CC BY
9УДК: 615.03:615.2:616.61-078
ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА И ФУНКЦИИ
ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ АОРТОАРТЕРИИТОМ НА ФОНЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
АБДУЛЛАЕВА МУСЛИМА АХАДОВНА
PhD, заведующий кафедры патологической физиологии Бухарского государственного медицинского института.
Республика Узбекистан. Город Бухара.
ORCID ID 0000-0001-8090-8681 АННОТАЦИЯ
В статье рассмотрены результаты изучения иммунного статуса у больных неспецифическим аортоартериитом в динамике комплексной терапии. Антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и антиагреганты. Данные о неоспоримых преимуществах комбинированной антигипертензивной терапии экватором и тессероном, воздействующим на большое количество самых разнообразных звеньев патогенеза НАА - активность иммунного воспаления, эндотелиальную дисфункцию, гипертрофию миокарда и сосудистой стенки.
Ключевые слова: экватор, плавикс, неспецифический аорто-артериит, иммунный статус.
DYNAMICS OF IMMUNE STATUS AND ENDOTHELIAL FUNCTION INDICATORS IN PATIENTS WITH NONSPECIFIC AORTOARTERITIS AGAINST THE BACKGROUND OF COMBINATION THERAPY
ABDULLAEVA MUSLIMA AKHADOVNA
PhD, Head of department of Pathological Physiology, Bukhara State Medical Institute. Republic of Uzbekistan. City of Bukhara.
ORCID ID 0000-0001-8090-8681
TEPAflW 138
ABSTRACT
The article considers the results of studying immune status in patients with nonspecific aortoarteritis in the dynamics of complex therapy. Calcium antagonists, ACE inhibitors and antiplatelet agents. Data on the undeniable advantages of combined antihypertensive equator and tesserone therapy affecting a large number of a wide variety of pathogenesis links of NAA - immune inflammation activity, endothelial dysfunction, myocardial hypertrophy and vascular wall.
Keywords: equator, plavix, nonspecific aortoarteritis, immune status.
КОМБИНИРЛАНГАН ТЕРАПИЯ ФОНИДА НОСПЕЦИФИК АОРТОАРТЕРИИТ БИЛАН ОГРИГАН БЕМОРЛАРНИНГ ЭНДОТЕЛИЙ ФУНКЦИЯСИ ВА ИММУН СТАТУС КУРСАТКИЧЛАРИНИНГ УЗГАРИШ ДИНАМИКАСИ
АБДУЛЛАЕВА МУСЛИМА АХАДОВНА PhD, патологик физиология кафебраси мубири, Бухоро давлат тиббиёт институти. Узбекистон Республикаси. Бухоро
ша^ри. ORCID ID 0000-0001-8090-8681 АННОТАЦИЯ
Мацолада носпецифик аортоартериит билан огриган беморларда комплекс терапия натижасида иммун цолатнинг узгариши тугрисида маълумотлар келтирилган. Даволашда кальций антогонистлари, АПФ ингибиторлари, антиагрегантлар ишлатилган. Экватор ва тессерон билан утказилган антигипертензив терапиянинг НАА патогенезининг турли бугинларига, яъни иммун яллигланишнинг активлигига, эндо-телиал дисфункцияга, миокард ва томирлар девори гипертро-фиясига таъсири исботланди.
Калит сузлар: экватор, плавикс, носпецифик аортоарте-риит, иммун статус.
