CC BY
219
Рисунки к статье Майборода А.А. «Дифференцировка пола: норма и патология»
Сцепленный с полом регион Х-иУ-хромосомы
Нормальный обмен в первом делении мейоза
X Y
SRY Ц
I j
I Псевдоаутосомный I регион Участок с редким кроссинговером
SRY TDF
SRY TDF
X
Xq
Рекомбинация [
или
Yq
Рис. 3. Х- и Y-хромосомы в норме рекомбинируют в пределах псевдоаутосомного сегмента Xp/Yp во время мужского мейоза.
- • #
. ** -Г
:
XX XY
мужской женский
Рис. 4. Если рекомбинация происходит ниже псевдоаутосомной границы р-плеча, последовательности, ответственные за мужскую
половую дифференцировку (ген SRY, TDF), могут транслоцироваться с Y- на Х-хромосому. Сперматозоид, содержащий такую Х-хромосому,
приводит к формированию ХХ-мужчин. Оплодотворение сперматозоидом, содержащим Y-хромосому, потерявшую участок SRY, приводит к XY-женщине.
Рис. 5. Участки яркой флюоресценции указывают на присутствие гистона macro Н2А, связанного с неактивными хромосомами, и число неактивных Х-хромосом в кариотипах 46,XX, 47,XXX, 48,ХХХХ и 49,ХХХХХ. (Brian Chadwick, Duke University Medical Center).
46,XX
47,XXX
48,XXXX 49,XXXXX
Подвергаются Избегают инактивации инактивации
____эо
оооооо оооооооооо оооооооооооо оо о
ооооо
ооооооооооооо ооооо
ооооооооооооооооооооооооооооооооооооооооооооооо
оооооооооооооооо оооооооооооооооооооо оооооооооооооооо
ооооо ооооо
оооооооооооооооо оооооооооооооооооо ооооооооооооооо оооооо
оооо
ÖOOO
ооовв ооооо оооо
ООО ООО О
ООО
ОООООООООООООООООООООООООО ОООООООООООООООО ОООООООООООООО ООООООООО ООО
оооооо
ооооооооооооооооооооооо
оооо т
ОООООООООООООО ИЩ оо
ооооооооооооооооооооо оов оооооооооооо ^^ оо оооооо ■
ооооооооооо ИИ о ооооооооооооооооо I оооооооооооооооооооооооооооооооооооооооооооооооо Vу оооооо»
Рис. б. Профиль экспрессии генов Х-хромосомы. Гены, подвергающиеся инактивации, показаны слева. Гены, избегающие инактивации, показаны справа (синий цвет); гены, избегающие инактивации
не у всех обследованных, показаны бледно-синим цветом. (Carrel L., Willard H.F. Xinovaction profile reveals extensive variability
in X-linked gene expression in females // Nature. - 2005. - n 434. -P. 400-404)
гены, ответственные за фенотип синдрома Шерешевского-Тернера, должны находиться как в Х-, так и в Y-хромосоме.
С Х-хромосомой сцеплен ген ATRX в Xq13,3, мутации в котором вызывают синдром умственной отсталости, вариантную инверсию пола и половые аномалии у особей XY, проявляющиеся неопущением яичек и микропенисом.
В процесс дифференцировки гонад, т.е. в преобразование первичной гонады в семенник или в яичник, вовлечено кроме половых множество аутосомных генов.
ген DAX1 расположен в Хр21,3 и кодирует фактор транскрипции, который играет дозочувствительную роль в определении пола гонад. Избыток DАХ1, вызванный дупликацией, подавляет нормальное функционирование гена SRY и приводит к формированию яичников.
ген SOX9 в хромосоме 17q в норме экспрессируется в раннем эмбриогенезе в половых гребешках и необходим как дополнительный элемент для нормального образования семенников. При отсутствии одной копии гена SOX9 семенники не формируются, и развитие идет по яичниковому пути. Дупликация SOX9 приводит к инверсии пола при кариотипе ХХ, т.е. избыток гена SOX9, даже при отсутствии SRY, может приводить к образованию семенника. В то же время в случае мутации в гене SOX9 возникает аутосомно-доминантное заболевание - комптомелическая дисплазия. Около 75% пациентов с кариотипом 46,XY имеют инверсию пола и феноти-пически выглядят как девочки.
