Научная статья на тему 'Диагностика и лечение ретинобластомы'

Диагностика и лечение ретинобластомы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1020
94
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
РЕТИНОБЛАСТОМА / УЗИ / ЭНУКЛЕАЦИЯ ГЛАЗА / ХИМИОТЕРАПИЯ / ETINOBLASTOMA / ULTRASOUND INVESTIGATION / ENUCLEATION / CHEMOTHERAPY

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Исламов З.С., Усманов Р.Х., Гильдиева М.С.

В статье представлены результаты лечения 73 пациентов, страдающих ретинобластомой - редкой внутриглазной злокачественной опухолью нейроэктодермального происхождения, развивающейся из незрелых клеток сетчатки. Встречается она в основном у детей с рождения до 5 лет (90%). Анализ полученных результатов исследования показал, что большинство больных поступили в развитых стадиях опухолевого роста и в 51 случае им проведена энуклеация глазного яблока. Благодаря использованию современных методов диагностики и проведению органосохраняющих методов лечения 30% больных удалось сохранить глазное яблоко.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Diagnostics and treatment of retinoblastoma

The article presents the results of the survey of 73 patients with retinoblastoma. Retinoblastoma is a rare intraocular malignant tumor of neuroectodermal origin, developing from immature retinal cells. It occurs mainly in children from birth to 5 years (90%). The analysis of the study results showed that 70% of patients were enrolled at advanced stages of tumor growth, and in 51 cases enucleation of the eyeball was performed. The modern diagnostic methods and organ-saving treatment allowed to preserve the eyeball in 30% of patients.

Текст научной работы на тему «Диагностика и лечение ретинобластомы»

106 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

'2 (87) апрель 2015 г. / Том 1

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

УДК 617.735-006.487-07-08

З.С. ИСЛАМОВ, Р.Х. УСМАНОВ, М.С. ГИЛЬДИЕВА

Республиканский онкологический научный центр МЗ РУз, 100174, г. Ташкент, ул. Фараби, д. 383

Диагностика и лечение ретинобластомы

Исламов Зиявуддин Садриддинович — кандидат медицинских наук, руководитель отделения онкоофтальмологии, тел. (+99871) 246-98-86, e-mail: dr_islamov@yahoo.com

Усманов Рустам Ходжиакбарович — младший научный сотрудник отделения онкоофтальмологии, тел. (+99871) 246-98-86, e-mail: r_usmanov77@mail.ru

Гильдиева Маргарита Сабировна — доктор биологических наук, руководитель лаборатории генетики опухолей, тел. (+99871) 246-98-74, e-mail: galice@mail.ru

В статье представлены результаты лечения 73 пациентов, страдающих ретинобластомой — редкой внутриглазной злокачественной опухолью нейроэктодермального происхождения, развивающейся из незрелых клеток сетчатки. Встречается она в основном у детей с рождения до 5 лет (90%). Анализ полученных результатов исследования показал, что большинство больных поступили в развитых стадиях опухолевого роста и в 51 случае им проведена энуклеация глазного яблока. Благодаря использованию современных методов диагностики и проведению органосохраняющих методов лечения 30% больных удалось сохранить глазное яблоко.

Ключевые слова: ретинобластома, УЗИ, энуклеация глаза, химиотерапия.

Z.S. ISLAMOV, R.Kh. USMANOV, M.S. GILDIEVA

Republican Oncology Scientific Center of Ministry of Healthcare of Uzbekistan Republic, 383 Faraby St., Tashkent, Republic of Uzbekistan, 100174

Diagnostics and treatment of retinoblastoma

Islamov Z.S. — MD, PhD, Head of the Department of Onco-Ophthalmology, tel. (+99871) 246-98-86, e-mail: dr_islamov@yahoo.com Usmanov R.Kh. — Junior Researcher of the Department of Onco-Ophthalmology, tel. (+99871) 246-98-86, e-mail: r_usmanov77@mail.ru Gildieva M.S. — D. Biol. Sc., Head of the Laboratory of Tumors Genetics, tel. (+99871) 246-98-74, e-mail: galice@mail.ru

The article presents the results of the survey of 73 patients with retinoblastoma. Retinoblastoma is a rare intraocular malignant tumor of neuroectodermal origin, developing from immature retinal cells. It occurs mainly in children from birth to 5 years (90%). The analysis of the study results showed that 70% of patients were enrolled at advanced stages of tumor growth, and in 51 cases enucleation of the eyeball was performed. The modern diagnostic methods and organ-saving treatment allowed to preserve the eyeball in 30% of patients. Key words: retinoblastoma, ultrasound investigation, enucleation, chemotherapy.

