CC BY
26
ШОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ № 2/2003
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КОСТНЫХ МАРКЕРОВ В ОЦЕНКЕ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
К.Ф. ВАРТАНЯН
Российская медицинская академия последипломного образова
Целью исследования являлось изучение наиболее информативного маркера костного метаболизма при СД. Материалы и методы: было обследовано 134 пациентов с СД. У всех пациентов определили уровень ПТГ, ОК, С-терминальный телопептид. Всем больным была проведена двухэнергетическаярентгеновская абсорбциомет-рия для определения минеральной плотности костной ткани в области проксимального отдела бедра и L1-L4.
Результаты: у большинства больных с СД не обнаружено патологического изменения маркеров костного ремо-делирования ПТГи ОК, но установлено достоверно значимое повышение концентрации С-терминального телопеп-тида (маркера костной резорбции). Повышение СТх находится в отрицательной корреляционной достоверной связи средней силы со снижением МПКТ по результатам ДРА.
Для оценки состояния костной ткани важную роль играет определение биохимических маркеров костного метаболизма. Ремоделирование костной ткани идет постоянно и заключается в двух тесно связанных между собой процессах: резорбции и костеобразования [10). Костное
ремоделирование является интегральной частью системы кальциевого гомеостаза и может быть оценено уровнем энзимов, продуцируемых остеокластами и остеобластами или показателями протеинов матрикса кости. Вещества, выделяемые клетками костной ткани (остеокальцин, костная специфическая щелочная фосфатаза) или компоненты матрикса (гидроксипро-лин, гидроксипиридинолин, деоксипиридинолин) определяются в сыворотке крови и в моче и рассматриваются в качестве биохимических маркеров костного обмена [7].
Большая роль в регуляции метаболизма костной ткани при СД принадлежит паратиреоидному гормону (ПТГ) [11]. Имеются сообщения о повышенной концентрации ПТГ у больных СД, нормализующейся, по мнению ряда исследователей, при адекватной инсу-линотерапии [1,4,6,9]. Это обстоятельство можно объяснить подавлением ц-АМФ инсулином, ибо ц-АМФ является мощным стимулятором функции пара-щитовидных желез и ингибитором С-клеток щитовидной железы [5]. При СД, вследствие дефицита инсулина или резистентности тканей к нему, синтез и секреция ц-АМФ увеличиваются, что приводит к гиперсекреции ПТГ [6]. Рядом исследователей показано как снижение уровня ПТГ при СД, так и нормальное содержание гормона в крови [12,13].
Наиболее информативным параметром костеобра-зования в настоящее время признается определение уровня остеокальцина (ОК) в крови. ОК - наиболее важный неколлагеновый белок матрикса кости, метаболизм которого зависит от витамина К [9]. ОК влияет на гормоны, регулирующие обмен кальция (каль-цитонин, ПТГ и витамин Д) [14].
Более 90% синтезируемого остеокальцина у молодых и около 70% у взрослых людей включается в костный матрикс, а остальная часть попадает в кровоток. Уровень ОК в крови повышается при болезнях, характеризующихся увеличением костного обмена. Уровень остеокальцина снижается при гипопаратиреозе.
при длительном лечении глюкокортикоидными препаратами, первичном биллиарном циррозе, беременности, дефиците соматотропина.
Остеокальцин, являющийся неколлагеновым белком, вырабатывающимся остеобластами, тесно связан с процессом минерализации и коррелирует с гис-томорфометрическими характеристиками скорости образования новой кости [2,3]. В литературе сообщается как о снижении содержания ОК в сыворотке больных СД 1 типа, возможно, обусловленном гипергликемией, так и о его повышении [15,16].
Чрезвычайно мало работ, посвященных данной проблеме при СД 2 типа. В одном исследовании сообщается о снижении содержания ОК у 28 пациентов с плохо контролируемым СД 2 типа, у которых после достижения нормогликемии наблюдалось статистически достоверное повышение этого показателя, однако не выходящее за пределы нормальных колебаний [17]. Имеются данные о снижении уровня ОК при улучшении метаболического контроля СД 2 типа [8].
