CC BY
23
сердечной недостаточностью чаще имеет место субэпикардиальная ишемия миокарда. У больных при сочетанном течении хронического некалькулезного холецистита и сердечной недостаточности происходят изменения вегетативного статуса в виде увеличения тонуса симпатического отдела нервной системы, в отличие от преобладания парасимпатической нервной системы при хроническом не-калькулезном холецистите.
Summary
VEGETATIVE STATUS OF PATIENTS WITH CHRONIC ACALCULOUS CHOLECYSTITIS AND CONCOMITANT CARDIAC FAILURE
Trefanenko I.V., Grechko S.I., Soloviova O.V., Reva T.V.
Key words: chronic acalculous cholecystitis, cardiac failure, vegetative status.
Choosing treatment for elderly patients it is important to consider polymorbidities, i.e. the presence of several diseases, as well as age-related structural and functional changes in organs and systems that lead to affection of pharmacodynamics and pharmacokinetics of drugs, and socioeconomic status of the patient. Po-lymorbidity is an important characteristic of diseases of middle-aged people and older. If we consider the prevalence of the nosological forms, the conclusion can be drawn that cardiovascular diseases prevail in the aged patients while gastrointestinal disorders are more typical for patients of middle age group. The combinations of these pathologies are quite common. Thus we have analyzed changes in vegetative status of patients with acalculous chronic cholecystitis and comorbid cardiac failure. The data obtained indicate that patients with chronic acalculous cholecystitis and cardiac failure more often suffer from subepicardial myocardium ischemia. The patients with chronic acalculous cholecystitis and comorbid cardiac failure demonstrates the changes in vegetative status in the form of increased sympathetic tone of nervous system as opposed to the dominance of the parasympathetic nervous stimulation in the patients with isolated chronic acalculous cholecystitis.
УДК 616.12 - 008.331.1 - 06: 616.379 - 008.64] - 056.7 - 008.9 - 092: 612.13 Шалiмова А.С., Бтовол О.М., Бобронн'шова Л.Р., Кочуева М.М. ДИФЕРЕНЦ1ЙОВАНЕ Л1КУВАННЯ ПАЦ1€НТ1В З КОМОРБ1ДН1СТЮ
Г1ПЕРТОН1ЧНО1 ХВОРОБИ I ЦУКРОВОГО Д1АБЕТУ 2 ТИПУ
Хармвська медична академия пюлядипломноТ освiти Хармвський нацюнапьний медичний уыверситет
Мета роботи полягала в розробц диферен^йованого лкування пацieнтiв з гiпертонiчною хворобою (ГХ) ! супутнм цукровим д'абетом 2 типу (ЦД 2т) з урахуванням генетичного полiморфiзму. Обстежено 320 пац)ент>в з ГХ II стади, 2 ступеня у сполученн з ЦД 2т середньоТ важкост'1, субком-пенсованим. Встановлено, що комплекс генетичних пол1'морф1'зм1в AGTR1, PPARY2, IRS-1 / TCF7L2 асо^юеться з розвитком коморб'дно)' патологи - ГХ / ЦД 2т. Вид'теш несприятливi генетичн по-лiморфiзми щодо розвитку ГХ / супутнього ЦД 2т. Розроблено алгоритм диференцшованоТ медикаментозной терапи пацieнтiв з ГХ / супутшм Цд 2т з урахуванням перехрест'т несприятливих генетичних пол1'морф1'зм!в.
Кпючов1 слова: ппертоычна хвороба, цукровий д1абет 2 типу, коморбщнють, генетичний пол1морф1зм.
Робота е фрагментом науково-дослiдноТ роботи кафедри терапи та нефрологи' ХМАПО «Кардiальнi i нейрогуморальнi ме-хашзми розвитку хро^чно)' серцевоТ недостатно^ у хворих з сумюною патоло^ею» (№ держ. реестрацП' 0111Ш03579) та науково-дослiдноТ роботи кафедри клiнiчноТ фармакологи ХНМУ «Опmимiзуваmи дiагностику ураження орга^в-мшеней та лiкувальну стратегю у пацieнmiв з арmерiальною гiперmензieю молодого в^» (№ держ. реестраци 0114Ш03386).
Вступ нзину II типу 1 (AGTR1) може призводити до змш
Проблема коморбщност е одшею з найбтьш у регупяцГ|' судинного т°нусу i Вропферац" епе-
актуальних проблем сучасноТ йедицини. Наяв- мен™ судинно1 сттки [22 13]. В остант рокиак-
. . 3 . ^ . тивно дослщжуються пероксисомальш
нють у пацюнлв пперт°жчно1 хв°р°би (ГХ) i цук- ратор-активу^ рецептор>и (РРАт - транскрип-
рового дiабету 2 типу (ЦД 2т) - одних з найбтьш раторактивуюч рецептори (ннаьо трансбрип
^ ' ' >. . к цшш фактори, як управляють активнютю бага-
розповсюджених у свiтi нешфекцшних хвороб - м ^ . ^ 3 ^ .
