CC BY
18
дис. ... док. мед. наук / А. А. Матчин. - СПб., 2007. - С. 43.
8. Матчин, А. А. Исследование синдрома психо-сенсор-но-анатомо-функциональной аутодезадаптации пациентов с травмой челюстно-лицевой области/ А. А. Матчин, А. С. Садова // Стоматологическое образование и наука XXI века: сб. тез. - СПб.: Человек, 2019. - С. 47-48.
9. Матчина, О. И. Первый опыт использования синдрома ПСАФ аутодезадаптации в образовательном процессе в Оренбургском медицинском вузе / О. И. Матчина, А. А. Матчин, А. С. Садова // Материалы XXIII Международной конференции челюстно-лицевых хирургов и стоматологов. -СПб., 2018. - С. 72.
10. Ситкина, Е. В. Психологические характеристики пациентов, влияющие на приверженность выполнению рекомендаций врача-стоматолога / Е. В. Ситкина, В. В. Тачалов, Е. Р. Исаева, Л. Ю. Орехова, Т. В. Кудрявцева // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И. П. Павлова. -2017. - Т. 24, № 1. - С. 62-67.
11. Соловьев, М. М. Системный подход к исследованию больных воспалительными заболеваниями челюст-но-лицевойлокализации с использованием «Синдрома ПСАФ аутодезадаптации» / М. М. Соловьев, М. Б. Кадыров, Е. Е. Малкова // Институт стоматологии. - СПб., 2016. - № 3. - С. 70-73.
12. Соловьев, М. М. Показатель аутодезадаптации как один из критериев комплексной оценки состояния больного и эффективности применения нифлу-рила после удаления нижних третьих моляров / М. М. Соловьев, A. Clement// Оренбургский медицинский вестник. - 2016. - Т. IV. - № 3-1 (15). - С. 59-64.
13. Соловьев, М. М. Методика первичнойэкспресс-ди-агностики ситуационной аутодезадаптаци / М. М. Соловьев, Е. Е. Малкова // Мат. 6-й Науч.-практ. конф. с между народ. участ. «Комплексная психологическая помощь в образовании и здравоохранении». - СПб., 2016. - С. 94-96.
14. Соловьев, М. М. Синдром психо-сенсорно-функ-циональной дезадаптации в стоматологической практике/М. М. Соловьев, Р. А. Фадеев, Е. Р. Исаева, А. Клемент // Институт стоматологии. - 2013. -№ 4. - С. 22-25.
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.831.31-005.4.-092.913:618.33
Е. И. БОНЬ, Н. Е. МАКСИМОВИЧ, С. М. ЗИМАТКИН
ДИНАМИКА МОРФОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ НЕЙРОНОВ ГИППОКАМПА КРЫС ПРИ СТУПЕНЧАТОЙ СУБТОТАЛЬНОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Гродненский государственный медицинский университет, Гродно, Республика Беларусь
Е. I. BON, N. YE. MAKSIMOVICH, S. M. ZIMATKIN
DYNAMICS OF MORPHOLOGICAL DISORDERS OF RATS HIPPOCAMPUS NEURONS WITH STEPWISE SUBTOTAL CEREBRAL ISCHEMIA
Grodno State Medical University, Grodno, Republic Belarus
РЕЗЮМЕ
Цель. Цель работы - анализ изменений морфологических характеристик нейронов гиппокампа крыс в различные периоды в динамике ступенчатой субтотальной экспериментальной церебральной ишемии.
Методика. Эксперименты выполнены на 42 самцах беспородных белых крыс. Ступенчатую субтотальную церебральную ишемию осуществляли следующим образом: сначала перевязывали одну общую сонную артерию, моделируя при этом частичную ишемию. Затем с интервалом 1 сутки
(подгруппа 1-я), 3 суток (подгруппа 2-я) или 7 суток (подгруппа 3-я) перевязывали вторую общую сонную артерию.
Результаты. Проведено микроскопическое изучение размеров, формы и степени хрома-тофилии цитоплазмы в пирамидных нейронах гиппокампа.