ген WT1 расположен в 11р13 и кодирует фактор транскрипции, участвующий во взаимодействии клеток Сертоли и Лейдига в мужских гонадах. Доминантные мутации WT1 нарушают нормальное развитие семенников.
ген FOXL2 расположен в 3q23. Мутации в гене, обнаруженные у пациентов с синдромом блефарофимоза, птоза и обратного эпиканта, проявляются вариациями от дизгене-зии яичников до преждевременного старения яичников.
Y-хромосома: гены и особенности мейоза У-хромосома содержит немного генов, большинство из которых ответственны за развитие гонад и половой системы. Структура Y-хромосомы определена на геномном и молекулярном уровнях. В ней картированы: псевдоаутосомные области; гены, участвующие в определении пола (SRY, TDF); гены, ответственные за факторы азооспермии (AZFa AZFb AZFc), за сперматогенез (USP9Y) и др. (рис. 2).
Псевдоаутосомные области. В мужском мейозе Х- и Y-хромосомы нормально спариваются сегментами на концах р-плеч и рекомбинируют. Спариваемые сегменты обозначены как псевдоаутосомные области Х- и Y-хромосом. Эти участки идентичны друг другу и подвергаются гомологичной рекомбинации. Второй псевдоаутосомный сегмент расположен на теломерных участках q-плеч Х- и Y-хромосом.
В норме Х- и Y-хромосомы обмениваются генетическим материалом в первом делении мейоза в пределах псевдоауто-сомных областей (рис. 3). Иногда, с частотой 1 случай на 20 тыс. родов, рекомбинация происходит за пределами псевдо-аутосомной области р-плеча половых хромосом и приводит к двум редким аномалиям: мужчины - ХХ и женщины - ХН. Если рекомбинация происходит ниже псевдоаутосомной границы, последовательности SRY и TDF могут транслоциро-ваться с Н- на Х-хромосому. Сперматозоид, содержащий такую Х-хромосому, приводит к формированию ХХ-мужчины. Но если произойдет оплодотворение сперматозоидом, Н-хромосома которого потеряла участок SRY, формируется женщина с генотипом ХУ (рис. 4).
Мужчины ХХ, SRY+ и женщины ХУ, SRY- всегда бесплодны. Бесплодие у мужчин частично можно объяснить отсутствием локусов факторов азооспермии (AZFa, AZFb, AZFc), которые содержатся на Y-хромосоме и необходимы для нормального сперматогенеза. Бесплодие женщин XY, SRY- объясняется отсутствием второй Х-хромосомы.
гены, ответственные за факторы азооспермии (AZF). Азооспермия - это отсутствие в сперме сперматозоидов, а олигозооспермия - снижение числа сперматозоидов. Показано, что на q-плече Y-хромосомы располагается несколько генов, отвечающих за факторы азооспермии (рис. 2). Эти гены представлены тремя неперекрывающимися областями (AZFa, ASFb, ASFc). В частности, область ASFc содержит ген DAZ (deleted in azoospermia). Ген DAZ экспрессируется только в премейотических половых клетках. Делеции в области ASFc с участием гена DAZ являются причиной
азооспермии с частотой 1 на 4000 мужчин и вызваны рекомбинациями. Менее частые делеции AZFa и ASFb также вызваны рекомбинациями. Подсчитано, что делеции в д-плече У-хромосомы в 10% случаев связаны с азооспермией, а 6% - с выраженной олигозооспермией. Принято считать, что, по крайней мере, часть дефектов в сперматогенезе связано с вышеуказанными делециями, ибо описана точечная мутация в гене USP9Y (рис. 2), нарушающая нормальный сперматогенез. Таким образом, мужчин с бесплодием следует кариоти-пировать, а в некоторых случаях - проводить молекулярное исследование Н-хромосом.