, ^ ч с тьох генiв, регулюють розвиток i двдеющю-
пов'язане з бтьш рaннiм розвитком ураження ' i
. ^ вання жирово1 тканини, лтщний та вуглеводнии
оргашв-мшеней i наступними серцево- к . ./и, 3
. п обмши [12]. Встэновлено, що генетичний полн
будинними катастрофами [3]. ГХ i ЦД 2т мають морфiзм PpARY2, предста'впених майже виключ-багато сшльних патогенетичних мехашзмiв, якi ^ .. ^ . . .
, но у жировш тканинi, вщрiзняeться в окремих впливають на розвиток i переб^ коморбщностг ■ ■ -
шитоа^ю па i ^тин^щп^". попупяцiях, а данi щодо його впливу на розвиток
На думку багатьох науковцiв, нашшш 3. , ^ . , |ГЛ 3 ^
3 3 3 „л :|П 0 шсул^орезистентносп (1Р) е досить суперечли-
знадущими серед предикторiв ГХ i ЦД 2т е саме вими. Доведено, що бтьшють бюпопчних ефек-спадковi фэктори ризику, вивчення яких потре- . . м. , ^ .
буе доспджень Зокрема, у рядi робiт встало- тiв тсупту бопосередковуються через перш' Два
впено, що по^мо^м гену ^¿п^в ангiоте- варiанти субстрату iнсупiн0в0г0 рецептора (|RS),
тому генетичш дефекти на зазначеному рiвнi призводять до формування 1Р за рахунок рецеп-торного рiвня порушень [5]. Одним з найбтьш значущих генiв, який вiдповiдаe за формування дисфункци р-^тин пщшлунковоТ залози, е ген транскрипцiйного фактору-7 (TCF7L2), що впли-вае на активацш Wnt-сигнaльного шляху, вщпо-вiдального за диференцшвання i розвиток кл^ тин [10, 11]. У багатьох популя^ях полiморфнi маркери гена TCF7L2 показали найбтьший зв'язок з розвитком ЦД 2т [15, 16].
Наявнють у хворих ГХ i супутнього ЦД 2т по-требуе призначення ефективноТ комплексно! ан-типпертензивноТ, цукрознижуючоТ та пполтще-мiчноТ терапп. На сучасному етап терапiя па^е-нтам з ГХ i ЦД 2т призначаеться на пiдставi кл^ нiчних протоколiв - рекомендацiй бвропейського товариства кардюлопв 2013 р. з лiкування ГХ та Наказу МОЗ Укратни №1118 вщ 21.12.2012 [6, 17]. Згщно зазначених рекомендацiй, першочер-говими антиппертензивними препаратами пацн ентiв з ГХ i ЦД 2т е iнгiбiтори ангютензиперетво-рюючого ферменту (1АПФ) або антагонюти ре-цепторiв ангiотензину II (АРА II), як окрiм антип-пертензивноТ мають також кардiо- та ренопроте-кторну дiю. Прiоритет серед цукрознижуючих препаратiв мають засоби з м^мальним ризиком гiпоглiкемiТ, у першу чергу метформш, а в якост комбшованоТ терапп найчастiше застосовуеться поеднання метформшу i препарату сульфонт-сечовини. Одним iз напрямiв патогенетичноТ терапп пацiентiв з ГХ i ЦД 2т е застосування у комплексному лкуванш препаратiв, що коригують порушення внутрiшньоклiтинного метаболiзму, зокрема пар^альних iнгiбiторiв окислення жир-них кислот, яким, зокрема, е мельдонш; вш зме-ншуе пошкодження кл^инних мембран, нормалн зуе судинний тонус та знижуе агрегацш тромбо-ци^в [7]. Iншим препаратом з доведеним впли-вом на окислювальний стрес, е а-лтоева кислота (а-ЛК), мехaнiзм дм якоТ пов'язаний з впливом на бюенергетичш реaкцiТ в мiтохондрiях за рахунок блокування активних форм кисню i скоро-чення кiлькостi окислених форм шших антиокси-дaнтiв [14].
Iснують дан про те, що ефективнiсть призна-ченого лiкувaння пaцiентiв з ГХ i ЦД 2т залежить, зокрема, вщ полiморфiзму генiв [1, 8]. При цьому роботи у зазначеному напрямку досить супере-члив^ та наведет в них асо^ацп генетичних по-лiморфiзмiв з ефективнiстю терапи iстотно вщрн зняються у рiзних популяцiях.
Враховуючи роль генетичних порушень у фо-рмувaннi та прогресуванн коморбiдностi, проведено дослiдження, мета якого полягала в розро-бц диференцiйовaного лiкувaння пaцiентiв з Гх i супутнiм ЦД 2т з урахуванням генетичного полн морфiзму.
