Нарушение детерминации пола и половой дифференцировки ребенка, зарегистрированного в женском поле Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Детская андрология и эндокринология

Сальникова И.А.1, Уварова Е.В.1, 2, Колодкина А.А.3 Мамедова Ф.Ш.1, Трофимов Д.Ю.1, Зарецкая Н.В.1, Подуровская Ю.В.1, Панин А.А.1, Ляпин В.М.1, Донников А.Е.1, Буяновская О.А.1

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)

3 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва

Нарушение детерминации пола и половой дифференцировки ребенка, зарегистрированного в женском поле

Актуальность. Нарушение формирования пола (НФП) - это состояние, связанное с клинико-биохимическим проявлением несоответствия между генетическим, гонадным и фенотипическим полом ребенка. Частота данного состояния составляет 1 случай на 4500 живорожденных детей. Аномальное строение наружных половых органов, гормональная недостаточность, бесплодие ведут к формированию тяжелых психологических расстройств у ребенка и его родственников. Для социальной адаптации семьи крайне важно определение пола новорожденного ребенка при нарушении половой детерминации. В Консенсусе 2006 г. по ведению пациентов с НФП четко определено, что паспортный пол новорожденного должен быть установлен только после консультации со специалистами в данной области и проведения необходимого дополнительного обследования. Клиническое наблюдение. В статье описано клиническое наблюдение ребенка с нарушением формирования пола. Ребенок после рождения был зарегистрирован в паспортном женском поле после обнаружения при УЗИ матки и определения кариотипа 46,ХХ. Данные проведенного комплексного обследования, приведенные в статье, обосновали принятое специалистами решение о необходимости социальной адаптации ребенка в мужском поле.

Заключение. Процесс детерминации пола связан с активацией целого каскада генов, расположенных как на аутосомах, так и на половых хромосомах. Одной из причин реверсии пола у ребенка с 46,ХХ кариотипом, как правило, оказывается транслокация гена SRY на Х-хромосому или аутосому. Крайне редкой причиной ХХ-реверсии пола является дупликация гена SOX9, которая, даже в отсутствие SRY, может служить причиной дифференцировки гонады по мужскому типу и активации продукции антимюллерова гормона клетками Сертоли.

Ключевые слова: нарушение формирования пола, детерминация пола, половая диф-ференцировка, паспортный пол, генетический пол, гонадный пол

Репродукт. здоровье детей и подростков. 2018. Т. 14. № 3. С. 92-103.

doi: 10.24411/1816-2134-2018-13007. Статья поступила в редакцию: 05.07.2018. Принята в печать: 10.09.2018.

Для корреспонденции

Сальникова Ирина Александровна -научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: i_salnikova@oparina4.ru

Salnikova I.A.1, Uvarova E.V.1, 2, Kolodkina A.A.3, Mamedova F. Sh.1, Trofimov D.Yu.1, Zaretskaya N.V.1, Podurovskaya Yu.V.1, Panin A.A.1, Lyapin M.V.1, Donnikov A.E.1, Buyanovskaya O.A.1

1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthсаre of the Russian Federation, Moscow

2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

3 National Medical Research Center for Endocrinology, Moscow

Disorder of sex development of the child registered in a female sex at birth

Actuality. Disorders of sex development (DSDs) were defined as congenital conditions within which the development of chromosomal, gonadal and anatomic sex were atypical. The frequency of this condition is 1 case per 4,500 newborns. The combination of abnormal external genitalia, hormonal insufficiency, infertility leads to severe psychological disorders in child and its relatives. It is extremely important to determine the sex of the newborn child with DSDs for the social adaptation of the family. The Consensus on the management of patients with DSDs (2006) determined that the newborn's passport gender should be detected only after additional examination and specialist's consultation. Clinical observation. The article presents the clinical observation of a child with a sex differentiation disorder. The patient was registered in the female sex at birth due to visualization of uterus at ultrasound and 46^ female karyotype. The complex examination verified the necessity for the child of social adaptation in mail gender.

Conclusion. Sex determination is associated with the activation of a pool of genes located on both the autosomes and Y-chromosome. One of the reasons for the sex reversal in a child with 46^ karyotype is the translocation of the SRY gene to the X chromosome or the autosome. The extremely rare cause of XX sex reversal is the duplication of the SOX9 gene, which can cause, even in the absence of SRY, differentiation of male sexual organs.