х-хромосома: инактивация, синдром ломкой хромосомы
инактивация х-хромосомы. Достоверно установлено, что в соматических клетках здоровых женщин одна Х-хромосома инактивируется в начале эмбрионального развития. Инактивация Х-хромосомы уравнивает экспрессию генов этой хромосомы у двух полов. В норме существует равная вероятность того, что клетки инактивируют Х-хромосому, полученную от матери либо от отца. В ранней зиготе активны обе Х-хромосомы. В течение первой недели эмбриогенеза под влиянием центра Х-инактивации в полосе Хд13 определяется, какая из Х-хромосом будет инактивирована. Такая хромосома становится неактивной Х-хромосомой у всех клеточных потомков, формируя тельце Барра в интерфазном ядре.
У пациентов с дополнительной Х-хромосомой все Х-хромосомы, кроме одной, инактивируются. Поэтому соматические клетки как у мужчин, так и у женщин, имеют одну активную Х-хромосому независимо от общего числа Х- или У-хромосом (ХХ, ХХХ, ХХХХ, ХХУ и др.) (рис. 5).
Детальные исследования последних лет подтвердили предположение о том, что не все гены в Х-хромосоме подвергаются инактивации (рис. 6). На основании анализа экспрессии практически всех генов Х-хромосомы показано, что, по крайней мере, 15% генов избегают инактивации и экспрес-сируют как в активных, так и в неактивных Х-хромосомах. Еще для 10% генов показана переменная инактивация, т.е. инактивация у одних женщин и отсутствие инактивации у других. Большинство генов, избегающих инактивации, расположены на Хр плече (рис. 6).
генетическая и эпигенетическая регуляция х-инактивации. Интенсивное исследование инакти-вированных Х-хромосом позволило картировать центр Х-инактивации, который содержит ген ХisT (рис. 6). Ген специфической транскрипции инактивированной Х-хромосомы оказался ключевым управляющим локусом Х-инактивации. Ген XisT экспрессируется только в аллеле на неактивной Х-хромосоме, на активной Х-хромосоме он отключен как в мужских, так и в женских клетках. Продуктом гена XisT является РНК, которая не кодирует белок и остается в тесной ассоциации с неактивной Х-хромосомой. Хотя точный механизм действия гена XisT неизвестен, тот факт, что Х-инактивация не может происходить в его отсутствии, выдвигает ген Х1$Т на роль генетического центра регуляции х-инактивации.
Среди эпигенетических характеристик Х-неактивных хромосом, кроме телец Барра, показано существенное метилирование промоторов многих генов в неактивной Х-хромосоме, которое связано с моделированием гистоново-го кода. В частности, содержание гистона шасгоЫ2А многократно возрастает в неактивном хроматине и позволяет различать различные варианты генотипов (рис. 5).
синдром ломкой х-хромосомы. Наиболее частая наследуемая форма умственной задержки у мужчин и женщин и вторая после синдрома Дауна среди всех причин умственной отсталости у мужчин получила определение синдром ломкой Х-хромосомы.
Цитогенетически на участке Хд273 выявляется «ломкое место», в котором хроматин не конденсируется в митозе и четко визуализируется при ДНК-тестировании (рис. 6).
Генетический анализ показал, что заболевание вызывается значительным увеличением числа повторов триплета ЦГГ в нетранслирующей области первого экзона гена FMR1 (ген ломкости и умственности отсталости). Нормальное количество повторов - до 60, у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы обнаруживается до нескольких тысяч повторов. Выявлено, что более 200 повторов ведут к избы-
точному метилированию цитозина в промоторе гена FMR1. Избыточное метилирование создает препятствие копированию и конденсации хроматина, к созданию «ломкого» места в хромосоме. У пациентов с частотой от 60 до 200 повторов триплета ЦГГ наблюдается промежуточный этап премута-ции синдрома ломкой Х-хромосомы. Экспансия (увеличение числа триплетов и, как следствие, их удлинение в пределах гена) приводит к полной мутации гена при более 200 копиях повтора в ходе гаметогенеза у женщин и почти никогда у мужчин. У потомства носителей премутации может развиться неврологическое заболевание в виде мозжечковой дисфункции, известное как синдром тремора/атаксии, сцепленной с Х-хромосомой. У четверти женщин-носителей премутаций развивается раннее истощение яичников.
Тестирование на синдром ломкой Х-хромосомы при дифференциальной диагностике умственной отсталости у мужчин и женщин является наиболее частым показанием для ДНК-анализа.