КлЫчна характеристика хворих i методи дослiдження
Обстежено 320 пaцiентiв з ГХ II стадп, 2 сту-
пеня у сполученн з ЦД 2т середньоТ важкостi, субкомпенсованим у Bi^ 45-60 poKiB. Застосову-валися наступш методи дoслiдження: загально-клiнiчнi, антропометричш, iнстpументальнi, бю-хiмiчнi, iмунoфеpментнi, спектрофотометричш, статистичнi. ОсобливоТ уваги потребували моле-куляpнo-генетичнi методи дoслiдження з визна-ченням наступних генетичних пoлiмopфiзмiв: Pro12Ala PPARy2, A1166C гена AGTR1, rs1801278 гена IRS-1 та rs7903146 гена TCF7L2.
На етапi першочергового обстеження пащен-тiв з ГХ i супутнiм ЦД 2т видiленi неспpиятливi генетичнi пoлiмopфiзми, якi асoцiюються з розвитком зазначеноТ кoмopбiднoстi: А/С i С/С гено-типи гена AGTR1, Pro/Pro генотип PPARy2, Arg/Arg i Gly/Arg генотипи гена IRS-1, Т/Т i С/Т генотипи гена TCF7L2. Зокрема, було встанов-лено, що для генотишв А/С i С/С гена AGTR1 характеры дoстoвipнo вищi piвнi аpтеpiальнoгo тиску (АТ), бтьш виpаженi порушення структур-но-функцюнальних пoказникiв серця i судин, шж для А/А генотипу. Наявнiсть у па^ен^в Pro/Pro генотипу PPARy2 асоцшвалася з бiльш вираже-ними гемoдинамiчними i метабoлiчними пору-шеннями, шж при генoтипi Pro12Ala/Ala12Ala, що проявлялося дoстoвipнo вищими piвнями зага-льного холестерину (ХС), вищими значеннями товщини штима-меди (Т1М) i швидкoстi пальсо-воТ хвилi у сoннiй артери (ШПХ СА), вищим шде-ксом НОМА (HOMA-IR) при дoстoвipнo нижчих ступенях ендотелш-залежноТ' вазoдилятацiТ (ЕЗВД). Генотипи Arg/Arg i Gly/Arg гена IRS-1 пов'язан з пiдвищенням piвнiв атерогенних л^ попроте'Тфв i бiльш вираженою IP. Пацiенти з генотипом Т/Т i С/Т гена TCF7L2 мали бтьш ви-pаженi порушення вуглеводного i лiпiднoгo спек-тpiв, нiж пацiенти з генотипом С/С.
Осктьки у дoслiдженнi було доведено, що па^енти iз зазначеними несприятливими гене-тичними пoлiмopфiзмами мали бтьш виражен порушення пoказникiв, нiж хвopi з iншими генотипами гешв AGTR1, PPARy2, IRS-1 i TCF7L2, медикаментозна тератя пацiентам з ГХ i супут-нiм ЦД 2т призначалася з урахуванням генетичного пoлiмopфiзму.
Лкування пацiентiв починалося з дiетoтеpапiТ, спрямованоТ на зниження АТ до цтьових piвнiв, нopмалiзацiю глкозильованого гемoглoбiну (HbAlc) i глюкози кров^ кopекцiю маси тiла, зниження piвнiв тpиглiцеpидiв та холестерину лто-протеТ^в низькоТ щiльнoстi (ХС ЛПНЩ).
У якoстi антигiпеpтензивних пpепаpатiв пац^ енти отримували 1АПФ pамiпpил (препарат з до-веденими органопротективними властивостями, тривалою дiею i пoдвiйним шляхом виведення) або АРА II телмюартан (препарат з кардю- i ре-нопротекторною дiею, пoмipний агoнiст PPARy) у pежимi титрування, з урахуванням переносимости пpепаpатiв та досягненням цтьових piвнiв АТ. Оскiльки вс пацiенти мали Гх 2 ступеню, вони отримували кoмбiнацiю 1АПФ з шдапамщом або АРА II з шдапамщом. Хворим, яким зазначе-
нi комбшацп не призводили до досягнення цн льових рiвнiв АТ, додатково застосовували ан-тагонiст кальцiю лерканiдипiн. В якост цукро-знижуючоТ терапп па^енти отримували комбша-цiю метформiну i глiклазиду. З урахуванням ва-жливост корекцп лiпiдного профiлю та адекватно! антиагрегантноТ терапи, пацiенти отримували аторвастатин i ацетилсалiцилову кислоту.