Заключение. Проведенные исследования показали зависимость тяжести повреждения головного мозга от интервала между прекращением кровотока по обеим сонным артериям. Адаптация лучше проходила при 7-суточном интервале между перевязками, в то время как при перевязке с интервалом 1 сутки степень морфологических изменений была максимальна, что указывает на недостаточность ресурсов для реализации адаптационных механизмов.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ИШЕМИЯ, ГИППОКАМП, НЕЙРОНЫ.
ABSTRACT
Objective. The purpose of the work is to analyze changes in the morphological characteristics of hip-pocampal neurons of rats at different periods in the dynamics of stepwise subtotal experimental cerebral ischemia.
Methods. The experiments were performed on 42 males of outbred white rats. Step subtotal cerebral ischemia was performed as follows: first, one common carotid artery was ligated, simulating partial ischemia. Then, with an interval of 1 day (subgroup 1), 3 days (subgroup 2) or 7 days (subgroup 3), the second common carotid artery was ligated.
Results. A microscopic study of the size, shape and degree of chromatophilia of the cytoplasm in hippo-campal pyramidal neurons.
Conclusion. Studies have shown the dependence of the severity of brain damage on the interval between the cessation of blood flow in both carotid artery. Adaptation was better with a 7-day interval between dressings, while the ligation with an interval of 1 day, the degree of morphological changes was maximum, indicating a lack of resources for the implementation of adaptation mechanisms.
KEY WORDS: ISCHEMIA, HIPPOCAMPUS, NEURONS.
ВВЕДЕНИЕ
Церебральная ишемия представляет собой тяжелое нейродегенеративное состояние, которое в зависимости от вовлеченной в патологический процесс области приводит к нарушению реализации когнитивных и сенсомоторных функций головного мозга (ГМ). Даже кратковременная ишемия ведет к глубоким повреждениям ГМ. Ключевыми звеньями патогенеза церебральной ишемии являются: недостаток оксигенации нейронов, угнетение в мозге аэробного и активация анаэробного пути утилизации глюкозы, снижение энергообразования, нарушение транспорта потенциал-определяющих ионов, изменение кислотно-основного состояния, эксайтотоксич-ность, возникновение окислительного, в том числе нитрозативного стресса, осуществляющегося при участии оксида азота, активация воспаления и апоптоза [4, 10, 11]. Эти процессы не могут быть моделированы in vitro, и большая часть исследований ишемических повреждений головного мозга проводится на животных.
В настоящее время для изучения механизмов развития повреждений ГМ ишемического генеза используются различные подходы в моделировании ишемии головного мозга (ИГМ). Среди известных способов моделирования ИГМ выделяют полную (тотальную) ишемию, неполную (субтотальную) ишемию и некоторые другие [2].
Ранее проведенные исследования по изучению морфологических изменений нейронов теменной коры (ТК) и гиппокампа при одночасовой субтотальной церебральной ИГМ выявили уменьшение размеров перикарионов нейронов и увеличение количества гиперхромных и ги-перхромных сморщенных нейронов [4, 10]. Однако моделирование ИГМ путем одномоментной компрессии общих сонных артерий (ОСА) не позволяет изучить происходящие адаптационные процессы в динамике в связи с тяжестью повреждения ткани головного мозга и быстрой гибелью животных. С этой целью осуществлено моделирование субтотальной ИГМ путем «ступенчатой» компрессии ОСА, суть которой заключается в последовательной перевязке ОСА с различными интервалами.
ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ явился анализ морфологических нарушений нейронов и гип-покампа головного мозга крыс при его ступенчатой субтотальной ишемии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Эксперименты выполнены на 42 самцах беспородных белых крыс массой 240 ± 20 г с соблюдением требований Директивы Европейского парламента и Совета Европейского Союза № 2010/63/EU от 22.09.2010 года о защите животных, использующихся для научных целей. Животных содержали в кондиционируемом помещении (22 °C) при смешанном освещении на стандартном рационе вивария и свободном доступе к корму и воде не более 5 особей в клетке [5].