Пузырный занос и тератомы яичников. Пузырный занос - это вариант аномальной беременности, в процессе которой плацента преобразуется в массу тканей, имеющих сходство с виноградной гроздью (гидатиформная киста). При этом эпителий ворсин хориона разрастается, а строма подвергается кистозному перерождению.
Различают варианты пузырного заноса, отличающиеся цитогенетически и по участию плаценты и (или) тканей эмбриона.
Большинство пузырных заносов имеют кариотипы 46,ХХ, все хромосомы при этом имеют отцовское происхождение. Пузырные заносы такого типа возникают, когда один сперматозоид с хромосомным набором 23,Х оплодотворяет яйцеклетку, не содержащую ядра, а удвоение хромосом происходит.
Клетки пузырного заноса являются источником хорио-карцином, то есть злокачественных опухолей, происходящих из аномальной плодной ткани.
При варианте пузырного заноса с кариотипом 46,ХХ, содержащего только материнские хромосомы, возникают тератомы яичника, доброкачественные опухоли.
Регистрируется вариант неполного пузырного заноса, при котором клетки триплоидны и в большинстве случаев (около 2/3) дополнительный комплект хромосом имеет отцовское происхождение. Сравнение случаев отцовского и материнского происхождения хромосом показывает, что развитие плода всегда серьезно нарушено, но характер дефектов различается. Участие отцовского набора приводит к выраженному развитию трофобласта и вялому развитию эмбриона. Участие материнского набора - к замедлению роста плода с фибризированной плацентой.
Варианты гермафродитизма
Различают истинный гермафродитизм и псевдогермафродитизм.
истинный гермафродитизм означает присутствие в гонадах как яичниковой, так и тестикулярной ткани на фоне аномалий половых органов. Псевдогермафродиты имеют в гонадах ткань только одного пола. В этой связи выделяют женский и мужской псевдогермафродитизм.
женские псевдогермафродиты имеют кариотип 46,ХХ с нормальной яичниковой тканью, но с неоднозначными или мужскими наружными половыми органами. Женский псевдогермафродитизм обычно вызван врожденной гиперплазией коры надпочечников. При врожденной гиперплазии коры надпочечников возможен дефект в любом из большого числа ферментов, но чаще других выявляется недостаточность 21-гидроксилазы (с частотой 1 на 12500 новорожденных). Недостаточность 21-гидроксилазы блокирует нормальный путь синтеза глюко- и минералокортикоидов. Возникает избыточное количество предшественников кортикоидов, кото-
рые переходят на путь биосинтеза андрогенов, вызывая аномально высокий уровень андрогенов у плодов обоих полов. У девочек формирование яичников происходит нормально, но избыточная продукция андрогенов вызывает маскулинизацию наружных гениталий с увеличением клитора и слиянием половых губ, формируя подобие мошонки. Мальчики имеют нормальные половые органы.
Очень важно подчеркнуть, что среди пациентов с недостаточностью 21-гидроксилазы 25% имеют простую вириль-ную форму, а 75% имеют сольтеряющую форму болезни. Сольтеряющая форма вызвана дефицитом минералокорти-коидов, клинически тяжелая и приводит к ранней смерти.
При мужском гермафродитизме гонады представлены исключительно семенниками, имеет место неполная маскулинизация внутренних половых протоков и наружных гениталий. Разнообразные причины лежат в основе развития псевдогермафродитизма у лиц с кариотипом 46,ХУ: нарушение формирования семенника в эмбриональном периоде развития, аномалии гона-дотропинов, наследственные нарушения биосинтеза и метаболизма тестостерона и аномалии андро-генных клеток-мишеней.
Иллюстративным примером среди различных форм мужского гермафродитизма может служить вариант аномалий андрогенных рецепторов у мужчин с кариоти-пом 46,ХУ, известный как синдром нечувствительности к андрогенам (синдром тестикулярной феминизации).
ХотяклеткиЛейдиганормально выделяют тестостерон, нечувствительность к нему вызвана отсутствием андрогенных рецепторов в клетках-мишенях. В норме белок рецептора кодируется аллелями в локусе Х-сцепленного рецептора андрогенов. Белок рецептора образует комплекс с тестостероном. Комплекс «рецептор-тестостерон» стимулирует транскрипцию генов, необходимых для дифференциров-ки в мужском направлении.