Першочерговий розподiл пацiентiв на групи лкування вiдбувався в залежностi вiд кшькост у них несприятливих варiантiв генетичного пол^ морфiзму. Видiленi групи лкування з 1-2 (151 пацiент) та з 3-4 (169 па^етчв) перехрестами несприятливих генетичних полiморфiзмiв (рис. 1). Група з 1-2 перехрестами несприятливих по-лiморфiзмiв подiлена на пщгрупи в залежностi вiд генотипу АGTR1: перша пiдгрупа - 97 па^ен-
тiв з А/А генотипом АGTR1, друга пiдгрупа - 54 па^енти з А/С+С/С генотипом АGTR1. В обох пiдгрупах були представлен 2 варiанти терапiТ в залежност вiд антигiпертензивного препарату: 1АПФ рамiприл у комбшаци з шдапамщом у ком-плекснiй терапiТ (48 па^енлв першоТ пiдгрупи i 27 пащенлв другоТ пiдгрупи) та АРА II телмюар-тан у комбшаци з iндапамiдом (49 пацiентiв першоТ пщгрупи i 27 пацiентiв другоТ пiдгрупи). У межах групи з 3-4 перехрестами несприятливих полiморфiзмiв видтеш пiдгрупи в залежностi вщ вибору антигiпертензивного препарату (1АПФ або сартану). Кожна iз зазначених пщгруп була додатково подiлена на 4 групи: па^енти, якi отримували базисну терашю; хворi, якi додатково отримували мельдонш; пацiенти, якi додатково отримували а-ЛК; хворi.
Рис. 1. Дизайн лкування.
Додавання до комплексно!' базисноТ терапи зазначених препара^в бупо обумовпено тим, що па^енти з 3-4 перехрестами несприятпивих ге-нотишв мапи виражен антропометричнi i гемо-динамiчнi вщхипення, порушення функцп ендо-тепiю, дисбаланс адипокЫв i прозапапьних ци-томыв. Тому виникпа необхiднiсть оцiнити, яким чином препарати, що мають вппивати на зазна-чеш порушення, дшть у складi комплексного кування ГХ i супутнього ЦД 2т.
Результати дослiджень та 1х обговорення
Оцшка динамiки показникiв пацiентiв з 1-2 перехрестами несприятпивих генетичних полн морфiзмiв показала, що при наявност А/А генотипу AGTR1 вiдзначапося достовiрне (р<0,001) зниження АТ при обох варiантах антиппертензи-вноТ терапiТ при вiдсутностi рiзниць ефективност пiкування 1АПФ або АРА II. При цьому додатко-вого застосування перканщипшу потребувапо 6 пацiентiв (12,5%), як в якостi антиппертензивно-го препарату отримувапи !АПФ з шдапамщом, та 5 пацiентiв (10,2%), як отримувапи АРА II з шдапамщом. У па^етчв, якi отримувапи !АПФ, пе-рерозподiп функцiонапьних клаав (ФК) серцевоТ недостатностi (СН) вщбувався за рахунок зрос-тання вщсотка хворих з ФК 0 (з 58,33 до 77,08%, р<0,01) та зниження кшькосп хворих з I i II ФК СН. Подiбний перерозподiп ФК СН був прита-манний i пацiентам, якi отримувапи АРА II: кть-кiсть хворих з ФК 0 зроспа з 61,22 до 81,63% при зменшенш кшькосп па^ен^в з ФК I i II, р<0,01. При цьому ефективнiсть застосування !АПФ i сартанiв бупа зiставпеною. У зазначених па^ен-тiв вiдбупося достовiрне (р<0,01) зниження шде-ксу маси тша (IМТ) при вiдсутностi достовiрних вiдмiнностей у призначеннi IАПФ або сартану. Аналiз динамiки ехокардiографiчних показниш показав, що пiд вппивом пкування в обох групах пацiентiв з А/А генотипом AGTR1 вiдбупося дос-товiрне (р<0,01) зменшення дiаметрiв аорти i пн вого передсердя (ЛП), а також об'емiв перед-сердь при вщсутносл рiзниць у застосуванш IАПФ або сартану. При цьому в обох групах хворих достовiрно (р<0,01) знизився кшцево-систолiчний дiаметр (КСД) при недостовiрному зниженш кiнцево-дiастопiчного дiаметру (КДД). Основний показник систо^чноТ функцГГ - фрак-^я викиду (ФВ) дещо збiпьшипася, проте недо-стовiрно. Це можна пояснити тим, що в дослн дження бупи включен пацiенти зi збереженою ФВ, тому зазначений показник не мав суттевих змш при пкуванш. В той же час, ступшь i швид-кiсть передньо-заднього вкорочення волокон мн окарда, якi також вщображують стан скоротпивоТ функцiТ серця, у процес пiкування достовiрно (р<0,01) збiпьшувапися. Встановпено також дос-товiрне (р<0,01) зниження вщносноТ товщини стшки (ВТС) при вiдсутностi рiзниць у зм^ шде-