Keywords: sex differentiation disorders, sex determination, sexual differentiation, passport sex, genetic sex, gonadal sex

Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2018; 14 (3): 92-103.

doi: 10.24411/1816-2134-2018-13007. Received: 05.07.2018. Accepted: 10.09.2018.

Половая (репродуктивная) система индивида женского или мужского пола формируется путем многоэтапного процесса, происходящего в результате каскада молекулярных и морфологических взаимодействий в ходе онтогенетического развития человека. Все критические этапы половой дифференцировки закладываются еще в эмбриогенезе. Закладка и развитие мочеполовой системы эмбриона основываются на 2 последовательных событиях -детерминации пола и половой дифферен-цировке. Детерминация пола по мужскому типу обусловлена наличием и активацией генов, регулирующих половую диффе-ренцировку первичных половых клеток в гонадах. Эти гены, как правило, локализуются на коротком плече У-хромосомы. Дифференциация клеток канальцев первичной почки в клетки Лейдига и Сертоли определяет развитие тестикулов. Клетки Лейдига синтезируют андрогены, под воздействием которых происходит развитие внутренних и наружных половых органов по мужскому типу. В клетках Сертоли происходит синтез антимюллерова гормона

(АМГ), приводящего к регрессу мюллеро-вых протоков [1-4].

Отсутствие самой Y-хромосомы или SRY-локуса на ней по умолчанию включает процессы формирования яичников и развитие внутренних и наружных половых органов по женскому типу. Таким образом, генетический пол предопределяет пол гонадный [1-4].

Врожденные состояния, обусловленные хромосомными, гонадными или соматическими нарушениями формирования пола, согласно заключению консенсуса 2006 г., следует обозначать термином «disorders of sex development» (DSDs), или в русском варианте «нарушение формирования пола» (НФП) [5, 6]. Частота НФП составляет 1 случай на 4500 живорожденных детей [3]. С учетом того, что в основе НФП могут лежать как структурные аномалии хромосом и численные изменения хромосомного набора, так и не связанные с изменениями хромосомного набора нарушения, в современной классификации предлагается разделение НФП на 3 большие группы, каждая из которых включает отдельные нозологические формы:

1) гоносомно-обусловленные НФП (НФП вследствие аномалий половых хромосом),

2) 46,XY НФП, 3) 46,ХХ НФП [5, 6].

При рождении ребенка с НФП диагностический поиск начинают незамедлительно с изучения кариотипа, так как дальнейшее обследование связано именно с генетическим полом ребенка [5]. Набор половых хромосом определяет генетический пол, но не всегда соответствует ему [2]. Это обусловлено тем, что процессы детерминации пола характеризуются взаимодействием генов, определяющих направление развития половой системы и расположенных как на аутосомах, так и на половых хромосомах Х и Y. Их количество и экспрессия, наличие или отсутствие мутаций определяют генный уровень пола.

Ведущую роль в генетическом контроле дифференцировки пола по мужскому типу играет однокопийный ген SRY (Sex-determining Region on the Y, пол-де-терминирующий регион Y), который располагается на дистальной части короткого плеча Y-хромосомы. Кодируемый этим геном белок участвует в регуляции транскрипции генов, реализующих диф-ференцировку клеток Сертоли и развитие тестикул [11, 12]. Поэтому для развития мужского фенотипа достаточно присутствие в геноме гена SRY, а не целой Y-хро-мосомы. Важным аспектом дифференци-ровки гонад по мужскому типу являются момент активации гена SRY и период его активности в дифференцирующихся тес-тикулах.

На сегодняшний день известны случаи инверсии пола без наличия мутации в этом гене, а также определены гены, задействованные в каскаде преобразований и формировании женского или мужского пола. Их экспрессия начинается еще до активации гена SRY, и активна не только в гонадах, но и в надпочечниках и почках. Это транскрипционные регуляторы WT1, SF1, LIM1, EMX2, а также гены, принимающие участие в детерминации развития

тестикул: SOX3, SOX9. Определяется роль и других аутосомных генов, ответственных за детерминацию пола, нарушение активности которых ведет к полному или частичному гонадальному дисгенезу [1-4, 7-9, 14, 15]. Так, причинами аномалий формирования пола могут быть эпигенетические нарушения, связанные с влиянием на факторы, необходимые для формирования пола, развития и функции репродуктивной системы.