В мире злокачественные опухоли занимают 2-е место как ведущая причина смерти детей от 1 до 14 лет. Одной из опухолей, встречающейся в раннем детском возрасте, является ретинобластома (Рб) [1, 2].

Ретинобластома — редкая внутриглазная злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, развивающаяся из незрелых клеток сетчатки. Встречается она в основном у детей от рождения до 5 лет (90%). В более старшем возрасте встречается реже [1, 3-6].

Диагностика Рб представляет значительные трудности для офтальмологов, а ранняя диагностика этого заболевания дает возможность проведения эффективного органосохраняющего лечения [1]. Разработка алгоритма,с использованием современных и чувствительных методов диагностики Рб позволит установить возможную причину развития опухоли и прогнозировать течение заболевания у каждого пациента [3, 7, 8].

Проблема диагностики и лечения Рб является сложным разделом современной онкологии. Проведенный анализ лечения больных с ретинобластомой за предыдущие десятилетия показал, что страдает ранняя диагностика, в случаях подозрения на Рб не проводятся комплексные методы исследования. В результате отмечается позднее обращение больных с Рб к онкоофтальмологу или проведение неадекватных операций в глазных стационарах. Все это приводит ухудшению витального прогноза больных с ретинобластомой. Кроме того, неквалифицированно проведенная дифференциальная диагностика в случаях «псевдоретинобластом» может привести к неоправданным энуклеациям глаза [3, 7-9].

Генетическое обследование близких родственников больных с ретинобластомой позволяет выявить лиц, у которых есть риск развития опухоли [4, 5, 10, 12, 13].

Подавляющее большинство случаев возникновения ретинобластомы (Рб) в популяции являет-

Рисунок 1. Б-й с ретинобластомой: а) свечение зрачка, опухоль с отсевами в стекловидном теле

ся спорадическим. Однако это заболевание часто встречается в семьях и только 10-12% семейных случаев заболевания обусловлены вновь возникшими мутациями [1, 12, 14].

До недавнего времени основным методом лечения ретинобластомы являлась калечащая операция — энуклеация глаза — удаление пораженного опухолью глаза с последующей химиотерапией или лучевой терапией. В далекозашедших случаях сочетались все методы лечения. Трудности диагностики Рб связаны, с одной стороны, с вероятностью гипердиагностики заболевания и возможным удалением глаза без опухоли, а с другой, с опасностью недооценки серьезности ситуации, когда опухоль может распространиться экстрабульбарно в результате длительного обследования пациента и неприемлемой в данном случае тактики выжидания. Наиболее эффективным при лечении злокачественных новообразований является ранняя диагностика неопластических процессов [11, 13].

Цель исследования — разработка алгоритма ранней диагностики и лечения ретинобластомы.

Материал и методы

В условиях консультативной поликлиники РОНЦ с 2012 по 2014 г. были обследованы 403 ребенка в возрасте от 1 месяца до 17 лет. Из них 323 были больные, пролеченные в разное время и пришедшие на мониторинг, остальные 88 — первично обратившиеся больные с диагнозом «ретинобласто-ма». После комплексного обследования первичных больных у 73 из них диагноз Рб подтвердился. У 15 больных обнаружены другие заболевания глаза. С диагнозом «подозрение на Рб» они были взяты под динамический контроль, которые объединены под общим названием «псевдоретинобластомы». Из 73 больных, у которых диагноз подтвердился, мальчиков было 38, девочек — 35. Больные были распределены по возрастам: от 1 месяца до 1 года было 25 (34%), от 1 до 3 лет — 29 (39%), от 3 до 5 лет — 12 (17%), от 5 и выше — 7 (9,6%).