У пациентов с мужским кариотипом с внешне нормальными женскими наружными половыми органами, но слепым влагалищем отсутствует матка и фаллопиевы трубы. Семенники располагаются в пределах живота или паховых каналов (рис. 7). Встречаемость нечувствительности к ан-дрогенам около 1 на 20 тыс. новорожденных.
Таким образом, различные виды нарушений дифферен-цировки пола встречаются в популяции и должны быть хорошо известны врачам и биологам.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователь несет полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Автор разработал концепцию и дизайн исследования и написал рукопись. Окончательная версия рукописи была им одобрена. Автор не получали гонорар за исследование.
Работа поступила в редакцию: 27.12.2015 г.
Рис. 7. У человека с кариотипом 46XY женское строение фигуры, женские вторичные половые признаки. Синдром нечувствительности к андрогенам. (L. Pinsky, McGill University, Montreal.)
литература
1. Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки. - Т. 3. - М.: Мир, 1994. - 506 с.
2. Корочкин Л.И. Биология индивидуального развития -М.: Изд-во МГУ, 2002. - 264 с.
3. Льюин Б. Гены. - М.: Бином, 2011. - 896 с.
4. Льюин Б., Кассимерис Л., Лингаппа В.П. и др. Клетки. -
М.: Бином, 2011. - 951 с.
5. Ньюссбаум Р.Л., Мак-Иннес Р.Р., Виллард Х.В. Медицинская генетика. - Пер. с англ. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 624 с.
6. Тейлор Д., Грин Н., Стаут У. Биология. - Т. 3. - М.: Бином. Лаборатория знаний, 2013.
7. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. - Т. 1. - М.: 8. Carrel L., Willard H.F. Xinovaction profile reveals extensive
Мир, 1989. - 308 с. variability in X-linked gene expression in females // Nature. -
2005. - №434. - P.400-404.
REFERENCES
1. Alberts B., Bray D., Lewis J., et al. Molecular Biology of the Cell. - Vol. 1, 2, 3. - New York: Wiley, 1994.
2. Korochkin L.I. Biology of Individual Development -Moscow: MGU, 2002. - 264 p. (in Russian)
3. Lewin B. Genes. - Translation from English. - Moscow: Binom, 2011. - 896 p. (in Russian)
4. Lewin B., Kassimeris L., Lingappa V.P., et al. Cells. -Translation from English. - Moscow: Binom, 2011. - 951 p. (in Russian)
5. Nyussbaum R.L., McInnes R.R., Willard H.W. Medical
Genetics. - Translated from English. - Moscow: GEOTAR-Media, 2010. - 624 p. (in Russian)
6. Taylor, D., Green N., Stout W. Biology. - Vol. 3. - Translation from English. - Moscow: Binom. Laboratorya Znanij, 2013.
7. Vogel F., Motulsky A.G. Human Genetics. Problems and Approaches. - Vol. 1. - Translated from English. - Moscow: Mir, 1989. - 308 p. (in Russian)
8. Carrel L., Willard H.F. Xinovaction profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females // Nature. -2005. - №434. - P.400-404.
Информация об авторе:
Майборода Аскольд Александрович - д.б.н., профессор, заведующий кафедрой медицинской биологии,
664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1
Information About the Author:
Majboroda Askold A. - PhD, DSc, Professor, Head of the Department of Medical Biology, Russia, 664003, Irkutsk, Krasnogo Vosstania st., 1.
© АЛЕКСЕЕВА О.В., ШНАЙДЕР H.A., ДЕМКО И.В., ПЕТРОВА М.М. - 2016 УДК: 616.24-008
синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна: критерии степени тяжести, патогенез, клинические проявления и методы диагностики
Ольга Владимировна Алексеева, Наталья Алексеевна Шнайдер, Ирина Владимировна Демко, Марина Михайловна Петрова (Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого,
ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов)
Резюме. Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС) является распространённым заболеванием с известным патогенезом, этиологией, факторами риска. До недавнего времени для определения степени СОАГС оценивался индекс апноэ/гипопноэ, но прогностическая ценность определения индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) для оценки тяжести и стратификации риска СОАГС является низкой. Клинически степень тяжести СОАГС не всегда коррелирует с ИАГ, так как необходимо учитывать все осложнения и состояния, которые возникли на фоне СОАГС.