Гонадальная дисгенезия обусловливает несоответствие между генотипическим и фенотипическим полом. Полная гона-дальная дисгенезия имеет место у индивидуумов мужского пола с кариотипом 46,ХХ или женского пола с кариотипом 46,ХУ. Частичная гонадальная дисгенезия выявлена у истинных гермафродитов с ка-риотипом 46,ХУ или 46,ХХ. Для состояния полного дисгенеза характерно наличие женских наружных гениталий, развитых мюллеровых структур, тяжевидных или фиброзных яичников или частичная маскулинизация гениталий. При частичной го-надальной дисгенезии наблюдается сочетание мюллеровых и вольфовых протоков наряду с частичной дифференцировкой яичек в тяжевидные структуры [1-4, 7-9, 14, 15].

Эволюционно сложившийся комплексный механизм дифференцировки пола и развития органов половой системы является основанием многообразия клинических форм нарушений формирования пола. Многие формы НФП характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом и/или генетической гетерогенностью [14].

Определение половой принадлежности ребенка с НФП зависит от множества факторов: основного диагноза, внешнего строения наружных половых органов, возможностей проведения адекватной хирургической коррекции, учета необходимости и вида пожизненной терапии, религиозных и культурных традиций семьи [5]. Термин «пол», в соответствии с уровнем половой

дифференцировки, включает в себя генетический, гонадный, гаметный, гормональный, фенотипический, гражданский пол, а также пол воспитания, пол самосознания и половую роль [1]. Определение пола новорожденного ребенка при нарушении половой детерминации является важным для последующей социальной адаптации ребенка и его родственников. Паспортный пол новорожденного с НФП должен быть установлен только после консультации специалистами в данной области и проведения необходимых дополнительных исследований [5].

Клиническое наблюдение

Во 2-е гинекологическое отделение (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России был госпитализирован ребенок в возрасте 1 мес, зарегистрированный при рождении по месту жительства в женском поле. Причиной обращения за медицинской помощью было несоответствие строения наружных половых органов ребенка паспортному полу.

Согласно анамнестическим данным, ребенок родился от 3-й беременности, которая протекала на фоне носительства цитомегаловирусной, герпес-вирусной инфекции, инфицирования матери вирусом гепатита В, мочекаменной болезни и хронического пиелонефрита. Мать ребенка имела резус-отрицательную кровь. Прием каких-либо лекарственных средств, помимо рекомендованных врачами и разрешенных к применению у беременных, а также воздействие вредных факторов во время беременности мать ребенка отрицала. На момент рождения ребенка возраст матери и отца был равен 29 годам. Отец ребенка - военный. Со слов матери ребенка, работа отца не связана с воздействием вредных факторов. В данной семье есть старшая дочь (отец ребенка тот же)

в возрасте 2 лет, растет и развивается в соответствии с нормальными параметрами развития.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ), проведенного во время беременности, предположительный пол плода был мужским, с вероятным наличием крипторхизма (гонады в мошонке не определялись).

После оперативного родоразрешения ребенок был оценен мальчиком, так как половой член имел полноценно сформированную головку, наружное отверстие уретры было расположено на головке полового члена, определялась гипоплази-рованная мошонка, в которой не пальпировались яички. Однако, по данным УЗИ органов малого таза, у ребенка обнаружена матка размером 25x10 мм и гонады без признаков наличия в них фолликулов, что явилось показанием для определения у ребенка кариотипа. Был выявлен 46,ХХ кариотип и предположено, что гетеросексуальное строение наружных гениталий вызвано внутриутробной вирилизацией на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН, дефицит 21-гидро-ксилазы). В подтверждение диагноза врачи указали частое срыгивание, хотя по результатам обследования электролитные нарушения, свидетельствующие о потере соли, отсутствовали. На основании результата кариотипирования мать зарегистрировала ребенка в паспортном женском поле. С целью уточнения диагноза ребенок был переведен в специализированный стационар по месту жительства. При стационарном обследовании уровень кортизола составил 579 нмоль/л, а 17-ОН-прогестерон (17-ОНР) - 7,3 нмоль/л. Уровень тестостерона был равен 3,91 нмоль/л. При этом концентрация адренокортикотропного гормона (АКТГ) не превысила 10 мкг/мл и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) - 1,6 мкмоль/л. Ребенок был выписан из стационара с неустановленным диагнозом.