Среди маркеров костной резорбции одним из наиболее информативных является С-терминальный тело-пептид (СТх) [2]. Больше чем 90% органического мат-рикса кости состоит из коллагена 1 типа, который синтезируется в ней путем регулируемого анаболизма и катаболизма. В течение всей жизни человека зрелый коллаген 1 типа разрушается, при этом его фрагменты попадают в кровоток и выделяются через почки. При физиологической или патологически повышенной резорбции кости коллаген 1 типа разрушается быстрее, и при этом соответственно повышается уровень фрагментов коллагена в крови. Особенно это относится к С-терминальному телопептиду (СТх), в котором аль-фа-аспарагиновая кислота переходит в бета-форму (бета-СТх). Этот телопептид и является тем маркером, который характеризует резорбцию коллагена 1 типа в кости [2].
Таким образом, современные литературные данные о механизме развития диабетической остеопатии, с одной стороны, сводятся к снижению активности остеобластов, что приводит к разобщению процессов ремоделирования в сторону замедления костного ме-таболиза, а с другой, к усилению активности остеокластов и, как следствие, преобладанию процессов резорбции [4,10].
№ 2/2003 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ
Предпосылками к проведению настоящей работы послужило относительно небольшое количество работ и определенная противоречивость полученных данных о состоянии кальциевого обмена и основных маркеров костного метаболизма и, как следствие, невозможность опираться только на данные показатели при постановке диагноза и проведении профилактических мероприятий при снижении костной плотности.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Под наблюдением находились 76 больных с сахарным диабетом 1 типа и 58 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрасте от 20 до 69 лет: 59 мужчин (44%) и 75 женщин (56%). Средний возраст обследованных составил 47,7±2,8 лет. К моменту включения в исследование средняя длительность заболевания в группе больных СД 1 типа составила - 12,9±2,1 лет, в группе больных СД 2 типа - 12,0±1,4 лет.
Полученные данные сравнивали с собственными результатами контрольной группы, которая состояла из 40 здоровых людей (22 женщины и 18 мужчин) без сахарного диабета, заболеваний костно-суставной системы, щитовидной и паращитовидных желез, почек, онкологических и других хронических заболеваний. Средний возраст обследованных составил 50,8+2,45 лет, что соответствовало среднему значению возраста пациентов с сахарным диабетом (р>0,05).
Уровень паратиреоидного гормона исследовали с помощью электрохемилюминесцентного иммунофер-ментного анализа на анализаторе Roche Elecsys 1010. Нормальные значения соответствовали 17,6-52 пг/мл.
Остеокальцин (Osteocalcin, bone-GLA-protein, BGP) исследовали с помощью электрохемилюминесцентно-го иммуноферментного анализа на анализаторе Roche Elecsys 1010. Нормальные значения находились в пределах 15-46 нг/мл.
Резорбтивную функцию костной ткани исследовали с помощью С-терминалыюго телопептида (СТх, бета-CrossLaps).
Данный показатель определяли с помощью элект-рохемилюминесцентного иммуноферментного анализа. Исследование проводилось на анализаторе Roche Elecsys 1010. Нормальные значения определяются в зависимости от возраста и пола пациентов: мужчины 30-50 лет - 0,158-0,442 нг/мл, мужчины старше 50 лет - 0,104-0,504 нг/мл, женщины моложе 50 лет -0,162-0,436 нг/мл, женщины старше 50 лет - 0,3300,782 нг/мл.