Использование крыс обусловлено сходством ан-гиоархитектоники и морфологии коры ГМ у крыс и человека [3]. В отличие от классической субтотальной ИГМ, моделируемой путем одномоментной перевязки обеих ОСА, ступенчатую субтотальную ИГМ осуществляли следующим образом: сначала перевязывали одну ОСА, моделируя при этом частичную ИГМ (опыт, n = 36). Затем с интервалом 1 сутки (подгруппа 1-я), 3 суток (подгруппа 2-я) или 7 суток (подгруппа 3-я) перевязывали вторую ОСА. В каждой из подгрупп было по 12 животных c забором материала через 1 час (n = 6) и 1 сутки (n = 6) после операции. Контрольную группу (n = 6) составили ложнооперированные крысы аналогичных пола и массы.
После декапитации у крыс быстро извлекали ГМ, кусочки отдела ТК больших полушарий фиксировали в жидкости Карнуа. Серийные парафиновые срезы окрашивали 0,1 % толуидиновым синим по методу Ниссля.
Изучение гистологических препаратов, их микрофотографирование и морфометрию проводили с помощью микроскопа Axioscop 2 plus (Zeiss, Германия), цифровой видеокамеры (Leica DFC320, Германия) и программы анализа изображения Im-ageWarp (Bitflow, США). Локализацию гиппокампа в гистологических препаратах мозга крыс определяли с помощью стереотаксического атласа [15]. У каждого животного оценивали не менее 30 нейронов пирамидного слоя поля СА1 гиппокампа, что обеспечивало достаточный объем выборки
для анализа. Площадь нейронов (S) и форму их перикарионов оценивали по форм-фактору (ФФ) - степень округлости тел нейронов - и фактору элонгации (ФЭ) - степень вытянутости тел нейронов. Среди нейронов дифференцировали клетки по интенсивности окраски цитоплазмы (хроматофилии): нормохромные нейроны (НН) - умеренно окрашенные; гиперхромные нейроны (ГН) - темные; гиперхромные сморщенные нейроны (ГиперСН) - очень темные, с деформированными перикарионами; гипо-хромные нейроны (ГипоН) - светлоокрашенные; клетки-тени (Т) - почти прозрачные, а также гиперхромные сморщенные с перицеллюляр-ным отеком. Подсчитывалось количество клеток каждого типа на 1 мм2.
Полученные данные анализировали методами непараметрической статистики (программа «Statistica 10.0» для Windows, StatSoft, Inc., США). Результаты представлены в виде Me (LQ; UQ), где Me - медиана, LQ - значение нижнего квартиля; UQ - значение верхнего квартиля. Оценку различий изучаемых показателей осуществляли по сравнению с контрольной группой, между подгруппами и в пределах подгруппы спустя 1 час и 1 сутки после перевязки ОСА. Достоверными считали различия при значениях р < 0,05 (тест Краскела - Уоллиса с поправкой Бонферони) [1].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Показатели морфометрии перикарионов
нейронов.
У крыс со ступенчатой субтотальной ИГМ отмечалось изменение показателей морфометрии, по сравнению с контрольной группой (табл. 1).
Площадь перикарионов (S) нейронов.
В гиппокампе, по сравнению с S нейронов в контрольной группе, ее значение в подгруппе 1-й спустя один час уменьшилась на 47 % (p < 0,05), спустя одни сутки - на 48 % (p < 0,05), в подгруппе 2-й - на 40 % (p < 0,05) и на 34 % (p < 0,05), в подгруппе 3-й - на 28 % (p < 0,05) и на 19 % (p < 0,05) соответственно. При этом в подгруппе 1-й S нейронов спустя один час была меньше,
Таблица - Размеры и форма перикарионов нейронов гиппокампа крыс со ступенчатой субтотальной ИГМ, Ме (LQ; Щ)
Группы Площадь, мкм2 Форм-фактор, ед. Фактор элонгации, ед.