Мать ребенка написала письмо с приложенной выпиской из стационара с просьбой уточнения диагноза в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России и решением комиссии центра была принята для обследования гинекологами детей и подростков.

При осмотре в отделении было обнаружено, что рост ребенка составил 55 см, масса тела 4650 г. Молочные железы были не увеличены, ареола и соски не пигментированы, половое оволосение отсутствовало, что соответствует I стадии полового развития по Таннеру (В1, Р1). При осмотре наружных половых органов определялся половой член длиной 3,5 см, с незначительной вентральной деформацией его ствола. Наружное отверстие уретры открывалось на головке полового члена, прикрытой крайней плотью, что соответствовало V степени вирилизации наружных половых органов по Прадеру. При самопроизвольной микции и во время УЗИ отмечена эрекция полового члена. Вокруг полового члена определялась пустая и слабо пигментированная мошонка. Наружные отверстия паховых каналов были расширены, особенно справа. Снаружи от поверхностного пахового кольца

Фото 1. Фотография наружных половых органов ребенка

справа вне мошонки пальпировалась гонада плотно-эластической консистенции, подвижная, размером 1,5x0,7 см. Слева при пальпации гонада не определялась (фото 1, 2).

При УЗИ в полости малого таза определена матка размерами 26x8x8 мм (с шейкой), шеечно-маточный угол не выражен, эхоструктура миометрия не изменена. Эндометрий не определялся. Была визуализирована верхняя треть влагалища. Правый паховый канал расширен до 5 мм. Снаружи от пахового кольца справа определялась гонада 11x6x7 мм, в паховом канале у внутреннего кольца слева - гонада размером 12x6x7 мм. Обе гонады овальной структуры с четкими ровными контурами, однородной структуры средней эхогенности. Фолликулярный аппарат не дифференцировался (фото 3).

Почки при УЗИ соответствовали возрасту и не имели патологии эхоструктуры. С обеих сторон определялись увеличенные надпочечники (правый 11x14x7 мм, левый 12x22x9 мм) с сохраненной диф-ференцировкой слоев, что соответствует этапу постнатального развития.

По данным обследования в клиническом анализе крови, гемостазиограмме патологии не было выявлено. Маркеры вирусных гепатитов отрицательные. Био-

Фото 2. Фотография наружных половых органов ребенка во время микции

химический анализ крови, включая электролитный состав, не выявил отклонений от нормативов.

При исследовании концентрации гормонов крови уровень 17-ОНР был равен 17,3 нмоль/л, кортизола - 535 нмоль/л, что позволило предположить наличие дефицита 11-р-гидроксилазы и требовало проведения углубленного исследования для исключения/подтверждения нарушения стероидогенеза. В то же время уровни концентрации лютеотропного гормона (ЛГ) (9,3 МЕ/л), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (8,4 МЕ/л) и тестостерона (6,54 нмоль/л) соответствовали стадии послеродового мини-пубертата у мальчиков, что свидетельствовало в пользу нарушения формирования пола у мужчины с 46,ХХ кариотипом. Уровень концентрации АМГ был равен 9,8 нг/мл (табл. 1). Анализ профиля стероидных гормонов крови методом хромато-масс-спектрометрии (мульти-стероидный профиль), активности ренина плазмы и концентрации АКТГ, проведенные на базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, позволили исключить любые нарушения стерои-догенеза, включая дефицит 21-гидрокси-лазы (см. табл. 1).

Имеющееся у ребенка срыгивание после приема пищи после дополнительного обследования с УЗИ брюшной полости на фоне водно-сифонной пробы и копрологического исследования кала было расценено как гастроэзофагеальный рефлюкс. Ребенку были назначены препараты, нормализующие моторику нижнего пищеводного сфинктера, антацидные препараты, замена смеси на антирефлюксную, что позволило значительно сократить эпизоды срыгивания и обеспечило усвоение большего объема смеси.