Неспецифический аортоартериит (НАА) — системный васкулит с преимущественным поражением аорты и ее ветвей. Согласно классификации васкулитов, принятой в Chapel Hill Consensus Conference (1994), это заболевание определяется как «гранулематозное воспаление аорты и ее основных ветвей». Это заболевание также известно, как «болезнь Такаясу», «болезнь отсутствия пульса», «артериит молодых женщин», «артериит дуги аорты», «панартериит», «аортальный синдром». Отмечено, что НАА возникает преимущественно у женщин молодого возраста (соотношение заболеваемости женщин и мужчин 8:1), обычно в возрасте от 20 до 30 лет. При этом соотношение мужчин и женщин в России колеблется от 1:2,4 до 1,71 - [8-10]. Заболеваемость неспецифическим аортоартериитом составляет 2,6 случая на 1 млн населения - [11] с возможным ростом, поскольку данные о заболеваемости и распространенности ограничены. В то же время в Восточной Азии его частота в 100 раз выше. Это редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся гранулематозным воспалением аорты и магистральных артерий - [1]. Первые сообщения об этом заболевании появились в середине XIX века. Однако ранее заболевание было описано G. B. Morgagni и William Savory - [2, 3]. В 1761 г. Г. Б. Морганьи описал отсутствие пульса на лучевой артерии у 40-летней женщины по крайней мере за 6 лет до смерти. На вскрытии лучевые артерии не изменены, имеется расширение проксимального отдела аорты в сочетании со стенозом дистальных отделов. Внутренний слой аорты был желтым и содержал кальцинаты - [2]. В 1856 г. William Savory - [3] дал убедительное описание болезни у 22-летней женщины, поступившей
в госпиталь Святого Варфоломея (Лондон). Больной страдал неясными симптомами в течение 5 лет, позже стали возникать судороги, не определялся пульс на сосудах шеи, головы и верхних конечностей. За время пребывания в больнице, а это было 13 месяцев, она ослепла на левый глаз, а на коже головы появилась большая язва. При патологоанатомическом исследовании выявлено утолщение и сужение аорты и сосудов дуги аорты - сосуды на ощупь напоминали тугую веревку. По мнению Уильяма Сэвори, основной причиной описываемого состояния, вероятно, является воспаление внутреннего слоя артериальной стенки, заболевание прогрессирует в течение длительного времени и может иметь бессимптомное течение.
Неспецифический аортоартериит (НАА) - одно из редких сосудистых заболеваний, характеризующееся нарушением кровообращения в различных артериальных бассейнах, что обуславливает многообразие клинических проявлений данной патологии. Особенностью клинического течения заболевания является формирование различных синдромов в зависимости от степени и локализации поражения сосудов - [6, 8]. Известно, что своевременное и раннее начало лечения предотвращает прогрессирование заболевания и развитие осложнений. Ведущим клиническим синдромом этого заболевания является артериальная гипертензия (АГ), которая наблюдается примерно у 70% больных. Артериальная гипертензия у больных неспецифическим аорто-артериитом является следствием иммунного воспаления крупных и средних артерий, способствует ремоделированию сердца и сосудов, формированию сердечно-сосудистых осложнений. Исследованиями последних лет установлено, что эндотелиальный слой сосудистой стенки повреждается при формировании сердечно-сосудистых заболеваний на самых ранних этапах патогенеза НАА - [7, 9, 12]. По
данным литературы известно, что антагонисты кальция и ингибиторы АПФ обладают вазопротекторным действием, вызывают регресс ремоделирования сосудов - [2, 3, 5], способствуют коррекции эндотелиальной дисфункции за счет уменьшения образования ангиотензин II, снижают активность моноцитов-макрофагов, подавляют активацию молекул адгезии и медиаторов воспаления, миграцию гладкомышечных клеток в очаг воспалительного поражения, рост гладкомышечных клеток сосудистой стенки - [10, 11, 13]. Эти процессы лежат в основе противовоспалительного и ангиопротекторного действия экватора), представляющего собой фиксированную комбинацию ингибитора ангиотензинпревра-щающего фермента лизиноприла, с антагонистом кальция амлодипином. Наличие сульфгидрильной группы в структуре молекулы экватора определяет способность препарата противодействовать окислительному стрессу, элиминации активных форм кислорода и других свободных радикалов, инициирующих развитие иммуновоспалительных процессов в сосудистой стенке, а также формирование эндотелиальной дисфункции. Эта комбинация является патофизиологически и клинически обоснованной, высокоэффективной и имеет независимые данные о благоприятном влиянии на сердечно-сосудистый прогноз. Фиксированная комбинация лизиноприла с амлодипином впервые появилась в клинической практике в Узбекистане и всего за несколько лет заняла достаточно прочное место среди современных терапевтических подходов к гипертензии. Оба компонента относятся к препаратам первой линии для лечения артериальной гипертензии с хорошим уровнем доказательности положительного влияния на сердечнососудистый прогноз - [1, 4]. Плавикс (клопидогрель) — антиагрегантный препарат, представитель класса тиенопири-диновых. Блокируя рецепторы тромбоцитов к аденозиндифосфату,
снижает их активность и способность к агрегации и в конечном итоге снижает риск серьезных тромботических осложнений при различных проявлениях стенозирующих заболеваний аорты и артерий.