ксу маси мюкарда пiвого шпуночка (IММЛШ) в обох групах па^етчв. Анапiз динамiки показни-кiв дiастопiчноТ функцiТ показав достовiрне (р<0,01) збiпьшення швидкостей раннього напо-внення ЛШ, зниження швидкостей шзнього на-повнення ЛШ, а також зростання Тх стввщно-шень. При цьому в обох групах знизипися (р<0,001) час сповшьнення швидкостi раннього дiастолiчного потоку (DT) та час iзоволюмiчного розспабпення (IVRT). Крiм того, вщзначено дос-товiрне (р<0,001) зниження штеграпьного показ-ника дiастопiчноТ функцп Е/е, що е свiдченням зменшення вираженосл дiастопiчноТ дисфункцп. Порiвняпьна оцшка динамки ехокардiографiчних показникiв у групах хворих, як приймапи IАПФ, та хворих, яким був призначений АРА II, не показала достовiрних рiзниць у виборi терапевтич-ноТ стратеги. Анапiз показникiв структурно-функцюнапьного стану судин показав, що пщ вппивом проведеноТ терапи вiдбупося достовiр-не (р<0,001) зниження ШПХ СА, а також зростання ступеню ЕЗВД, що свщчить про зниження ендоте^апьноТ дисфункцп (ЕД). При цьому ефе-ктивнiсть призначення IАПФ i АРА II бупа ствс-тавпеною. Пщ вппивом проведеноТ терапи вщ-бупося достовiрне (р<0,001) зниження показни-кiв окиспювапьного стресу при зростанн рiвнiв показникiв антиоксидантного захисту при вщсут-ностi рiзницi динамiки при застосуванш !АПф або АРА II. Пщ вппивом пiкування в обох групах па^енлв з А/А генотипом AGTR1 вiдбупися сут-тевi змши бiохiмiчних показникiв: достовiрне (р<0,001) зниження рiвнiв ХС, тригпiцеридiв та Хс ЛПНЩ. Анапiз показникiв вугпеводного про-фiпю показав достовiрне (р<0,001) зниження гпюкози кровi натще, HbA1c та шсулшу, а також вираженостi !Р, про що свiдчипо зниження НОМ^-^. Оцiнка динамiки рiвнiв адипокiнiв показала, що при обох варiантах терапи вщзнача-пося достовiрне (р<0,01) зростання адипонекти-ну i зниження пептину, що свщчить про покра-щення стану жировоТ тканини, зниження !Р та пептинорезистентностi. При цьому вщбулося також достовiрне (р<0,001) зниження рiвнiв прозапапьних цитокшв фактору некрозу пухлин-а (ФНП-а) та штерпейкшу-6 (IЛ-6).
Таким чином, аналiз динамiки показникiв па-цiентiв з А/А генотипом AGTR1 показав, що пщ вппивом комппексноТ терапп вщбулося полт-шення кшшчноТ картини, геодинамiчних, мета-бопiчних i ехокардiографiчних показнимв. При цьому у хворих з А/А генотипом AGTR1 не бупо вщзначено достовiрно! рiзницi змiн показнимв при застосуваннi IАПФ або АРА II.
Оцшка динамки показнимв у пащен^в з А/С + С/С генотипом AGTR1 показала, що подiбно до пацiентiв з А/А генотипом AGTR1, комплексна терапiя позитивно вппивапа на динамку показ-ниш. Проте у пащен^в, як отримувапи АРА II,
систолiчний АТ (САТ) знизився достовiрно (p<0,001) бтьшою мiрою порiвняно з хворими, як отримyвали IAПФ (зсув рiвнiв САТ склав -41,741 ± 0,693 i -36,407 ± 0,779 мм рт. ст. вщпо-вiдно). Для досягнення цтьових рiвнiв АТ лише трьом пацieнтам (11,1%) при лкуванш АРА II знадобилося додаткове призначення лерканщи-пiнy, тодi як при терапи' IAПФ шести хворим (22,2%) був додатково призначений антагонiст кальцш (p<0,05). Рiзниця в ефективностi призначення !АПФ i АРА II y пацieнтiв з А/С + С/С генотипом AGTR1 була встановлена також за динамкою зниження лептину: в обох трупах пюля проведеного лкування вiдбyлося зниження лептину (p<0,001), проте при лкуванш АРА II динамка зниження лептину була бiльш вираженою (p<0,01), що можна пояснити тим, що телмюар-тан впливае на активнють ppary, якi виконують функци' регyляторiв жирового обмiнy.
Встановлено, що при проведены комплексно!' терапи пащетчв з 3-4 перехрестами несприят-ливих генотитв без додавання мельдонiю i а-ЛК дiя IAПФ i АРА II була зютавленою за бтьшютю показникiв. При цьому додаткове призначення мельдошю, а-ЛК або ^'х комбшацй' до базисной' терапiï з !АПФ або АРА II сприяло бтьш вира-женому впливу на динамку антропометричних, ехокардiографiчних i бiохiмiчних показниш пащ-eнтiв з 3-4 перехрестами несприятливих генотитв, нiж базисна терашя IAПФ або АРА II. Додавання мельдошю до базисной' терапй' з IAПФ або АРА II бтьше впливало на ознаки ХСН (p<0,01) та активнiсть прозапальних цитомшв (p<0,001). Бiльший вплив мельдошю на зниження ознак СН можна пояснити його цитопротекторною дieю, а бтьш виражене зниження рiвнiв ФНП-а та IЛ-6 -зменшенням експреси цитокiнiв пiд впливом за-значеного препарату. В той же час призначення а-ЛК сприяло бтьш вираженому впливу на ЕД, що пщтверджували бiльшi ступеш ЕЗВД (p<0,001) та вищi рiвнi показникiв антиоксидант-ноï системи при пригнiченнi показникiв окислю-вального стресу (p<0,001), що можна пояснити стимуля^ею активностi антиоксидантних фер-ментiв, якi забезпечують стiйкiсть до шкщливого впливу гтоксй' при ïï застосyваннi. Додаткове призначення а-ЛК також бтьше полтшувало фyнкцiонyвання жировоï тканини (бiльш виражене зниження (p<0,001) лептину та зростання (p<0,01) адипонектину), порiвняно з базисною терапieю i додаванням мельдошю. Це можна пояснити тим, що а-ЛК е подвшним агонютом рецет^в PPARа i ppary, а також а-ЛК шдукуе диференцшвання i дозрiвання преадипоцитiв, що е кардинальним властивютю агонiстiв PPARy.