Повторное кариологическое исследование стандартным методом подтвердило наличие кариотипа 46,ХХ, нормальный женский кариотип. Для диагностики этиологического варианта НФП было прове-

Матка и влагалище

Левая гонада

Фото 3. Ультразвуковое исследование органов малого таза

дено комплексное молекулярно-генети-ческое исследование, которое позволяет выявлять микроструктурные дисбалансы небольшого размера во всем геноме. В результате проведенного исследования в ДНК, выделенной из периферической крови ребенка, патогенных делеций и микродупликаций не выявлено. Специфичный белок, кодируемый У-хромосомой (ТЭРУ-

testis specific protein), а также локусы гена SRY в клетках периферической крови выявлены не были.

Одним из факторов выбора пола является риск развития злокачественного перерождения зародышевых клеток у пациентов с НФП, которые имеют Y-хромосомный материал. Самый высокий риск (до 60%) имеется у больных с дисгенезией гонад и наличием Y-хромо-сомного материала. С учетом внутриутробной вирилизации пациентки с 46,ХХ кариотипом, SRY-негативным, а также наличием матки были определены уровни онкоспецифических белков, увеличивающиеся при наличии гормон-продуцирующих опухолей гонад (табл. 2). Отклонений от возрастных нормативов не выявлено.

По заключению консилиума, проведенного на данном этапе обследования, была рекомендована диагностическая лапароскопия и, при необходимости, биопсия гонад.

При проведении диагностической лапароскопии в полости малого таза определялась гипоплазированная двурогая матка, от которой отходили извитые визуально не измененные маточные трубы. Левая маточная труба с гонадой располагалась в брюшной полости. Справа маточная труба уходила в паховый канал. Легкой трак-цией правые придатки были низведены в брюшную полость. Правая гонада размером 1,5x0,7 см и левая гонада размером 0,5x1,2 см визуально были серо-желтого цвета, овальной формы, без просвечивающих фолликулов (фото 4, 5). С целью

Таблица 1. Гормональное исследование крови, мультистероидный профиль, активность ренина плазмы

Показатель Значение Единицы измерения Референсный интервал

Лютеинизирующий гормон 9,3 МЕ/л -

Фолликулостимулирующий гормон 8,4 МЕ/л -

Пролактин 1181 мМЕ/л -

Эстрадиол <73,4 пмоль/л -

Общий тестостерон 6,54 нмоль/л -

ДГЭА-БО4 (Дегидроэпиандростерон-сульфат) 1,59 мкмоль/л -

Кортизол 535 нмоль/л 55-304

Андростендион 8,68 нмоль/л 1-12,2

17-ОНП 17,3 нмоль/л -

Пролактин биоактивный 1072 мМЕ/л Женщины 64-395 Мужчины 73-380

Пролактин биоактивый (%) 90,8 % >60% значимого количества макропролактина не выявлено

Антимюллеров гормон (АМГ) 9,8 нг/мл -

Прогестерон (метод масс-спектрометрии, МБ) 0,67 нмоль/л -

Дегидроэпиандростерон (МБ) 23,7 нмоль/л 1-12,1

17-ОН прогестерон (МБ) 3,6 нмоль/л 0,27-9,08

11-дезоксикортизол (МБ) 3,4 нмоль/л 0-16

21-дезоксикортизол (МБ) 0,14 нмоль/л 0-1,24

Андростендион (МС) 1,13 нмоль/л 1,4-7,9

Кортикостерон (МБ) 13,8 нмоль/л 3,8-66,5

Тестостерон (МБ) 6,5 нмоль/л 0,2-1

Кортизол, (кровь), утро (МБ) 364 нмоль/л 150-650

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) (утро) 37,26 пг/мл 7-66

Ренин (прямой) 76,8 МЕ/л 2,8-39,9

Таблица 2. Анализ крови на онкомаркеры

Показатель Значение Единицы измерения

Лактатдегидрогеназа 718,1 Ед/л

ХГЧ/hCG (хорионический гонадотропин общий) <0,500 МЕ/л

Альфафетопротеин 556,5 МЕ/мл

Раковоэмбриональный антиген 1,74 нг/мл

СА 19-9 43,54 Ед/мл

СА 125 12,86 Ед/л

Антиген HE-4 137,0 пмоль/л

уточнения состояния пинеальной уретры была произведена диагностическая урет-роцистоскопия. При исследовании не выявлен вход во влагалище, отсутствовал семенной бугорок и не визуализирована простата. При бужировании характерного для скрытого входа влагалища провала не выявлено. Слизистая оболочка мочевого пузыря имела бледно-розовую окраску, устья мочеточников были расположены типично, смыкались. Шейка мочевого пузыря имела ярко-розовую окраску, смыкалась полностью. В задней части уретры визуализировалось складчатое разрастание эпителия.