Изучали динамику показателей иммунного статуса у больных НАА на фоне комбинированной терапии препаратами экватора и плавикса. С учетом роли иммунных нарушений в прогрессировании эндотелиальной дисфункции у больных с НАА было проведено контрольное исследование показателей иммунного статуса после монотерапии экватором и комбинации плавикса с экватором. Обследовано 37 пациентов с НАА. В контрольную группу вошли 30 здоровых доноров: 12 мужчин и 18 женщин в возрасте от 22 до 38 лет, средний возраст 24,2±6,3 года. Все больные были случайным образом разделены на две группы: первую группу составили 19 больных НАА, которые принимали экватор в дозе: лизиноприл 10 мг/сут + амлодипин 5 мг/сут и плавикс (клопидогрел) 75 мг/сут; во вторую группу вошли пациенты (18 человек), терапия которых включала прием экватора в дозе: лизиноприл 10 мг/сут + амлодипин 5 мг/сут. Продолжительность терапии составила 6 месяцев. Все обследованные пациенты с НАА получали патогенетическую терапию преднизоном в дозе 40 мг/сут соответственно степени активности заболевания.
Результаты. Оценка эффективности влияния экватора и антиагрегантаплавикса на иммунный статус, функцию эндотелия, тромбоз сосудистой стенки и центральную гемодинамику у больных НАА со II степенью артериальной гипертензии показала следующие результаты.
Через 6 мес терапии с включением экватора у больных НАА со II ст. ЭД показало достоверное снижение провоспалительной цитокинемии: (уровень ФНО - 103,1±10,2 пг/мл; ИЛ-10 - 111,4±12,2 пг/мл, ИЛ-6 - 44,8±5,1 пг/мл). Применение комбинации
экватор+плавикс сопровождалось потенцированием противовоспалительной активности, что проявлялось снижением примерно в 2 раза сывороточной концентрации исследуемых цитокинов (таблица 1).
Таблица 1.
Динамика содержания провоспалительных цитокинов в крови эрум больных НАА с Ш-^ степенью ЭД на фоне проводимой терапии
Показатель Контроль До Терапия с Терапия с
Группы (п=30) лечения экватору экватор
больных (П=37) (П=18) +плавикс
(п=37) (П=19)
TNFapg/мл 39,4±3,6 170,4±9,2 103,1±10,2 66,3±5,8
ИЛ-1Р пг/мл 36,4±4,1 175,9±12,3 111,4±12,2 56,3±4,1
ИЛ-6 пг/мл 17,8±3,9 80,1±6,2 44,8±5,1 23,1±3,8
У больных НАА с ЭД Ш-^ степени применение только экватора на фоне базисной терапии преднизоном достоверно снижало гиперпродукцию провоспалительных цитокинов. Ил-6 на 44,1%. Более значимые изменения уровня провоспалительной цитокинемии достигнуты в группе больных, получавших терапию экватор+плавикс, содержание ФНО снизилось на 61,1%, ИЛ-1Р - на 68%, ИЛ-6 - на 71,2% по сравнению с показателями до лечения. При оценке влияния комплексной терапии с включением экватора и плавикса на концентрацию провоспалительных цитокинов у больных с разной длительностью заболевания было установлено, что экватор по сравнению с комбинацией экватора и плавикса обладает меньшей активностью влияния на исследуемые цитокинов у пациентов с НАА со стажем заболевания менее 1 года. Терапия экватором+плавиксом у пациентов этой группы приводила к снижению провоспалительной
цитокинемии до уровня контроля, применение только экватора сопровождалось достоверным снижением содержания ФНО, ИЛ-1Р и ИЛ-6. При анамнезе НАА от 1 до 3 лет только комплексная терапия (экватор+плавикс) оказывала достоверное корригирующее действие на провоспалительную цитокинемию, при этом следует отметить, что нормализации уровня провоспалительных цитокинов у больных этой группы достигнуто не было.
Выявлен достоверный корригирующий эффект экваториальной и базисной терапии на гиперпродукцию противовоспалительных цитокинов у больных НАА с ЭД II степени, характеризующийся достоверным снижением концентрации ИЛ-4, ИЛ-10 и Т1Ш1 (до 48,1± 4,8 пг/мл; 26,5±1,8 пг/мл и 68,6±4,2 пг/мл соответственно). Применение экватора+плавикса сопровождалось достоверным повышением терапевтической активности, достижением более низкой концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4-37,2±3,9 пг/мл, ИЛ-10-18,1±2,1 пг/мл, СКР- р1-60,8±4,1 пг/мл).
У больных с Ш-М степенью тяжести ЭД назначение как экватора, так и комбинации экватор+плавикс сопровождалось менее значимой динамикой этих показателей. Так, через 6 мес комбинированной терапии (экватор+плавикс+преднизолон) содержание ИЛ-4, ИЛ-10 и СКР-01 соответственно составило: 62,1±3,8 пг/мл (р<0,05), 27,2±2,1 пг/мл (р<0,05) и 76,9±3,8 пг/мл (р<0,05) (табл. 2).