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА) в настоящем исследовании проводилась с использованием рентгеновского денситометра Prodigy фирмы Lunar (США). Определялась МПКТ поясничного отдела позвоночника L—L4 (в передне-задней проекции) и проксимального отдела одной из бедренных костей: в шейке бедра, большом вертеле и в бедре в целом.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Определение ПТГ (табл. 1)
Среднее значение уровня ПТГ при СД 1 и 2 типа было больше, чем в контроле. Однако достоверных отличий в средних значениях между больными с са-
Таблица 1
ПТГ при СД 1 и 2 типа, а также в группе контроля
Показатель СД 1 типа СД 2 типа Группа контроля
Паратгормон (N=17,6-52 пг/мл) 39,63±2,6 40,05+2,7 35,41+2,1
мин/макс 11,09/65,05 17,05/63,12 13,99/62,04
Таблица 2 ОК при СД 1 и 2 типа в сравнении с группой контроля
Показатель СД 1 типа СД 2 типа Группа контроля
Остеокальцин (N=15-46 нг/мл) 23,56+1,72 30,18+2,1* 22,5+1,75
мин/макс 16,72/48,12 18,21 /68,17 6,1/68,96
*р<0,05по сравнению с группой контроля
Таблица 3
СТх при СД 1 и 2 типа в сравнении с группой контроля
Показатель СД 1 типа СД 2 типа Группа контроля (п=40)
СТх (N=0,104-0,782 нг/мл) 0,49+0,02* 0,48+0,02* 0,35+0,03
мин/макс 0,16/1,19 0,24/1,37 0,14/0.76
р<0,05по сравнению с группой контроля
Таблица 4
Коэффициенты корреляции лабораторных и инструментальных методик
Лабораторный покзатель Рентгенденситометрия позвоночника Рентгенденситометрия шейки бедра
ПТГ R=-0,3, p=0,05 R=-0,19, p=0,2
ОК R=-0,54, p=0,08 R=-0,33, p=0.03
СТх R=-0,36. p=0,02 R=-0.4, p=0,008
харным диабетом и группой контроля получено не было (р>0,05).
7 (5%) пациентов имели повышенный уровень ПТГ в крови. Ими оказались женщины, страдающие сахарным диабетом 2 типа. 3 случая пониженного уровня ПТГ было выявлено у молодых пациентов с 1 типом сахарного диабета.
Определение ОК (табл. 2). Среднее значение как при 1, так и при 2 типе сахарного диабета не выходило за рамки нормативных значений. При 1 типе СД средний показатель ОК не отличался статистически от значения в группе контроля. При 2 типе СД значение ОК было достоверно выше, чем в группе контроля, однако оставалось в пределах нормальных значений (р<0,05).
Выявлено 8 (6%) случаев повышения уровня у пациентов СД. Это были женщины старшего лет с длительностью сахарного диабета 2 типа более 8 лет. Необходимо отметить, что у пожилых женщин, длительно болеющих СД 2 типа, уровень ОК оказался повышенным, что, вероятно, связано помимо сахарного диабета с постменопаузой и с возрастными процессами, происходящими в костной ткани.
Определение С-терминального телопептида (табл. 3). В общей группе больных СД 1 и 2 типа среднее значение уровня СТх не выходит за границы нормативных значений, однако и при 1, и при 2 типе СД оно достоверно больше, чем в группе контроля (р<0,05).
ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ № 2/2003
Повышение уровня СТх было выявлено у 35 больных СД, что составляет 26% от всех пациентов с СД. Повышение уровня СТх преимущественно наблюдалось у больных СД 1 типа среди молодых мужчин и молодых женщин. У пожилых пациентов с СД изменение уровня СТх было менее значительным, т.е. среднее значение СТх не выходило за пределы возрастных нормативов.
При проведении корреляционого анализа между лабораторными и диагностическими методами исследования получены результаты, представленные в таблице 4.
Отрицательная корреляционная зависимость средней силы с достаточной статистической достоверностью получена между ПТГ и МПКТ по данным ДРА, а также между ОК и МПКТ в бедренной кости по данным ДРА. Повышение СТх находится в отрицательной корреляционной достоверной связи средней силы со снижением МПКТ по результатам ДРА.