Ключевые слова: обструктивное апноэ/гипопноэ сна, полисомнография, кардиореспираторный мониторинг, индекс апноэ-гипопноэ, десатурация.
obstructive apnea/hypopea syndrome of sleep: criteria of severity, pathogenesis, clinical manifestations and methods of diagnosis
O.V. Alekseeva N.A. Shnayder, I.V. Demko, M.M. Petrova (Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V. F. Voyno-Yasenetsky, Russia)
Summary. Obstructive sleep apnea / hypopnea is a common disease with a known pathogenesis, etiology, risk factors. Until recently, to determine the extent of SOAS index of apnea / hypopnea was estimated, but the predictive value of the index of apnea / hypopnea index (AHI) for the assessment of the severity and risk stratification of SOAS of is low. Clinically, the severity of SOAS is not always correlated with AHI, since it is necessary to consider all the complications and conditions that occurred on the background of SOAS.
Key words: obstructive sleep apnea, hypopnea, polysomnography, cardiorespiratory monitoring, apnea-hypopnea index, desaturation.
Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС) - состояние, характеризующееся наличием храпа, периодическим спадением верхних дыхательных путей на уровне глотки и прекращением легочной вентиляции при сохраняющихся дыхательных усилиях, снижением уровня кислорода крови, грубой фрагментацией сна и избыточной дневной сонливостью [22].
Согласно Американской Академии медицины сна [36], (American Academy of Sleep Medicine Manual for Scoring Sleep, 2012.) обструктивное апноэ представляет собой эпизод остановки дыхания с уменьшением потока воздуха на 90% и более, длительностью 10 сек. и более, с последующими усилиями дыхательных мышц, направленными на восстановление дыхания. Гипопноэ представляет собой эпизод неполной
остановки дыхания длительностью, по крайней мере, 10 сек. с уменьшением потока воздуха на 30% и более, с ассоциированным падением насыщения крови кислородом >3%(деса-турация) или реакциями активации / пробуждениями, зарегистрированными на электроэнцефалограмме, которые необходимы для повышения тонуса мышц-дилататоров глотки и открытия просвета верхних дыхательных путей для поступления в легкие воздуха. Общепризнанным критерием степени тяжести СОАСГ является индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) - суммарная частота апноэ и гипопноэ в час. Считается нецелесообразным подсчитывать отдельно количество апноэ и гипопноэ, так как они несут схожие риски в отношении развития сердечно-сосудистых и иных осложнений. В настоящее время большинство международных консенсусов и кли-
нических рекомендаций [27,29,31,36] придерживаются классификации, приведённой в таблице 1. Количество эпизодов апноэ-гипопноэ в час может колебаться от 5 при лёгких формах СОАГС до 30 и более при тяжёлом варианте синдрома, что имеет важную роль в отношении определения лечебной тактики и прогнозирования исхода заболевания [2].
Таблица 1 Классификация тяжести СОАС у взрослых на основании ИАГ [31]
Тяжесть СОАС ИАГ
Лёгкая степень от >5 до <15
Средняя (умеренная) степень от >15 и <30
Тяжелая степень >30
Однако, результаты последних опубликованных работ показывают, что прогностическая ценность определения ИАГ для оценки тяжести и стратификации риска СОАГС является недостаточной [26]. Например, данные исследований демонстрируют, что снижение сатурации на 4% от исходной является предиктором артериальной гипертензии, а снижение на 2% - коррелирует с инсулинорезистентностью, увеличение микроактивации на ЭЭГ - с нарушением консолидации памяти, снижение среднего уровня сатурации до 90% и ниже является предиктором повышенной агрегации тромбоцитов, и ни один из этих параметров не связан с частотой дорожно-транспортных происшествий [20,21,32,33]. Дополнительными критериями оценки тяжести СОАГС являются: величина десатурации на фоне эпизодов апноэ/гипопноэ; степень нарушения структуры ночного сна, дневной сонливости, сердечно-сосудистые осложнения, связанные с
Оценка сонливости по шкале Эпворта [24]
Ситуация Баллы
Читая сидя
Просматривая телепередачи
Сидя в общественном месте без проявления активности (в театре или на собрании)
В качестве пассажира в машине при движении без остановки в течение часа
Во время отдыха в кровати во второй половине дня, если позволяет ситуация
Сидя и разговаривая с кем-либо
Сидя в спокойной обстановке после обеда без потребления алкоголя
За рулем машины, остановившись на несколько минут на светофоре или в пробке
нарушениями дыхания (ишемия миокарда, нарушения ритма сердца и проводимости, артериальная гипертония), выраженность когнитивного дефицита [1]. Для выявления степени дневной сонливости существует специальный диагностический опросник - Шкала сонливости Эпворта/Эпфорта (Epwort Sleepiness Scale) [24]. Необходимо оценить свою возможность уснуть в определенной ситуации по 3-бальной шкале, где 0 - засыпание очень маловероятно, 1 - небольшая вероятность уснуть, 2 - умеренная, 3 - высокая вероятность (табл. 2).