В то же время лечение только экватором на фоне приема преднизолона оказывало достоверно меньший корригирующий эффект на уровень исследуемых цитокинов. Эффективность исследуемых препаратов на уровне ИЛ-4, ИЛ-10 и СКР-01 также зависит от продолжительности курса НАА. При длительности НАА менее 1 года экваториальная терапия вызывала достоверное снижение уровня этих цитокинов. Комплексная терапия
экватор+плавикс приводила к нормализации сывороточного спектра противовоспалительных цитокинов, при длительности заболевания от 1 до 3 лет, только комплексная терапия (экватор+плавикс) достоверно снижала гиперпродукцию ИЛ-4, ИЛ-10. и СКР-01 (на 34,2%, 18,3% и 44,6% соответственно).
Таблица 2.
Динамика содержания цитокинов противовоспалительного действия в сыворотке крови больных НАА с Ш-М степенью ЭД на
фоне проводимой терапии
Показатель Показатель Группы больных (n=37)
Контрол ь (n=30) До лечения (n=37) Терапия с Экватор (n=18) Терапия экватор+плавикс (n=19)
ИЛ-4 пг/мл 23,2±4,5 88,8±4,2 75,9±3,6 62,1±3,8
ИЛ-10 пг/мл 13,4±3,6 47,2±2,3 38,2±2,9 27,2±2,1
СКР-ßl пг/мл 40,9±6,9 99,8±3,2 89,2±2,8 76,9±3,8
В нашем исследовании мы изучали влияние комбинированной терапии экватором и плавиксом на показатели функциональных сосудистых проб пациентов с артериальной гипертензией в НАА.
В результате проведенных исследований выявлено увеличение величины эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии у больных с НАА через 6 мес экваториальной терапии и комбинации экватор+плавикс на фоне базисной терапии преднизоном, в то же время более выраженная динамика наблюдалась у больных НАА при ЭД II степени по сравнению с показателями при III и IV стадиях ЭД. При III-IV степени ЭД монотерапия препаратом экватор не оказывала значимого эффекта на изучаемые показатели. Наиболее выраженные изменения
функционального состояния эндотелия на фоне монотерапии экватора достигнуты у больных НАА с ЭД II степени, при длительности АГ менее 1 года. Комбинированное применение плавикса и экватора сопровождалось значительным усилением вазопротекторного эффекта терапии, о чем свидетельствовало купирование признаков эндотелиально-сосудистой дисфункции у больных НАА со II степенью эндотелиально-функциональных нарушений и их достоверное уменьшение при Ш-М степени ЭД.
Среднее значение ХПН после лечения экватора у больных НАА с ЭД II степени составило 7,1±0,9%, р<0,05. Совместное применение фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина с антиагрегантом плавиксом приводило к достоверно большему увеличению значения ТХПН (8,2±0,8%>) по сравнению с монотерапией экватора.
Анализ результатов проб по оценке вазомоторной активности плечевой артерии выявил, что у больных НАА с ЭД II степени экваториальная терапия и комбинация экватор+плавикс сопровождались увеличением скорости кровотока в плечевой артерии. Значение этих показателей было соответственно равно: 165,8±23,2 см/мин, р<0,05, 159,9±19,8 см/мин, р<0,05 и 188,3±18,5 см/мин, р<0,05. При III - IV стадиях ЭД комплексная терапия препаратом экватор+плавикс по сравнению с терапией экватором оказывала более выраженное влияние на изучаемые показатели. Так, экваториальная терапия характеризовалась увеличением ХПН до 3,9±1,3%, т.е. имелась только тенденция к увеличению ХПН, на фоне терапии экватором+плавикс этот показатель составил 6,9±1,2%, р<0,05 соответственно. Прирост скорости кровотока также был достоверно выше у больных после комплексной терапии.
Установлено, что экваториальная терапия сопровождалась выраженным влиянием на процесс ремоделирования сосудистой
стенки, что проявлялось достоверным снижением ТИМ сонных артерий через 6 мес терапии у больных НАА со II стадии. ЭД до 0,86 ± 0,01 мм; на фоне комбинированной терапии ТИМ уменьшился до 0,78 ± 0,02 мм. У больных НАА при в/в ст. ЭД введение экватора привело к снижению ТИМ на 5,2%, комбинированное лечение на 14,5% по сравнению с исходными данными. Исследования показали, что экватор и Плавикс, наряду с противовоспалительной эффективностью, оказывают корригирующее действие на процессы ремоделирования ЭД и ССС.
