурой веществ и их биологической активностью (QSAR - КССА) [7]. Немаловажным этапом в создании модели является выбор дескрипторов, поскольку от информативности выбранных дескрипторов зависит успех процедуры классификации исследуемых соединений. В некоторых случаях правильному выбору дескрипторов способствует наличие априорной модели исследуемого явления. В других случаях подбор дескрипторов может быть осуществлен с учетом имеющихся экспериментальных данных. В принципе дескриптором может являться любое число, которое можно рассчитать из структурной формулы химического соединения - молекулярный вес, число атомов определенного типа (гибридизации), связей или групп, молекулярный объём, частичные заряды на атомах и т.д.
Для предсказания физиологической активности в QSAR обычно используют дескрипторы, рассчитанные на основе стерических, топологических особенностей структуры, электронных эффектов, липофильности.
Теоретическая часть
Электронные эффекты в препарат-рецептор взаимодействиях представляется посредством электрического диполь но го момента |i [2].
Все силы взаимодействия между атомами или биомакромолекулами являются электростатическими по своей природе. Несколько типов нековалентных взаимодействий между препаратами и рецепторами могут быть описаны как взаимодействиями между зарядами, между зарядом и диполем, между диполями.
Потенциальная энергия взаимодействия двух противоположно заряженных ионов определяется величиной зарядов qi и q2, расстоянием r между ними - дается законом Кулона:
Е---Ш, (1)
Dr
где D - диэлектрическая проницаемость среды, через которую заряды взаимодействуют. Энергия взаимодействия между зарядами и рецепторами много больше, чем электронные эффекты незаряженных объектов. Заряженные частицы также имеют большие отличия в транспортных свойствах перед незаряженными частицами. Поэтому, ионный член в ряду соединений часто не укладывается на линию регрессии, получаемую из рядов незаряженных соединений, и обычно исключаются из рядов незаряженных соединений и обычно исключаются из рядов в анализе количественных соотношений структура-активность.
Энергия взаимодействия между ионом и диполем дается посредством уравнения (2): [4]
- Kf eueosd
Е= iVV 2 ■ (2)
Dir -d )
где Na -число Авогадро, е - величина заряда, 0 - угол между линией соединяющей заряд и середину диполя и линией между концами диполя, D - диэлектрическая проницаемость, r - расстояние между зарядом и серединой диполя, d - длина диполя. Как видно из этого уравнения - мера взаимодействия иона и диполя зависит от ориентации диполя.
Энергия взаимодействия между двумя диполями в наиболее благоприятном положении определяется так:
/■; = ~2//д//", (3)
где величины дь - постоянные дипольных моментов.
Среднее взаимодействие для всех ориентаций диполей дается посредством соотношения: 2 2 А,
Е =-. (4)
3 кЮг
Энергия взаимодействий диполь - наведенный диполь (силы Дебая) есть:
-1Ладь + !Льда Б2/
где аа,аь - поляризуемости.
Дисперсионные взаимодействия(Лондоновские силы) определяются посредством соотношения:
Заааъ_ 1а1Ь/(1а + 1ьУ
77 куь Ь ^ ■ а-*- о а Ь' - /¿-\
ь=---•-^-, (6)
2 г
где ^Дь - потенциалы ионизации.
Отметим, что диполь-дипольные взаимодействия не только от ориентации диполей, но также обратно пропорциональны третьей степени расстояния г для всех ориентаций(4).
В QSAR-исследованиях предполагается, что рецептор неизменен; поэтому, только свойства лекарственной молекулы необходимо подвергать рассмотрению.
В большинстве публикаций QSAR более часто используемый электронный параметр -электронная константа заместителей с. Она описывает величину электронных эффектов заместителей на реактивном центре. Другими словами, с-константы есть мера электронных эффектов замещения воздействия на реакционоспособность другой части той же самой молекулы.
Если взаимодействие между препаратом и рецептором определяется электронной природой заместителя, то с-константы являются подходящими дескрипторами электронных эффектов для QSAR анализа. Однако не все электронные эффекты рядов соединений в комплексах лекарство-рецептор работает посредством изменения электронных свойств реакционных центров. Различные заместители в рядах препаратов могут непосредственно взаимодействовать с рецепторами, иными словами заряд-диполь, диполь-диполь, диполь - наведенный диполь и наведенный диполь - наведенный диполь взаимодействуя между заместителем препарата и частью рецептора. Эти взаимодействия могут приводить к образованию связывающей силы препарата с рецептором. Поэтому, дипольный момент, который является количественной мерой разделения заряда, может быть полезен в описании непосредственных препарат-рецепторных взаимодействиях через нековалентное связывание.