Возможный ранг оценки варьируется от 0 до 24 баллов. 0-7 - нет дневной сонливости, 8-9 баллов - лёгкая дневная сонливость, 10-15 баллов - средняя степень дневной сон-
ливости; 15-20 баллов - значительная дневная сонливость, более 20 баллов - сильно выраженная дневная сонливость. Оценка выше 15 баллов часто означает наличие средней или тяжелой степени СОАГС. Опросник Эпворта служит только для предварительной оценки симптомов и для постановки диагноза должен быть дополнен объективными методами: кардиореспираторным мониторингом или полисомнографи-ей [24] (табл. 3).
Эпидемиология
Результаты крупномасштабных зарубежных популя-ционных исследований показали, что распространенность СОАГС составляет 5-7% от всего населения в возрасте старше 30 лет. СОАГС тяжелой степени страдают около 1-2% из указанной группы лиц [25,28]. В 1993 году в исследовании T. Young и соавт. сообщалось о том, что у 4% мужчин и 2% женщин в США наблюдается клинически значимый СОАГС [37]. 20 лет спустя P.E Peppard и соавт. сообщили, что у 13% мужчин и 6% женщин в США имеет место клинически значимый СОАГС (ИАГ > 15) [30]. Эти величины могли бы быть ещё больше, если бы P.E Peppard и соавт. использовали современные критерии гипопноэ [26]. R Heinzer и соавт. (2015), использовавшие чувствительные методы и современные критерии, в популяционном исследовании сообщили о СОАГС средней и тяжёлой степени (ИАГ > 15) у 23,4% женщин и 49,7% мужчин [23]. В Российской Федерации распространенность СОАГС составляет от 10% среди женщин до 30% среди мужчин [15]. В целом, распространенность СОАГС в популяции составляет от 1 до 13%, при этом числа сильно разнятся по группам населения, странам и по возрасту. По данным ВОЗ, СОАГС регистрируется в средней возрастной группе у 4% мужчин и 2% женщин, что близко к распространенности сахарного диабета и вдвое превышает частоту встречаемости тяжелой бронхиальной астмы. По прогнозам ВОЗ, ожидается рост заболеваемости СОАГС в связи с тенденцией современного общества к увеличению массы тела, улучшением диагностики и возрастанию доли пожилых людей. В Висконсинском исследовании [38] показано повышение риска сердечно-сосудистой смерти при тяжелом СОАГС в 5,2 раза: в течение 18 лет наблюдения за нелечеными пациентами с СОАГС умерло 35% пациентов с нелеченой тяжелой формой заболевания по сравнению с 7% в контрольной группе Wisconsin Sleep Cohort [35]. В исследовании Sleep Heart Health Study [34] получены данные о возрастании риска смерти мужчин в возрасте 40-70 лет в 2 раза всего лишь при суммарной длительности обструк-тивных дыхательных эпизодов 11 мин. за 7 час. сна, что составляет 2% общего времени сна. Основными факторами развития осложнений со стороны системы кровообращения при СОАГС являются интермиттирующая гипоксемия и фрагментация сна, что ведет к повышению активности симпатической нервной системы, усилению провоспалительных
Таблица 2
и прокоагуляционных процессов, повреждению эндотелия и
атеросклерозу [8]. Таблица 3 —
Критерии степени тяжести синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна по степени тяжести у взрослых [16]
Степень тяжести СОАГС Индекс апноэ/гипопноэ сна Сатурация кислорода Дневная сонливость
Легкая 5-15 Средняя сатурация не менее 90% Максимальная десатурация не ниже 85% Неконтролируемая сонливость во время нагрузки, не требующей высокой концентрации внимания. ШСЭ* < 12