Таким образом, исследования показали, что назначение экватора больным с НАА на фоне базисной глюкокортикостероидной терапии сопровождается большей эффективностью корригирующего влияния на показатели иммунного статуса по сравнению с применением только экватора, при этом эффективность лечения зависит от тяжести ЭД и длительности НАА в анамнезе; Наибольшая активность терапии отмечена у больных НАА с признаками ЭД II степени тяжести и стажем менее 1 года. У больных НАА со II степенью ЭД при длительности АГ до 1 года показатели иммунного статуса после монотерапии экватором не отличались от нормы. При ЭД II степени у больных с длительностью НАА от 1 до 3 лет на фоне применения экватора достигнута коррекция иммунных нарушений. Отмечено усиление противовоспалительного эффекта терапии при сочетанном применении препаратов, что проявлялось снижением активности моноцитарно-макрофагального иммунитета, коррекцией нарушений цитокинового профиля у больных с НАА Ш-М степени тяжести. ЭД и купирование иммунных нарушений у больных НАА с признаками ЭД II степени.
Список литературы:
1. Абдуллаева М.А., Абдурахманов М.М. Эффективное звено иммунитета у больных неспецифическим аортоартериитом// Проблемы науки. - 2018. - №6(30). - С. 102-104.
2. Абдуллаева М.А., Муйидинова Е.Г., Таиров Ш.М. Влияние терапии экватором и тессироном на клиническую симптоматику и функциональную состояние эндотелия сосудов у больных неспецифическим аортоартериитом// Наука молодых. Научно-практический журнал. - 2015. - №3. - С. 40-44.
3. Абдуллаева М.А., Сулейманов С.Ф. Клеточные факторы развития эндотелиальной дисфункции при неспецифическом аортоартериите// Проблемы биологии и медицины. - 2019. - №1(113).
- С. 130-134.
4. Абдуллаева М.А., Худой^улова Н.И. Взаимосвязь клеточного иммунитета и функционального состояния эндотелия сосудистой стенки у больных неспецифическим оартериитом//Новый день в медицине. - 2020. 2/1 (30/1). - С. 140-142.
5. Абдурахманов М.М., Абдуллаева М.А., Умаров Б.Я. Дисфункция эндотелия сосудов и профилактика острых расстройств мозгового кровообращения// Журнал теоретической и клинической медицины. - 2019. № 1. - С. 29-31.
6. Абдурахманов М.М., Абдуллаева М.А., Умаров Б.Я. Состояние эффекторного звена иммунитета у больных неспецифическим аортоартериитом// Новый день в медицине. - 2018.
- №2(22). - С. 16-19.
7. Белоусов Ю.Б. Антагонисты кальция длительного действия и сердечно-сосудистые заболевания: новые доказательства, основанные на доказательствах. //Кардиология. 2001.- № 4. - С. 8793.
8. Жалолова В.З., Жумаева Г.А., Рахматова М.Р., Мустафаева Ш.А Состояние эндотелиальных факторов у больных гипертонической болезнью //Новый день в медицине. - 2020. - №2 (30/2). - С. 147-150
9. Жумаева Г.А., Рахматова М.Р., Жалолова В.З., Характер влияния физиотенза и конкора на функциональное состояние эндотелия и тромбоцитарное звено системы гемостаза у больных артериальной гипертензией //Биология и интегративная медицина 2019. - №10 (38). - С. 13-56.
10. Жумаева Г.А., Рахматова М.Р., Жалолова В.З., Юлдашева Н.М. Значение эндотелия сосудов в регуляции местного кровотока// Биология и интегративная медицина 2020. - №4 (44). - С. 44-58.
11. Кадирова Л.В., Рахимова Г.Ш., Абдуллаева М.А. Нарушение иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистого русла и их коррекция у больных артериальной
гипертензией, при неспецифическом аортоартериите// Новый день в медицине. - 2020. №2. - C. 131 - 134.
12. Камалов З.С., Алимова М.Т., Арипова Т.Ю., Мирзаханова М.И. Продукция цитокинов при системных аутоиммунных заболеваниях человека // Журнал теоретической и клинической медицины. - 2001. - № 4. - С. 15-18.
13. Abdullayeva М.А., Abdurakhmonov М.М. Congenital risk factors in uzbek population with nonspecific aortoarteriitis// European science review. Austria. - 2018. - №11-12. - P. 51-53