В QSAR-литературе можно встретить частое использование дипольного момента д, а также его квадрата. Приведем несколько примеров:
1) Антиконвульсанты. С - антиэлектроток в мышце [3]. 1оя(1/С)=0,720 1ояР - 0,396ц + 3,144
п=11;г=0,967; 8=0,289
2) Барбитураты, гидантоины, имиды. С - острая летальная токсичность. [1] 1оя(1/С)= - 0,226(к^Р)2+0,81оцР - 0,361д+0,175
П=10; Г=0,99; S=0,11
Дипольный момент молекулы /л является вектором ^ = , (7)
1
где в, - заряды частиц в молекуле; г, - их радиусы-векторы.
Наиболее универсален способ расчета момента молекулы через проекции векторов моментов через проекции векторов моментов ^х, ^у и на произвольно выбранные оси координат х, у и г:
= (Е тх)2 + (Е ту)2 + (Е тУ
(8)
где тх=ех,, аналогично ту,, т
Величина дипольного момента используется в вычислении электронной константы замес тителей с, вычисляемая по формуле Кирквуда-Вестхеймера (9) [6]: е/лсо$в 23ШТ1Х^г
= -1 (9)
где e - заряд электрона, р - постоянная данной реакционной серии, ц - дипольный момент замещенной группы, г - расстояние от ее центра до реакционного центра, k - константа Больцмана; Т -абсолютная температура, Dэфф - эффективная диэлектрическая постоянная, оценивается по D растворителя и самого соединения, 9 - угол между линией, соединяющей центр диполя заместителя с реакционным центром и осью диполя.
Расчет дипольных моментов производится по формуле (8), где д,, х, у,, - можно вычислить, используя программу ChemOffice.
Расчетная часть
Производные адамантана рассматривались в качестве эффективных активирующих средств, повышающих психическую и физическую работоспособность [8]. Экспериментально были определены летальные дозы (LD50) соединений. Методом наименьших квадратов было создано корреляционное уравнение, связывающего биологическую активность(A=LD50) с физико-химическим параметром (электронная константа заместителей) (табл. 1):
Таблица 1
Физико-химические параметры и биологическая активность производных адамнатана
Соединение А ^А + с
215 5,370638 0,52 0,209
324 5,780744 0,47 1,0346
160 5,075174 1,04 0,2438
440 6,086775 2,28 0,1475
1115 7,01661 0,6 -0,386
349 5,855072 0,9 -0,0526
790 6,672033 2,7 -0,292
414 6,025866 3,19 -0,6301
1410 7,251345 3,19 -0,6139
1630 7,396335 2,58 -0,6652
930 6,835185 2,26 -0,8975
2720 7,908387 2,86 -1,2984
2820 7,944492 2,31 -0,6301
148 4,997212 2,99 -0,019
1240 7,122867 3,62 -1,0311
510 6,234411 2,86 -0,5648
10000 9,21034 3,26 -0,5807
815 6,703188 3,26 -0,451
5640 8,637639 3,26 -0,4526
5640 8,637639 3,26 -0,5322
5710 8,649974 3,53 -0,5322
3546 8,173575 4,06 -0,5098
log(А)= -1,364о+ + 6,35, (10)
(п=22; г=0.60; 8=0.93; Е=11,276).
ш
9
8.75 8.5 8.25 8
7.75 7.5 7.25 7
46.75 6.! 6.25 6
■
5.75 5.5 5.25 5
4.75 4.5 4.25
-2 -1.8 -1.6 -1.4 -1.2 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2
электронная константа
Рис. 1
Корреляционная зависимость экспериментальных ln(LD50)экс значений логарифма биологической активности производных адамантана от электронной константы заместителей
Как показывает статистическая обработка данных, найденное уравнение не удовлетворяет поставленной задаче (рис. 1). Добавление дополнительных дескрипторов (1о£р или МЯ) не улучшает уравнение:
log(А) = -0, 951 а++ 0,292^Р+5,79, (11)
(п=22; г=0.67; 8=0.91; Е=6,509).
Поэтому можно предположить, что неправильным является методика определения электронной константы заместителей. Для подтверждения данной гипотезы самым действенным является сравнение экспериментальных и расчетных данных. Для этой цели рассматривались производные бензойных кислот [5].