Всем больным проведено комплексное обследование по разработанному алгоритму. Из анамнеза установлено, что более 50% больных обратились в стационар через 6 и более месяцев после появления первых симптомов. Первым и наиболее частым (93%) симптомом Рб было свечение зрачка — лей-кокория, косоглазие было вторым по проявлению симптомом (12%). У двоих больных родители отказались от лечения и ушли домой, вернулись через год с запущенными формами болезни у детей.

Еще одним важным симптомом было повышение внутриглазного давления (ВГД) — у 43 больных (59%). Тонометрию по Маклакову не удалось произвести в связи с малым возрастом детей. Она выявлена по косвенным признакам, указывающим на повышение ВГД: Тонус пальпаторно Т=Ы + 1 у 18 больных (25%), Т=Ы+2 у 25 (34%), увеличение

Рисунок 2. Б-й Х. OS-Ретинобластома а. Свечение зрачка; б. КТ глаза; с. 2-мерное УЗИ; д. УЗ-допплерография

переднее-заднего размера (ПЗР) глаза при УЗИ от 18 до 25 мм 45 пациентов (62%), увеличение размеров роговицы при кератометрии от 11 до 15 мм у 48 больных (66%). В полости глаза у 34 пациентов (46%) размер опухоли был в пределах от 10 до 20 мм, при этом переднее-задний размер (ПЗР) глаза у данной категории был увеличен на 4-6 мм по сравнению с возрастной нормой, а у 11 пациентов (15%) с размером опухоли более 20 мм от 7 до 9 мм по сравнению возрастной нормой. Большой размер внутриглазной опухоли привел к повышению ВГД и, соответственно, увеличению размеров глаза. Другими признаками вторичной глаукомы были мидриаз (29%), рубеоз (2%) и изменения цвета радужки (13%), отек век (2%) и покраснения глаза (28%). Биомикроскопическим исследованием обнаружена кровь в передней камере — гифема (15%) и псевдогипопион (5%). Это были признаки распада и распространения опухоли в полости глаза. Вследствие этого глазное дно не осмотрено у 22% больных, частично просматривалось у 56%. Только у 22% больных глазное дно осмотрено офтальмологом.

Использование комплексного УЗ исследования позволило установить, что опухоль на сонограм-мах имела вид неоднородного образования неправильной формы в 56% случаев, округлой формы — в 6% случаев, овальной формы — в 12,5% случаев, нечеткие неровные контуры — в 21% случаев, четкие неровные — в 73%, четкие ровные — в 6%. Диагностическая ценность ультразвуковой биометрии высока, так как она позволяет определить степень проминенции опухоли в разных ракурсах, меняя угол исследования поворотом зонда на 900.

В начальных стадиях Т1-2Ы0И0 опухолевого процесса на сонограммах можно увидеть образования овальной или округлой формы, проминирующие в стекловидное тело, что свидетельствует об эндо-фитном росте Рб, а образования стелющего характера роста свидетельствуют об экзофитном росте. При Т3Ы0И0 стадии Рб распадающаяся опухоль образует отсев масс в стекловидном теле, на сонограммах мы обнаружили это в виде плавающих элементов в полости глаза.

Проведенная комплексная оценка информативности современных технологий УЗ допплерогра-фической и реконструктивной эхографии, анализа ангиоархитектоники и новообразований с использованием трехмерной реконструкции сосудов позволила выявить опухоли внутри глаза даже раз-

108

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Таблица 1. Количество энуклеаций глаза по стадиям

№ Стадия Энуклеация + ПХТ %

1 Т N И 1 0 0 - -

2 Т NN 2 0 0 27 53%

3 Т NN 3 0 0 18 35%

4 Т NN "40 0 6 11,7%

Всего 51 100

Таблица 2. Органосохраняющее лечение у больных с разной стадией процесса

№ Стадия ПХТ %

1 Т NN 1 0 0 7 28%

2 Т NN 2 0 0 12 48%

3 Т NN 3 0 0 4 12,5%

4 Т NN 4 0 0 2 8%

Всего 25 100

Рисунок 3. Б-й Б-в Рб Т2N0M0: свечение зрачка и опухоль внутри глаза до (а, с) и после (б, д) лечения

д

мером 1,0 мм у 2 больных, а в 3 случаях выявлена опухоль, прорастающая в ретробульбарное пространство и заполняющая всю полость орбиты. Обнаружение сосудистого компонента в толще объемного образования и объемное изображение его в 3Д-режиме помогло в дифференциальной диагностике Рб.