Найбiльш позитивна динамка антропометричних, бiохiмiчних i кардiогемодинамiчних показ-никiв пацieнтiв з 3-4 перехрестами несприятли-
вих генотитв досягалася при додаванш до базисной' терапй' комбiнацiï мельдонiю i а-ЛК, що пщтверджувалося достовiрнiстю рiзниць динам^ ки показникiв y групах лiкyвання.
Пiсля того, як був оцшений внесок додатково-го призначення мельдошю, а-ЛК та 1х комбшацй до комплексной' терапiï пацieнтiв з 3-4 перехрестами несприятливих генотитв, виникла необхщ-нють оцiнити зютавленють ефектiв IAПФ i АРА II y хворих з коморбщнютю ГХ i ЦД 2т. Слiд вщ-значити, що вибiр в якост антигiпертензивного препарату IAПФ або АРА II по^зному впливав на додавання мельдоню, а-ЛК або ïх комбшацш до комплексной' терапй'. На пiдставi даних диспе-рсiйного аналiзy встановлена залежнють САТ вiд вибору терапевтичноГ стратеги' (F=13,139 при p<0,001). При цьому найсyттeвiше САТ знижува-вся при лiкyваннi комбiнацieю «АРА II + мельдо-нiй + a-ЛК». Найменш ефективними y зниженш САТ були групи пацieнтiв, як отримували лише базисну терапiю !АПФ або АРА II. Додавання мельдошю, а-ЛК або ^'х комбiнацiй до комплексной' терапй' на ™i АРА II бiльше впливало також на динамку метаболiчних показникiв, показниш серцево-судинного ремоделюваення (p<0,01) i прозапальних цитокшв (p<0,001), нiж при додаванш зазначених препара^в до базисной' терапи' з IAПФ. Бiльш виражений вплив АРА II на динамку зазначених показнимв можна пояснити тим, що телмюартан е помiрним агонютом ppary, важлива роль яких y розвитку коморбiдностi була описана вище.
На пiдставi одержаних даних, патентам з ГХ II стади, 2 ступеню y сполученш з ЦД 2т, серед-ньоï важкостi, субкомпенсованим був запропо-нований алгоритм лкування (рис. 2).
Згщно алгоритму, при 1-2 перехрестах несприятливих генетичних полiморфiзмiв та наяв-ностi А/А генотипу AGTR1 слщ призначити рам^ прил y комбшацй з шдапамщом або телмiсартан y комбшацй з шдапамщом (при недостатньому зниженш АТ додати лерканщишн), метформш, глiклазид, аторвастатин, ацетилсалiциловy кислоту; при 1-2 перехрестах несприятливих генетичних полiморфiзмiв та наявност А/С + С/С генотипу AGTR1 - телмюартан y комбшацй' з шдапамщом (при недостатньому зниженш АТ додати лерканщишн), метформш, глклазид, аторвастатин, ацетилсалщилову кислоту; при 3-4 перехрестах несприятливих генетичних полiморфiзмiв як найбтьш ефективну комбшацш - телмюартан з шдапамщом, метформш, глклазид, аторвастатин, ацетилсалщилову кислоту, а-ЛК, ме-льдонш (альтернативна комбша^я - рамтрил з шдапамщом, метформш, глклазид, аторвастатин, ацетилсалщилова кислота, а-ЛК, мельдо-нш) (рис. 2).
Рис. 2. Алгоритм лiкувaння nau,ieHmie з ГХ II стади, 2 ступеню у сполученн з ЦД 2т, середньоТ важко^, субкомпенсованим.
Висновки
1. Встановлено, що комплекс генетичних по-лiморфiзмiв AGTR1, ppary2, IRS-1 i TCF7L2 асоцшеться з розвитком коморбщноТ патологи -ГХ i ЦД 2т.
2. Видтеш несприятливi генетичш полiмор-фiзми щодо розвитку ГХ i супутнього ЦД 2т (А/С i С/С генотипи AGTR1, Pro/Pro генотип ppary2, Arg/Arg i Gly/Arg генотипи IRS-1, Т/Т i С/Т генотипи TCF7L2).