Контроль 1 ч 96 (92; 100) 0,84 (0,8; 0,88) 1,1 (1,1; 1,2)
1 сут. 89 (86; 89) 0,9 (0,9; 0,9) 1,2 (1,2; 1,3)
1-я 1 ч 57 (55; 60,4)* 0,7 (0,66; 0,8)* 1,5 (1,4; 1,6)*
пг 1 сут. 58 (49; 61)* 0,7 (0,6; 0,7)* 1,6 (1,5; 1,7)*
СИГМ 2-я 1 ч 66 (65; 67,5)* 0,7 (0,7; 0,73)* 1,4 (1,4; 1,4)*
пг 1 сут. 72 (66; 77,5)*+ 0,8 (0,7; 0,8)* 1,4 (1,3; 1,4)*+
3-я 1 ч 79 (75; 86,5)*+ 0,8 (0,75; 0,8)* 1,3 (1,3; 1,3)*+
пг 1 сут. 88 (85; 93)*+# 0,8 (0,7; 0,8)* 1,3 (1,3; 1,3)*+#
Примечания: пг - подгруппа; ед. - единицы; * - р < 0,05 по сравнению с группой контроля, + - р < 0,05 по сравнению с подгруппой 1-й, # - р < 0,05 по сравнению с подгруппой 2-й.
чем в подгруппе 2-й на 12 % (р < 0,05), спустя одни сутки - на 21 % (р < 0,05), по сравнению с подгруппой 3-й, уменьшилась на 27 % (р < 0,05) и на 36 % (р < 0,05), а в подгруппе 2-й - на 17 % (р < 0,05) и на 18 % (р < 0,05) соответственно.
Форм-фактор (ФФ) перикарионов нейронов. По сравнению со значениями ФФ нейронов в контрольной группе ФФ нейронов в подгруппе 1-й спустя один час после второй перевязки уменьшился на 11 % (р < 0,05), спустя одни сутки - на 22 % (р < 0,05), в подгруппе 2-й - на 22 % (р < 0,05), а в подгруппе 3-й - на 11 % (р < 0,05) спустя час и сутки соответственно.
Фактор элонгации (ФЭ) перикарионов нейронов. По сравнению со значениями ФЭ нейронов контрольной группы ФЭ нейронов в подгруппе 1-й спустя один час после перевязки увеличился на 20 % (р < 0,05), спустя одни сутки - на 25 % (р < 0,05), в подгруппе 2-й - на 14 % (р < 0,05) и в подгруппе 3-й - на 8 % (р < 0,05) в обоих временных промежутках.
Значимых изменений показателей морфоме-трии в пределах одной подгруппы спустя 1 час и 1 сутки после перевязки ОСА не выявлено.
Итак, наиболее выраженное изменение показателей морфометрии, по сравнению с контрольной группой, наблюдалось при перевязке ОСА с интервалом 1 сутки (подгруппа 1-я). Размеры (площадь) и ФФ перикарионов нейронов существенно уменьшались (р < 0,05), в то время как ФЭ увеличивался.
Изменения хроматофилии цитоплазмы нейронов.
В популяции нейронов на препаратах, окрашенных по методу Ниссля, проводили анализ типов клеток по степени хроматофилии цитоплазмы нейронов (интенсивности окраски). После перевязки обеих ОСА во всех подгруппах происходило снижение количества нормохром-ных нейронов, возрастала доля патологических форм (рис. 1).
Количество НН в подгруппе 1-й с интервалом между перевязками обеих ОСА 1 сутки спустя один час после второй перевязки уменьшилось на 36 % (р < 0,05), спустя одни сутки - на 38 % (р < 0,05). В подгруппе 2-й с интервалом между перевязками обеих ОСА 3 суток - на 38 % (р < 0,05) в обоих временных промежутках. В подгруппе 3-й с интервалом между перевязками обеих ОСА 7 суток количество НН спустя один час было меньше на 20 % (р < 0,05) и на 19 % (р < 0,05) соответственно, по сравнению с их количеством в контрольной группе.