Исследование состояния гемодинамики в магистральных сосудах глаза и внутриопухолевых сосудах показало достоверно низкую скорость кровотока по ЦАС при наличии новообразования диаметром до 10 мм, а при увеличении опухоли более 10 мм отмечается резкое увеличение скорости кровотока до 18,7+0,85 си/с. Таким образом, установлена прямая зависимость скоростных параметров кровотока и индекса резистивности по АО от размеров опухоли.

На компьютерной томографии у 69 больных (94%) опухоль была в полости глаза, у 4 больных (6%) выявлено прорастание опухоли за пределы глазного яблока в орбиту.

На основании комплексного исследования у 58 больных выявлена односторонняя Рб (80%) и у 15 двусторонняя Рб (20%). Стадия Т1Ы0И0 диагностирована у 7 больных (9,6%), стадия Т2Ы0И0 — у 42 больных (57,6%), стадия Т3Ы0И0 была выявлена у 18 больных (24,6%), стадия Т4Ы1И1 была выявлена у 6 больных (8,2%).

Анализ результатов комплексного исследования позволил выявить, что 70% больных поступили в стационар в развитых стадиях опухолевого роста. У 51 (69%) больного со стадией Т2-3-4 выявлены вторичная глаукома, распад опухоли и распространение опухолевых клонов в переднюю камеру (псевдогипопион), увеличение аберраций хромосом (ХА) до 11,7%, то есть выше дискриминационного уровня в 2,5 раза, все это является плохим прогностическим признаком и прямым показанием к энуклеации глазного яблока. Из них 27 больных (53%) были в стадии Т2, 18 (35%) — в стадии Т3 и 6 (11,7%) — в стадии Т4.

Всем 73 больным (103 глаза) с ретинобласто-мой проведено лечение. Среди больных, которым была произведена энуклеация глаза, были больные (53%) со стадией Т2, но, так как опухоль была в непосредственной близости от зрительного нерва и имелись опухолевые отсевы в стекловидном теле, а в крови частота хромосомных аберраций в 2,5 раза превышала дискриминационный уровень, что является плохим прогностическим признаком, данное хирургическое вмешательство было оправдано. Таким образом, энуклеация глазного яблока проведена в 39 (67,2%) случаях у больных с односторонней Рб и в 12 (80%) случаях при двусторонней Рб. Всем больным после операции была прове-

Таблица 3.

Лечение первичных больных с ретинобласто-мой

дена адъювантная ПХТ по схеме Винкристин 0,05 мг/кг + Циклофосфан 15 мг/кг 1,8 дни (табл. 1).

Двадцатидвум (30%) больным (25 глаз) (Т1 стадия — 7 больных, Т2 стадия — 12 больных, Т3 стадия — 3 больных, Т4 стадия — 2 больных) было проведено органосохраняющее лечение, состоящее из полихимиотерапии (ПХТ) по схеме, включающей карбоплатин (18,6 мг/кг массы тела), винкристин (0,05 мг/кг массы тела) и циклофосфан (15 мг/кг массы тела) в/в 1,8 дни с интервалом 3 недели. Количество курсов колебалось от 4 до 10 в зависимости от параметров опухоли: 61% больных проведено 4 курса ПХТ, 20% — 6 курсов, 15% — 7 курсов. Органосохраняющее лечение проведено 19 больным с односторонней Рб (32,7%) и 3 больным с двусторонней Рб (20%). У этих больных до лечения толщина опухоли варьировала от 1,4 до 8,5 мм (в среднем 5,3±0,7мм), диаметр основания от 3,6 до 14,5 мм (в среднем 5,2±0,7 мм). Кроме этого, 12 больным с двусторонней Рб, которым произведена энуклеация того глаза, где опухоль была в более развитой стадии, на второй глаз проведено также органосохраняющее лечение. После проведенного лечения размеры опухоли значительно уменьшились, остались кальцинаты размерами от 1,6 до 3,5 мм, в трех случаях отмечена полная регрессия опухоли.