С учетом необходимости верификации диагноза, определения гистологического строения и генетического анализа гонад была проведена двусторонняя биопсия правой и левой гонад. Послеоперационный период протекал удовлетворительно, без осложнений.

По данным патоморфологического исследования биоптатов тканей гонад определялись различные элементы тестикуляр-ной ткани: фрагменты гонад представлены рыхлой фиброзной стромой с большим (слева) и умеренным (справа) количеством незрелых семенных канальцев, просветы канальцев не визуализировались,

Фото 4. Матка и гонады при лапароскопии

канальцы заполнены преимущественно клетками Сертоли, по периферии - слой текагенных клеток.

С целью выявления тканевого и скрытого мозаицизма по половым хромосомам методом FISH-анализа были исследованы фрагменты биоптатов обеих гонад. Препараты приготовили согласно стандартному протоколу. FISH-анализ проводили ДНК-зондами на центромерные участки хромосомы Х (DXZ1) и Y (DYZ3), локус-специфичный зонд SRY (LSI). В результате проведенного обследования в гонадах сигналов от Y-хромосомы не получено ни в одном случае. Отмечено, что часть клеток содержит 45,ХО сигнал, но большинство - 46,ХХ. Это нарушение могло возникнуть во время конъюгации/или нерасхождения половых хромосом в результате перестройки Х-хромосомы после формирования зиготы. Так, по данным литературы, исследуется влияние избирательной инактивации Х-хромосомы у пациентов с ХХ-инверсией пола [10, 13]. Локусы гена SRY в биопсийных образцах ткани гонад также выявлены не были.

С учетом результатов проведенного углубленного комплексного обследования решением консилиума с участием гинеколога детского возраста, детского хирурга, детского эндокринолога, генетика и гистолога, было принято следующее заключение: учитывая наличие полноценно сформированных наружных половых органов и уретры по мужскому типу, гормонального статуса, соответствующего мужскому полу, гонадный мужской пол (наличие клеток Сертоли в семенных канальцах) у ребенка с кари-отипом 46,ХХ, целесообразна социальная адаптация ребенка в мужском поле. Мать ребенка с решением консилиума была ознакомлена и согласна. В возрасте 10 мес ребенку произведена операция по низведению гонад. Паспортный пол ребенка изменен на мужской. Ребенок продолжает наблюдаться в ФГБУ «Национальный медицинский исследова-

тельский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Заключение

SRY-негативная ХХ-инверсия пола является генетически гетерогенной и может быть вызвана как микроструктурными перестройками хромосомы Х и аутосом, в частности дупликациями локусов, содержащих гены-гомологи гена SRY (SOX3 и SOX9 - sex determining region Y-box 3, 9), так и точковыми мутациями генов, контролирующих дифференцировку гонад. Дупликация регуляторной области или самого гена SOX9, локализованного на длинном плече хромосомы 17 в локусе q24.3, вызывает развитие SRY-негативной ХХ-инвер-сии пола: полной - синдром ХХ-мужчина или неполной - 46,ХХ овотестикулярная форма нарушения формирования пола. При этом в большинстве дупликаций 17q24.3 не происходит формирования нормальных тестикулов, что ведет к овотестикулярной форме нарушения формирования пола [2]. SOX9 (сходный с блоком HMG SRY, SRY-like HMG Box) при нормальном развитии семенников служит посредником действия SRY. Одна из гипотез, объясняющих стимулирующее действие SRY на экспрессию SOX9, предполагает, что SRY снимает ин-гибирующий эффект некоего репрессора, которым мог бы быть атипичный ядерный рецептор DAX1. Приблизительно 70% случаев 46,XY дисгенезиса гонад связано с мутациями SOX9. Дупликация SOX9 может служить причиной дозозависимой реверсии пола (Ж^М) у особей с карио-типом 46,XX. Формирование семенников может быть достигнуто и в отсутствие экспрессии SRY, но при условии индукции SOX9, который может являться посредником действия SRY [4].