0.936 0.864 0.792 0.72 0.648 0.576 0.504 0.432 0.36 0.288 ■ 0.216 0.144 Я.172
Г-0.96 -0.84 -0.72 -0.6 -0.48 -0.36 -0"^4 -0.12
0.12 0.24 0.36 0.48 0.6 0.72 0.84 0.96 1.С
1.2 1.32 1.44
е-
б К
(Т)
^ ■ -0.072 -0.144 -0.216 -0.288 -0.36 -0.432
Расчетная электронная константа заместителей
Рис. 2
Сравнение экспериментальных и расчетных значений а+ производных бензойных кислот
X
у
X
0
Использовалась база данных из 27 соединений. Обратив внимание на график, не удалось найти линейную зависимость (рис. 2). Но при разделении базы на несколько частей, можно получаются корреляции с высокой степенью доверия (рис. 3).
Рис. 3
Корреляционные прямые для экспериментальных и расчетных значений а+ производных бензойных кислот
Причем добавление дополнительных точек удовлетворяет полученным уравнениям.
Таким образом, гипотеза доказана. Следовательно, расчет с+ констант является неверным. Внимательное изучение составляющих формулы (9) приводит к тому, что неверным может быть расчет дипольных моментов, а в его расчете (7) - расчет зарядов на атомах. Таким образом, внутри пакета СИетОйгсе 3Б нахождение значений зарядов неверно. При сравнении экспериментальных и расчетных дипольных моментов для заместителей адамантанов (табл. 1) [9] получили следующую зависимость (рис. 4):
9 -8 -7 -6 - 1 5 - 1 4 ■ 3 -2 -1 - ♦
/
л
/ /
ж
4
г 4 6 г / ^ эксперимент.
Рис. 4
Корреляционная прямая для экспериментальных и расчетных значений ^ для заместителей адамантанов
Несмотря на то, что корреляция получается достаточно хорошая - график сдвинут вправо,
т.е.ЦэКс=кЦрасЧ+Ь (12)
И тогда уравнение (9) приобретет следующую форму:
еЪ cos в 2304kTDMr2
, Cl/ШЗ и
°ЭКсР = vacuP + -2 (13)
эф
Прямые из графика 3 получают объяснение: угол наклона примерно одинаков и равен к, а
соъв
отклонение по оси x зависит от величины
г2
Вывод:
Задача, поставленная в начале работы, выполнена: правильный расчет дипольных моментов
в QSAR-методологии очень важен, даже если явно этот дескриптор не используется в уравнении.
Но в итоге появилось несколько вопросов, требующие более тщательного изучения:
1) Удовлетворяет ли уравнение 12 всем классам соединений или параметры k,b - меняются;
2) Для электронных констант заместителей разделение на 3 группы (рис. 3) является окончатель-
COS0
ным и как внутри группы меняется величина —-— ;
г
3) Необходимо найти новое корреляционное уравнение для производных адамантана с имеющейся поправкой (13) для нахождения с-констант.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Fujita T., Iwasa J. and Hansch C. / A new substituent constant, n, derived from partition coefficients // J.Am.Chem.Soc. V. 86. P. 5175 (1964).
2. Lien E.J., Zong-Ru Guo, Ren-Li, Ching-Tang Su / Use of dipole moment as a parameter in drug-receptor interaction // J.Pharm.Sci. V. 71. P. 641 (1982).
3. Lien E.J. /Structure-activity correlations for anticonvulsant drugs // J.Med.Chem. V. 13. P. 1189 (1970).
4. Pullman B. and Weissbluth M. Molecular Biophysics. Academic, New York, N.Y. P. 153 (1965).
5. Sullivan J.J., Jones A.D., Tanji K.K. / QSAR Treatment of Electronic Substituent Effects Using Frontier Orbital Theory and Topological Parameters // J.Chem.Inf.Comput.Sci. V. 40. P. 1113 (2000).
6. Жидомиров Г.М., Багатурьянц А.А., Абронин И.А. Прикладная квантовая химия. Расчеты реакционной способности и механизмов химических реакций. М.: Химия, 1979. С. 81.
7. Зефиров Н.С., Палюлин В.А. Исследования количественных соотношений «структура-активность» (свойство) в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений // Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов: Мат-лы Первой Международной конференции. М.: МГУ, 2001. 9 12 окт. С. 80-85.
8. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. 320 с.
9. Осипов О.А., Минкин В.И., Гарновский А.Д. Справочник по дипольным моментам. М.: Высшая школа, 1971. 414 с.
С.П. Коноваленко, П.П. Исаев
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МЕТОДИК РАСЧЁТА КОЭФФИЦИЕНТА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
Задача поиска зависимости между структурами химических соединений и их свойствами или биологической активностью продолжает оставаться весьма актуальной. QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) методы основаны на описании структуры химического соединения с помощью набора числовых характеристик-дескрипторов и построении корреляций между вели-