В подгруппах 1-й и 2-й количество НН существенно не отличалось (р > 0,05). При этом по сравнению с подгруппой 3-й в подгруппе 1-й их количество было меньше на 19 % спустя один час (р < 0,05) и на 23 % - спустя одни сутки (р < 0,05). В подгруппе 2-й количество НН было меньше на 23 % спустя час (р < 0,05) и на 19 % -спустя одни сутки (р < 0,05) по сравнению с их количеством в подгруппе 3-й.
В гиппокампе количество ГиперСН в подгруппе 1-й спустя один час после перевязки второй ОСА, по сравнению со значениями показателей в контрольной группе, увеличилось на 95 % (р < 0,05), спустя одни сутки - на 96 % (р < 0,05), в подгруппе 2-й - на 95 % (р < 0,05). В подгруппе 3-й (интервал между перевязками - 7 суток) количество ГиперСН в обоих временных промежутках было больше на 92 % (р < 0,05). В подгруппах 1-й и 2-й, при сравнении их друг с другом, количество ГиперСН спустя один час после двусторонней перевязки не изменялось, а в подгруппе 2-й спустя одни сутки их количество было меньше на 25 % (р < 0,05) по сравнению с показателями в подгруппе 1-й. По сравнению с подгруппой 3-й в подгруппе 1-й количество ГиперСН было больше на 40 % (р < 0,05) спустя один час и на 50 % (р < 0,05) - спустя одни сутки после сдавления второй ОСА, в подгруппе 2-й их количество было больше на 40 % (р < 0,05) спустя один час и на 33 % (р < 0,05) - спустя одни сутки соответственно.
По сравнению со значениями показателей в контрольной группе количество клеток-теней в подгруппе с интервалом между перевязками обеих ОСА 1 сутки спустя один час и одни сутки после второй перевязки возросло на 50 % (р < 0,05), в подгруппе 2-й - на 50 % (р < 0,05) и на 67 % (р < 0,05) соответственно. В подгруппе 3-й количество клеток-теней не отличалось от показателей в контроле (р > 0,05). В подгруппах 1-й и 2-й их количество спустя один час было одинаковым (р > 0,05), а спустя одни сутки в подгруппе 1-й их было на 20 % больше, чем в подгруппе 2-й (р < 0,05). По сравнению с подгруппой 3-й в подгруппе 1-й количество клеток-теней было больше на 50 % спустя один час (р < 0,05) и спустя одни сутки (р < 0,05). Количество клеток-теней было больше в подгруппе 2-й на 50 % спустя один час (р < 0,05) и на 60 % спустя одни сутки (р < 0,05), по сравнению с подгруппой 3-й, в которой интервал между перевязками обеих ОСА составил 7 суток (рис. 1, 2).
Максимальное количество гиперхромных сморщенных нейронов и клеток-теней наблюдалось в подгруппе 1-й через сутки после второй перевязки. Кроме того, в подгруппе 1-й через 1
сутки после второй перевязки появлялись клетки с периферическим отеком (рис. 2).
В исследовании установлено, что ступенчатая двусторонняя перевязка ОСА с интервалом в 1 сутки приводит к необратимым повреждениям нейронов гиппокампа крыс, что проявляется в уменьшении их размеров, деформации пери-карионов, увеличении количества сморщенных нейронов и клеток-теней. При дефиците кислорода в головном мозге происходит структурная перестройка нейронов ткани головного мозга. Известно, что на ранних этапах ишемии активизируется биосинтез нуклеиновых кислот и белка в нервных клетках для собственных потребностей, в дальнейшем происходит деформация пе-рикарионов, связанная с нарушением водного баланса клетки [4, 7, 8, 9, 10, 11].
Выявленные изменения наиболее выражены в подгруппе 1-й, в которой интервал между перевязками обеих ОСА составил 1 сутки. Они были аналогичны изменениям, которые происходят при одномоментной перевязке обеих сонных артерий [4, 10].