Несоответствие между генотипичес-ким и фенотипическим полом описанного в данном клиническом наблюдении ребенка относится к тестикулярной форме НФП при кариотипе 46,ХХ. Интерсексу-

альное состояние у индивида с карио-типом 46,ХХ при отсутствии гена SRY и нормальном уровне 17-ГОП и исключении ВДКН может быть связано с истинным гермафродитизмом, воздействием материнского прогестерона, андрогенов или дупликацией в гене SOX9. Истинный гермафродитизм в данном клиническом наблюдении был исключен при гистологическом и генетическом исследовании биоптата гонад. Воздействие материнских андрогенов предположительно исключено, согласно данным анамнеза ма-

тери, а также с учетом высокого уровня тестостерона после рождения у ребенка при исключении гормонопродуциру-ющей опухоли. Уточнение вопроса наличия дупликации в гене SOX9 требует дальнейшего углубленного дообследования. Данный ген выступает как качественный активатор промотера гена АМГ, и дупликация в гене SOX9 может вести к нарушению реализации биологической функции АМГ, обусловливая развитие синдрома персистенции мюллеровых протоков.

Сведения об авторах

Сальникова Ирина Александровна - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: i_salnikova@oparina4.ru

Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинато-логии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: elena-uvarova@yandex.ru

Колодкина Анна Александровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения наследственных эндокринопатий ФГБУ Национальный исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России (Москва) E-mail: anna_kolodkina@mail.ru

Мамедова Фатима Шапиевна - кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: mamedova_f@mail.ru

Трофимов Дмитрий Юрьевич - доктор биологических наук, заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: d_trofimov@oparina4.ru

Зарецкая Надежда Васильевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории репродуктивной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: znadezda@yandex.ru

Подуровская Юлия Леонидовна - кандидат медицинских наук, руководитель отделения хирургии, реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр аку-

шерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва)

E-mail: y_podurovskaya@oparina4.ru

Панин Андрей Петрович - кандидат медицинских наук, детский уролог, детский хирург отделения хирургии, реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела не-онатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва)

E-mail: a_panin@oparina4.ru

Ляпин Вячеслав Михайлович - врач-патологоанатом 2-го патологоанатомического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: v_lyapin@oparina4.ru

Донников Андрей Евгеньевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: a_donnikov@oparina4.ru

Буяновская Ольга Анатольевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клеточных технологий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: o_buyanovskaya@oparina4.ru

Литература

1. Денисенко С.В., Дарий А.С., Кононенко М.И., Зерова-Любимова Т.Э. Генетика репродукции. Киев : Ферзь, 2008. 652 с.

2. Черных В.Б. Аномалии половых хромосом при нарушениях формирования пола и репродукции человека : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2015. 436 с.

3. Иванов Д.О., Мавропуло Т.К. Клинические рекомендации по ведению и терапии новорожденных с нарушением полового развития (проект). 2016. URL: http://www.raspm.ru/ file s/po l.pdf.

4. Смирнов А.Н. Эндокринная регуляция. Биохимические и физиологические аспекты : учебное пособие / под ред. В.А. Ткачука. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 368 с.

5. Калинченко Н.Ю., Тюльпаков А.Н. Новая классификация заболеваний, связанных с нарушением формирования пола. Обсуждение международного консенсуса по пересмотру терминологии и классификации гермафродитизма // Вестн. репродукт. здоровья. 2008. № 12. С. 48-51.

6. Houk C.P., Hughes I.A., Ahmed F.S., Lee P.A. Consensus statement on management of intersex disorders. International Intersex Consensus Conference // Pediatrics. 2006. Vol. 118, N 2. Р. 753-758.

7. Hersmus R., Kalfa N., de Leeuw B., Stoop H. et al. FOXL2 and SOX9 as parameters of female and male gonadal differentiation in patients with various forms of disorders of sex development (DSD) // J. Pathol. 2008. Vol. 215, N 1. P. 31-38.

8. lourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Monakhov V.V. et al. Dynamic mosaicism manifesting as loss, gain and rearrangement of an isodicentric Y chromosome in a male child with growth retardation and abnormal external genitalia // Cytogenet. Genome Res. 2008. Vol. 121, N 3-4. P. 302306.

9. Kim J.W., Bak C.W., Chin M.U., Cha D.H. et al. SRY-negative 46,XX infertile male with Leydig cell hyperplasia: clinical, cytogenetic, and molecular analysis and review of the literature // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94, N 2. P. 753.e5-e9.