3. Розроблено алгоритм диференцшованоТ медикаментозноТ терапи пащенлв з ГХ i супутшм ЦД 2т з урахуванням перехреспв несприятливих генетичних полiморфiзмiв щодо розвитку комор-бiдностi.
Перспективи подальших дослщжень
Вивчення генетичного полiморфiзму ключо-вих компонентiв ренш-ангютензин-
альдостероновоТ системи, полiморфiзму адипо-кiнiв i адипоцитокiнiв з подальшою Ыдивщуалн зацieю терапи з урахуванням генетичного пол^ морфiзму, тобто фармакогенетичного аспекту.
Лпература
1. Шевченко О.В. Влияние генетических полиморфизмов на эффективность лозартана у больных эссенциальной артериальной гипертензией / О.В. Шевченко, О.В. Решетько, А.Р. Киселев [и др.] // Бюллетень медицинских ИнтернетПконференций. - 2012. - Т. 2, № 8. - С. 598-600.
2. Жебель В.М. Генотип рецептора до ангютензину II 1-го типу як фактор впливу на структуру та функцто мюкарда у хворих на ппертошчну хворобу рiзноi тяжкост / В.М. Жебель, О.Л. Стар-жинська, Ю.О. Гефтер [та ш.] // Артериальная гипертензия. -2009. - № 1. - С. 24-29.
10.
11.
12.
13.
14.
Дедов И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М. : Мед. информ. агентство, 2006. - С. 74-75.
Дзяк Г.В. Генотипические «ансамбли» полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензивной системы у больных с гипертонической болезнью / Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник // Укр. кардюл. журн. - 2008. - № 2. - С. 37-43.
Инсулиновая резистентность: молекулярно-генетические механизмы развития, диагностика и коррекция при сахарном диабете тип 2 : пособие для врачей / под ред. М. И. Балаболки-на. - Москва, 2007. - 36 с.
Ушфкований ктшчний протокол первинноТ та вторинноТ (спе-цiалiзовано'l) медичноТ допомоги «Цукровий дiабет 2 типу» : Наказ Мастерства охорони здоров'я вщ 21.12.2012 №1118. -118 с.
Кочуев Г.И. Цитопротекторные и гемодинамические эффекты Милдроната GX у больных ИБС на фоне полиморбидности / Г.И. Кочуев, М.Н. Кочуева, А.Н. Корж [и др.] // Новости медицины и фармации. - 2013. - № 6 (450). - С. 3-6. Martínez-Gómez L.E. A replication study of the IRS1, CAPN10, TCF7L2, and PPARG gene polymorphisms associated with type 2 diabetes in two different populations of Mexico / L.E. Martínez-Gómez, M. Cruz, G.A. Martínez-Nava [et al.] // Ann. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 75. - P. 612-620.
Ridker P.M. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial / P.M. Ridker, A. Pradhan, J.G. MacFadyen [et al.] // Lancet. -
2012. - Vol. 380. - Р. 565-571.
Florez J.C. The new type 2 diabetes gene TCF7L2 / J.C. Florez // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2007. - Vol. 10 (4). -P. 391-396.
F^rch K. Incretin and pancreatic hormone secretion in Caucasian non-diabetic carriers of the TCF7L2 rs7903146 risk T allele / K. F^rch, K. Pilgaard, F.K. Knop [et al.] // Diabetes Obes. Metab. -
2013. - Vol. 15 (1). - P. 91-95.
Chen Z. Insulin resistance and metabolic derangements in obese mice are ameliorated by a ovel peroxisome proliferator-activated receptor y-sparing thiazolidinedione / Z. Chen, P. A. Vigueira, K. T. Chambers [et al.] // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, N 28. -Р. 23537-23548.
Kalina A. Relationship between diastolic function by TDI and angi-otensin converting enzyme I/D, angiotensin II type 1 receptor A1166C and endothelial nitric oxide synthase G894T gene polymorphisms in hypertension / A. Kalina, F. Alwazir, P. Volf [et al.] // J. Hypertension. - 2007. - Vol. 25, (suppl. 2). - P. 17-27. De Oliveira A.M. The effects of lipoic acid and a-tocopherol supplementation on the lipid profile and insulin sensitivity of patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, doubleblind, placebo-
4
5
6
7.
8
9.
controlled trial / A.M. De Oliveira, P.H. Rondó, L.A. Luzia [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2011. - Vol. 92, N 2. - P. 253-260.
15. Lukacs K. The type 2 diabetes-associated variant in TCF7L2 is associated with latent autoimmune diabetes in adult Europeans and the gene effect is modified by obesity: a meta-analysis and an individual study / K. Lukacs, N. Hosszufalusi, E. Dinya [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55 (3). - P. 689-693.
16. Grant S.F. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes / S.F. Grant, G. Thorleifsson, I. Reynisdottir [et al.] // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 38 (3). - P. 320323.