При перевязке обеих ОСА с интервалом 3 суток нарушения были не столь выраженными, как в подгруппе 1-й: нейроны были больше по размерам, клеток с перицеллюлярным отеком не наблюдалось. Сутки спустя после второй перевязки усугубления состояния, как в подгруппе 1-й, не происходило, что свидетельствует о попытке адаптации нейронов к ишемии.
При перевязке обеих ОСА с интервалом 7 суток патологических изменений было меньше: размеры перикарионов нейронов и соотношение нейронов по степени хроматофилии цитоплазмы отличались несущественно от показателей в контрольной группе. Это является признаком того, что этот интервал является достаточным для адаптации головного мозга и ишемии.
Полученные результаты согласуются с данными литературы, согласно которым гипоксия способствует развитию адаптивных механизмов, способствующих улучшению микроциркуляции: увеличивается количество и диаметр капилляров, мозговой кровоток становится более интенсивным [11]. Улучшение мозгового кровообращения
Рисунок 1 - Нейроны пирамидного слоя гиппокампа. А - контроль, Б - промежуток 1, спустя 1 сутки после перевязки второй ОСА, В - промежуток 7, спустя 1 сутки после перевязки второй ОСА. Цифровая микрофотография.
Окраска по Нисслю. Ув. объектива х 40
Тени
Гиперхромные
Гипохромные
Нормохромные
Отечные
Рисунок 2 - Соотношение нейронов с различной степенью хроматофилии цитоплазмы пирамидного слоя гиппокампа. А - контроль, Б - подгруппа 1-я спустя 1 сутки после перевязки второй ОСА, В - подгруппа 3-я спустя 1 сутки после перевязки второй ОСА.
является одним из важных эффектов адаптации к гипоксии. В его основе лежит увеличение плотности сосудов [11, 14, 16].
Неоваскуляризация ГМ после его ишемии объясняется продукцией NO и активацией фактора транскрипции - фактора, индуцируемого гипоксией (Hypoxia inducible factor, HIF-1) [16]. Этот фактор регулирует адаптивные ответы клетки на изменения оксигенации тканей, способствует улучшению доставки кислорода вследствие стимуляции эритропоэза, ангиогенеза, метаболических процессов (активации транспорта глюкозы, усиления гликолитической продукции АТФ, транспорта ионов) и клеточной пролиферации. Кроме HIF, выявлены другие транскрипционные факторы, чувствительные к гипоксии - метал-ло-транскрипционный фактор (metaltranscription
factor-1 - MTF-1), ядерный фактор kappaB (NF-kB -nuclear factor kappa kB), фосфорилированный CREB (c-AMP response element binding protein), c-Fos и c-Jun и т. д. [12, 13]. При адаптации мозга к гипоксии возрастает экспрессия NF-kB и CREB, особенно в гиппокампе [7].
В нейронах увеличивается активность ключевого фермента дыхательной цепи НАДФН-цитохром с-оксидоредуктазы. Снижается его сродство к НАДФН, что увеличивает устойчивость митохондрий к кислороду. При снижении интенсивности окислительных процессов отмечена более эффективная работа дыхательной цепи - «парадоксальный эффект» адаптации к гипоксии [11].
Проведенные исследования показали зависимость тяжести повреждения головного мозга от интервала между прекращением кровотока
по обеим ОСА. Адаптация лучше проходила при 7-суточном интервале между перевязками, в то время как при перевязке с интервалом 1 сутки степень морфологических изменений была максимальна, что указывает на недостаточность ресурсов для реализации адаптационных механизмов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ
Таким образом, при ступенчатой двусторонней перевязке обеих общих сонных артерий с интервалом в 7 суток негативные изменения были наименее выражены. Чем больше интервал между перевязками, тем более эффективно происходит адаптация нейронов к недостатку кислорода, что позволит в дальнейшем более детально изучить динамику механизмов развития повреждений и приспособительных изменений в головном мозге.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Батин, Н. В. Компьютерный статистический анализ данных : учебно-методическое пособие / Н. В. Батин. - Минск : Институт подготовки научных кадров Национальной академии наук Беларуси, 2008. - 235 с. - ISBN 978-985-6820-138. - Текст : непосредственный.