Средняя 16-30 Средняя сатурация не менее 90% Максимальная десатурация не ниже 70% Неконтролируемая сонливость или дрёма во время деятельности, требующей некоторой концентрации внимания. ШСЭ = 13-17
Тяжелая > 30 Средняя сатурация менее 90% Максимальная десатурация ниже 70% Неконтролируемая сонливость или дрёма во время деятельности, требующей высокой концентрации внимания. ШСЭ = 18-24
Примечание: * - шкала дневной сонливости Эпворта
Патогенез
Синдром обструк-тивных апноэ/гипопноэ сна (СОАГС) - многофакторная проблема, в генезе которой имеют значение генетические факторы, особенности строения глотки, соматические заболевания, избыток массы тела, привычные интоксикации, прием медицинских препаратов [12]. По традиции СОАГС рассматривается как заболевание, при котором нарушение анатомии глоточных структур сочетается с дисфункцией
мышц, расширяющих глотку во время сна. Однако новые данные свидетельствуют о том, что механизмы апноэ весьма различны и вариабельны, и у разных пациентов сочетаются разные патофизиологические факторы. У некоторых пациентов первичной причиной могут быть анатомические дефекты дыхательных путей глотки, у других - дисфункция мышц-дилататоров глотки, нестабильный контроль дыхания или низкий порог микропробуждений [26]. Проходимость верхних дыхательных путей зависит от диаметра их просвета, тонуса гладких мышц и величины отрицательного давления в трахее и бронхах во время вдоха. На эти показатели влияют факторы, затрудняющие носовое дыхание и уменьшающие объемную скорость или увеличивающие турбулентность воздушного потока, такие, как гипертрофия и рыхлость тканей носоглотки, искривление носовой перегородки и т.п. Эти же факторы ведут к появлению храпа, а со временем - к коллапсу стенок глотки, способствующему прогрессированию обструкции дыхательных путей [13].
Реализация обструкции верхних дыхательных при СОАГС происходит следующим образом [7]. Зона, в которой наступает нарушение проходимости верхних дыхательных путей (ВДП) во время сна, как правило, находится в нижней части носоглотки и/или ротоглотки (рис. 1).
С засыпанием происходит расслабление мышц глотки и увеличение подвижности ее стенок. Один из очередных вдохов приводит к полному коллапсу ВДП и прекращению легочной вентиляции. При этом активность дыхательных мышц грудной клетки и живота не только сохранена, но и усиливается с продолжительностью апноэ, приводя к так называемой торако-абдоминальной диссоциации [5]. Развивающиеся гипоксемия и гиперкапния являются стимулами, которые ведут к реакциям активации, т.е. к переходу к менее глубоким стадиям сна, так как в более поверхностных
Засыпание
Рис. 2. На схеме представлены основные звенья патогенеза СОАС и его осложнений. (И.Е. Чазова, А.Ю. Литвин, 2006).
и«горт.
Рис. 1. Локализация обструкции верхних дыхательных путей во сне.
стадиях степени активности мышц-дилататоров верхних дыхательных путей оказывается достаточно, чтобы восстановить их просвет. Однако, как только дыхание восстанавливается, через некоторое время сон вновь углубляется, тонус мышц-дилататоров уменьшается, и все повторяется вновь. Таким образом в условиях гипоксемии, гиперкапнии при увеличении энергетических затрат дыхательной мускулатуры у больных с СОАГС создаются условия для формирования ее дисфункции [7].
Причины сужения ВДП многообразны: может развиваться вследствие патологии ЛОР-органов или челюстно-лицевой системы (искривление носовой перегородки, гипертрофия носовых раковин, увеличение миндалин, ретрог-натия или микрогнатия) и при нарушении функции мышц,