10. Kolon T., Ferrer F.A., McKenna P.H. Clinical and molecular analysis of XX sex reversed patients // J. Urol. 1998. Vol. 160. P. 1169-1172.

11. Koopman P., Munsterberg A., Capel B., Vivian N. et al. Expression of a candidate sex-determining gene during mouse testis differentiation // Nature. 1990. Vol. 348, N 6300. P. 450452.

12. Koopman P., Gubbay J., Vivian N. et al. Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry // Nature. 1991. Vol. 351. P. 117-121.

13. Kusz K., Kotecki M., Wojda A. et al. Incomplete masculinization of XX subjects carrying the SRY gene on an inactive X chromosome // J. Med. Genet. 1999. Vol. 36. P. 452456.

14. Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R., Kronenberg H.M. (eds). Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia : Saunders, 2011. 1816 p.

15. Rajender S., Rajani V., Gupta N.J., Chakravarty B. et al. SRYnegative 46,XX male with normal genitals, complete masculinization and infertility // Mol. Hum. Reprod. 2006. Vol. 12, N 5. P. 341-346.

References

1. Denisenko S.V., Dariy A.S., Kononenko M.I., Zerova-Lubi-mova T.E. Genetics of reproduction. Kiev: Fers', 2008: 368 p. (in Russian)

2. Chernykh V.B. Anomalies of sex chromosomes in disorders of sex development and human reproduction: Diss. Moscow. 2015:436 p.

3. Ivanov D.O., Mavropulo T.K. Clinical guidelines on the management and care of newborns with sex differentiation disorders. 2016. URL: http://www.raspm.ru/files/pol.pdf (in Russian)

4. Smirnov A.N. Endocrine regulation. Biochemical and physiological aspects: The tutorial. In: V.A. Tkachuk (ed.). 2009: 368 p. (in Russian)]

5. Kalinchenko N.Yu., Tyulpakov A.N. New classification of sex differentiation disorders. Discussion of the international consensus on the revision of terminology and classification of hermaphroditism. Vestnik reproduktivnogo zdorov'ya [Bulletin of Reproductive Health]. 2008; (12): 48-51. (in Russian)]

6. Houk C.P., Hughes I.A., Ahmed F.S., Lee P.A. Consensus statement on management of intersex disorders. International Intersex Consensus Conference. Pediatrics. 2006; 118 (2): 753-8.

7. Hersmus R., Kalfa N., de Leeuw B., Stoop H., et al. FOXL2 and SOX9 as parameters of female and male gonadal differentiation in patients with various forms of disorders of sex development (DSD). J Pathol. 2008; 215 (1): 31-8.

8. lourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Monakhov V.V., et al. Dynamic mosaicism manifesting as loss, gain and rearrangement of an isodicentric Y chromosome in a male child with growth retardation and abnormal external genitalia. Cytogenet Genome Res. 2008; 121 (3-4): 302-6.

9. Kim J.W., Bak C.W., Chin M.U., Cha D.H., et al. SRY-negative 46,XX infertile male with Leydig cell hyperplasia: clinical, cytogenetic, and molecular analysis and review of the literature. Fertil Steril. 2010; 94 (2): 753.e5-9.

10. Kolon T., Ferrer F.A., McKenna P.H. Clinical and molecular analysis of XX sex reversed patients. J Urol. 1998; 160: 1169-72.

11. Koopman P., Munsterberg A., Capel B., Vivian N., et al. Expression of a candidate sex-determining gene during mouse testis differentiation. Nature. 1990; 348 (6300): 450-2.

12. Koopman P., Gubbay J., Vivian N., et al. Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry. Nature. 1991; 351:117-21.

13. Kusz K., Kotecki M., Wojda A., et al. Incomplete masculinization of XX subjects carrying the SRY gene on an inactive X chromosome. J Med Genet. 1999; 36: 452-6.

14. Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R., Kronenberg H.M. (eds). Williams textbook of endocrinology. 12th ed. Philadelphia: Saunders, 2011: 1816 p.

15. Rajender S., Rajani V., Gupta N.J., Chakravarty B., et al. SRYnegative 46,XX male with normal genitals, complete masculinization and infertility. Mol Hum Reprod. 2006; 12 (5): 341-6.