У двух больных со стадией Т4Ы0М0 с прорастанием опухоли по зрительному нерву, после 4 курсов ПХТ отмечена частичная регрессия. Процесс из иноперабельного состояния перешел в операбельный и этим 2 больным была проведена энуклеация глазного яблока. У одного больного через 3 месяца после прекращения 6 курса ПХТ отмечено увеличение размеров опухоли в полости глаза, что расценено как рецидив опухоли, была проведена энуклеация глазного яблока.

Таким образом, органосохраняющее лечение проведено 34 больным (37 глаз) из них 22 больным без оперативного вмешательства и 12 больным с двусторонней Рб, которым произведена энуклеация одного глаза и проведено лечение второго глаза.

Анализ полученных результатов после проведенного лечения показал, что полная регрессия опухолевого процесса отмечена у 32 больных (43,9%) — опухоль уменьшилась на 50% у 25 больных (34,2%), стабилизация отмечена у 16 больных (21,9%).

Изучение отдаленных результатов показало, что из пролеченных больных в течение трех лет умерло 4 (5,5%), 69 больных живы, соответственно, 3-лет-

няя выживаемость составляет 94,5%. Все больные находятся под диспансерным наблюдением.

Выяснение механизма развития и роста Рб способствует проведению эффективных лечебных мероприятий, которые подразумевают в первую очередь сохранение жизни больного ребенка. Эффективность лечения зависит от степени развития опухоли в момент установления диагноза и от формы Рб. Благоприятные показатели, то есть ранняя диагностика и отсутствие генетических факторов, позволяют проведение органосохраня-ющей терапии.

Проведенные исследования показали, что цито-генетические изменения выявлены у больных с Рб до лечения. После лечения сохраняется высокий уровень специфических и неспецифических структурных изменений хромосом. Здоровые родственники первой степени родства больных Рб детей, у которых наблюдался повышенный уровень аберраций хромосом, являются лицами высокого риска развития Рб и/или другой онкопатологии. Уровень структурных изменений хромосом, выявленный у здоровых сибсов из семей больных Рб и составляющий 4,6%, принят за дискриминационный уровень аберраций хромосом при Рб. Увеличение этого уровня у обследуемых лиц свидетельствует о возможности в ближайшее время развития опухолевого процесса.

Таким образом, увеличение частоты хромосомных аберраций выше дискриминационного уровня (4,6%), наличие в семье онкопатологии, в том числе и Рб, является прогностическими генетическими критериями для генетического скрининга Рб. В результате генетического скрининга и медико-генетического консультирования больных разработаны прогностические признаки, которые помогли 34 (46,6%) больным прогнозировать течение заболевания и назначить органосохранное лечение.

Использование таких клинико-диагностических методов, как комплексная ультразвуковая диагностика (допплерографическая и реконструктивная эхография, ангиоархитектоника, трехмерная реконструкция сосудов), состояние гемодинамики в магистральных сосудах необходимо применять для дифференциальной диагностики Рб от псев-доретинобластом. Они особенно эффективны при раннем выявлении Рб и при нарушении прозрачности оптических сред глаза. Анализ полученных результатов исследования показал, что 70% больных поступили в развитых стадиях опухолевого роста и в 51 случае им произведены энуклеация глазного яблока. Благодаря использованию современных методов диагностики и проведению органосохранных методов лечения 30% больных удалось сохранить глазное яблоко в результате уменьшения количества калечащих операций и улучшение качества жизни больных за счет сохранения глаза.

Благодаря разработанному и проведенному генетическому скринингу, алгоритму диагностики и лечения Рб 3-летняя выживаемость увеличилась с 85 до 94,5%, смертность больных детей сократилась в 1,4 раза. Умерло всего 4 детей с запущенными формами опухолевого процесса.