17. Mancia G. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // J. Hypertension. - 2013. - Vol. 31, N 7. - P. 1281-1357.
Реферат
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С КОМОРБИДНОСТЬЮ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ И САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
Шалимова А.С., Беловол А.Н., Бобронникова Л.Р., Кочуева М.Н.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2 типа, коморбидность, генетический полиморфизм.
Цель работы заключалась в разработке дифференцированного лечения пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа (СД 2т) с учетом генетического полиморфизма. Обследовано 320 пациентов с ГБ II стадии, 2 степени в сочетании с СД 2т средней тяжести, субкомпенсированным. Установлено, что комплекс генетических полиморфизмов AGTR1, PPARy2, IRS-1 и TCF7L2 ассоциируется с развитием коморбидной патологии - ГБ и СД 2т. Выделены неблагоприятные генетические полиморфизмы по развитию ГБ и сопутствующего СД 2т. Разработан алгоритм дифференцированной медикаментозной терапии пациентов с ГБ и сопутствующим СД 2т с учетом перекрестков неблагоприятных генетических полиморфизмов.
Summary
DIFFERENTIATED TREATMENT OF PATIENTS WITH COMORBIDITY OF ESSENTIAL HYPERTENSION AND TYPE 2 DIABETES
Shalimova A.S., Bilovol O.M., Bobronnikova L.R., Kochuyeva M.M.
Key words: essential hypertension, type 2 diabetes, comorbidity, genetic polymorphism.
The aim of the study was to develop a differentiated treatment of patients with essential hypertension (EH) and concomitant type 2 diabetes mellitus (DM2) based on genetic polymorphism. We examined 320 patients with EH stage II, grade 2 and DM2 moderate, subcompensated. It was established that the complex of genetic polymorphisms of AGTR1, PPARy2, IRS-1 and TCF7L2 is associated with the development of comorbidity of EH and DM2. Unfavourable genetic polymorphisms to the development of EH and related DM2 were established. We designed the algorithm of differentiated therapy for patients with EH and concomitant DM2 based on crossed unfavourable genetic polymorphisms.
УДК 616-001.37-089.844 Шапринський €.В.
СТАН М1КРОФЛОРИ ПОРОЖНИНИ РОТОГЛОТКИ ТА СТРАВОХОДУ У ХВОРИХ НА СТЕНОЗУЮЧ1 ЗАХ ВОРЮВАННЯ СТРАВОХОДУ
Вшницький нацюнальний медичний ушверситет iM. М.1. Пирогова
Стаття присвячена досл1дженню стану мкрофлори порожнини ротоглотки та стравоходу у хво-рих на стенозуючi захворювання стравоходу. Проведено бактерюлог1чн1 досл1дження порожнини ротоглотки та супрастенотичного вiддiлу стравоходу у 112 хворих. У хворих з агресивною м!кро-флорою з метою деконтам'таци в передопера^йному пер'юдi проводили сана^ю ротоглотки 50 мл 0,01 % розчином мiрамiстину. Встановлено, що застосування запропонованого способу деконтам'1-наци порожнини ротоглотки i стравоходу розчином мiрамiстину призвело до достов'рного знижен-ня (р<0,05) р'вня умовно-патогенних мiкроорганiзмiв, та в подальшому - до зменшення неспромож-ност> шв!в стравох'дно-органних анастомош з 14,00 % до 5,19 % (р<0,05).
Ключовi слова: стенозукм захворювання стравоходу, мiкрофлора, ротоглотка, стравохщ.
Дана робота е фрагментом НДР кафедри хiрургíí №1 Вшницького национального медичного ушверситету !м. М.1. Пирогова «Розробка та удосконалення новiтнiх технологй в мрур^чному л^ванн та профлактиц пiсляоперацiйних ускладнень у хворих з захворюваннями органiв черевноУ та грудноУ порожнини», № державно)' реестрацп 0113U007692 по опе^ально^ 14.01.03 - хiрургiя.
Вступ
Стенозук^ захворювання стравоходу (СЗС) представляють собою одну iз складних для ви-ршення проблем хiрургiТ та включають в себе комплекс захворювань, як порушують прохщ-нють стравоходу. До них ми вщносимо: шсляот-ковi рубцевi стриктури, пюляоперацшш рубцевi стриктури, стриктури на ™ рефлюкс-езофапта, рак стравоходу, стриктури пюля променевоТ те-
рапи, склерозування варикозно розширених вен стравоходу, пюля мiкозiв, перенесених шфекцш-них хвороб та ш. [2, 3, 7]. Одними iз найтяжчих ускладнень при оперативному лкуванш даноТ категорп пащенлв е Ыфекцшш, а саме: пневмо-нп, емшема плеври, медiастинiт, перитошт, що обумовлюе високу пюляоперацшну летальнють, яка при рiзних видах езофагопластик сягае 15 % [1, 4, 5, 6, 8, 10]. З огляду на це особлива увага у патогенезi Тх виникнення мае придтятись досл^