2. Бонь, Е. И. Способы моделирования и морфофунк-циональные маркеры ишемии головного мозга / Е. И. Бонь, Н. Е. Максимович : Текст : непосредственный // Биомедицина. - 2018. - № 2. - С. 59-71.
3. Бонь, Е. И. Микроскопическая организация изокор-текса крысы /Е. И. Бонь, С. М. Зиматкин: Текст: непосредственный // Новости медико-биологических наук. - 2017. - № 4. - С. 80-88.
4. Бонь, Е. И. Морфофункциональные нарушения в гиппокампе крыс при субтотальной ишемии / Е. И. Бонь, Н. Е. Максимович, С. М. Зиматкин : Текст: непосредственный//Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2018. -№ 1. - С. 24-29.
5. Каркищенко, Н. Н. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / Н. Н. Каркищенко, С. В. Грачева. - Москва: Профиль-2С, 2010. - 241 с. -ISBN978-5-903950-10-2. - Текст: непосредственный.
6. Самойлов, М. О. Влияние умеренной гипобариче-ской гипоксии в режиме прекондиционирования
на экспрессию транскрипционных факторов pCREB и NF-kO в гиппокампе мозга крыс до и после тяжелой гипоксии / М. О. Самойлов : Текст : непосредственный // Морфология. - 2009. - № 6. -С. 38-42.
7. Семченко, В. В. Постаноксическаяэнцефалопатия/ В. В. Семченко, С. С. Степанов, Г. В. Алексеева. -Омск: ОГМА, 1999. - 448 с. - ISBN 5-87367-101-Х. -Текст: непосредственный
8. Шмидт-Ниельсен, К. Физиология животных : Приспособление и среда: [в 2 книгах] / К. Шмидт-Ниельсен. - Москва: Мир, 1982. - 340 с. - ISBN В пер. (В пер.). - Текст : непосредственный
9. Ярыгин, Н. Е. Патологические и приспособительные изменения нейрона / Н. Е. Ярыгин, Н. Н. Ярыгин. -Москва : Медицина, 1973. - 190 с. - ISBN [не указан]. - Текст : непосредственный
10. Bon, L. I. Effects of experemental cerebral ishemia on metabolic characteristics of parietal cortex neurons / L. I. Bon, N. YE. Maksimovich, S. M. Zimatkin: Text: immediate // Bioprocess Engineering. - 2018. - N 2 (1). - P. 1-5.
11. LaManna, J. С. Brain adaptation to chronic hypobaric hypoxia in rats / J. С. LaManna :Text: immediate // J. Appl. Physiol. - 1992. - N 72. - P. 2238-2243.
12. Meerson, F. Z. Differences in adaptive stabilization of structures in response to stress and hypoxia relate with the accumulation of hsp 70 isoforms / F. Z. Meerson, I. YU. Malyshev, A. К Zamotrinsky: Text: immediate // Mol. Cell Biochem. - 1992. - N111. - P. 87-95.
13. Murphy, B. J. Activation of metallothionein gene expression by hypoxia involves metal response elements and metal transcription factor-1 / B. J. Murphy : Text: immediate // Cancer Research. - 1999. - N 59. -P. 1315-1322.
14. Patt, S. Cerebral angiogenesis triggered by severe chronic hypoxia displays regional differences / S. Patt: Text: immediate // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1997. -N17. - P. 801-806.
15. Paxinos, G. The Rat Brain in stereotaxic coordinates / G. Paxinos, C. Watson. - Academic Press, Australia, 1998. - 242 p. - ISBN 0125476183, 9780125476188. -Text : immediate.
16. Risau, W. Mechanisms of angiogenesis Text: immediate / W. Risau //Nature. - 1997. - N386. - P. 671-674.