Диагностика и лечение ретинобластомы должны осуществляться только в специализированных центрах, где имеется многопрофильная группа специалистов онкологов имеющих опыт лечения детей с ретинобластомой. Эта группа должна включать онкоофтальмологов, специалистов по

Больные с Рб Энук-я +ПХТ Органо-сохран. ПХТ Всего

Одностор. Рб 39 (67%) 19 (33%) 58

Двустор. Рб 12 (80%) 3 (20%) 15

Всего 51 (70%) 22 (30%) 73

110 ^tL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

'2 (87) апрель 2015 г. / Том 1

лучевой диагностике, педиатров-онкологов, химиотерапевтов, радиологов, специалистов по реабилитации, протезистов, психологов и других специалистов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Саакян С.В., Иванова О.А. Анализ заболеваемости и эффективности лечения ретинобластомы // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей: Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. — Москва, 2007. — С. 202-207.

2. Abramson D.H. Retinoblastoma in the 20th century // Invest Ophthalmol Vis Sci. — 2005 Aug. — Vol. 46 (8). — Р. 2683-91.

3. Бровкина А.Ф. Современная концепция лечения ретинобластомы // Вестник офтальмологии. — 2005. — Т. 121, № 2. — С. 48-51.

4. Broaddus E. et al. Incidence of retinoblastoma in the United States: 1975-2004 // Br. J Ophthalmol. — 2009. — Vol. 93. — Р. 21-23.

5. Neto De Aguirre J.C., Antoneli C.B., Ribeiro K.B. et al. Retinoblastoma in children older than 5 years of age // Ped. Blood Cancer. — 2007. — Vol. 48 (3). — Р. 292-5.

6. Tero Kivela. The epidemiological challenge of the most frequent eye cancer: retinoblastoma, an issue of birth and death // Br. J. Ophthalmol. — 2009. — Vol. 93. — Р. 1129-1131.

7. Лихванцева В.Т., Кошелева И.И., Харлап С.И. Роль и место современных у.з. методов диагностики в офтальмоонкологии // Современные методы лучевой диагностики. Мат. н.-пр. конф. — М., 2004. — С. 89-93.

8. Насникова И.Ю., Харлап С.П., Круглова Е.В. // Пространственная ультразвуковая диагностика заболеваний глаза и орбиты: Клиническое руководство. — М.: Изд-во РАМН. — 2004. — С. 176.

9. Тацков Р.А., Саакян С.В. Возможности детской педиатрической камеры (Ret Cam) в ранней в ранней диагностике и мониторинге ретинобластомы // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей: Сб. научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. — Москва, 2007. — С. 127-131.

10. Ушакова Т.Л., Максимова О.В. и др. Результаты лечения ретинобластомы стандартного и среднего риска // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей: Сб. научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. — Москва, 2007. — С. 263-266.

11. Imhof S.M., Moll A.C. et al. Extended reports, Stage of presentation and visual outcome of patients screened for familial retinoblastoma: nationwide registration in the Netherlands // Br J Ophthalmol. — 2006. — Vol. 90. — Р. 875-878. http://bjo.bmj. com/content/90/7/875.full — aff-1#aff-1, http://bjo.bmj.com/ content/90/7/875.full — aff-1#aff-1.

12. Kaneko A., Suzuki Jpn.Sh. Eye-Preservation Treatment of Retinoblastoma with Vitreous Seeding // J. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 33, № 12. — Р. 601-607.

13. Knudson A.G. Mutation and cancer: a statistical study of retinoblastoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1971. — Vol. 68. — P. 820-823.

14. Murray T.G., Abramson D.H. et al. Screening for retinoblastoma: presenting signs as prognosticators of patient and ocular survival // Pediatrics. — 2003. — Р. 112-1248.

15. Moll A.C. et al. Extended reports, Stage of presentation and visual outcome of patients screened for familial retinoblastoma: nationwide registration in the Netherlands // Br J Ophthalmol. — 2006. — Vol. 90. — Р. 875-878.

16. Vogel F. The genetics of retinoblastoma // Hum. Genet. — 1979. — Vol. 52. — P. 1-54.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.