ОБСУЖДЕНИЕ
Изучая роль костных маркеров в диагностике диабетической остеопатии, установили, что ПТГ является малоинформативным маркером, не отражающим характер выявления нарушений костного метаболизма у большинства пациентов с сахарным диабетом. Однако, необходимо отметить, что у пожилых женщин, страдающих СД 2 типа более 10 лет, обнаружено повышение уровня паратгормона, что, вероятно, связано со снижением уровня эндогенного витамина Б.
Остеокальцин, как и ПТГ, обладает невысокой информативностью в диагностике диабетической остеопатии в общей группе больных сахарным диабетом. Необходимо отметить, что у пожилых женщин, длительно болеющих СД 2 типа, уровень ОК оказался повышенным, вероятно, вследствие влияния постменопаузы на метаболизм.
Единственным информативным биохимическим маркером нарушения костной резорбции и, следовательно, определяющим патологические изменения в костной системе при сахарном диабете у больных с остеопатией, является определение С-терминального телопептида, который отражает нарушение костного метаболизма у больных на любом этапе развития сахарного диабета, вне зависимости от его длительности. Это является очень важным моментом в диагностике диабетической остеопатии и ее прогредиентнос-ти, так как чувствительность и информативность этой методики позволяет выявлять достаточно ранние изменения в костной ткани при СД. Выявлено наиболее частое повышение уровня СТх у больных СД моложе 50 лет. Это возможно связано с тем, что абсолютный дефицит инсулина при СД 1 типа и инсулинопения у большинства больных с СД 2 типа снижают выработку остеобластами коллагена, необходимого для формирования костного матрикса и его минерализации. При патологически повышенной резорбции кости коллаген 1 типа разрушается быстрее, и при этом соответственно повышается уровень его фрагментов в крови, что и определяет повышение уровня С-терминального телопептида.
Таким образом, у большинства больных с СД не обнаружено патологического изменения ПТГ и ОК, но установлено достоверно значимое повышение концентрации С-терминального телопептида (маркера костной резорбции).
ЛИТЕРАТУРА
1. Дамбахер МА, Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д: Мысли, которые приходят в голову / / EULAR Publishers, Basel, Switzerland, 1996. 140 с.
2. Дедов И.И., Марова Е.И., Рожинская Л.Я. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения// Методическое пособие для врачей, М., 1999, 63 с.
3. Ермакова И. П., Пронченко И А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза // Остео-пороз и остеопатии, 1998, № 1. С. 24-27.
4. Мкртумян A.M. Особенности минерального обмена и костной системы при некоторых эндокринных заболеваниях.// Дисс. докт. мед. наук, Москва, 2000, 290 с.
5. Мкртумян A.M., Хасанова Э.Р., Балаболкин М.И. Патогенез диабетической остеоартропатии. // Акт. Пробл. Эндокринол., 1996. С. 76.
6. Мосин В.М., Ягода А.В., Саланда Б.С, Деревянко НА. Паратгормон и кальцитонин в крови при хронических заболеваниях почек //Тер. архив. 1982. Т.54, №7, С. 82-84.
7. Никитинская О.А., Лебедева Т.И., Беневоленская Л.И. Результаты исследования маркеров костного метаболизма у больных с первичным остеопорозом. // Остеопороз и остеопатии, 1998. №3. С. 21-23.
8. Рекина И.В., Родионова С.С. Влияние комбинированной терапии (альфакальцидол и ксидифон) на состояние минеральной плотности кости у пациентов после аллот-рансплантации почки. // Тезисы конференции «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии», Москва, 16-17 февраля 2000. С. 119.
9. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. // Крон-Пресс, М., 1996, 208 с.
10. Чечурин Р.Е., Марова Е.И., Рожинская Л.Я., Сазонова Н.И. Минеральная плотность кости при различных эндокринных заболеваниях. // Настоящее и будущее костной патологии. Сб. ЦиТО, М., 1997. С. 128-129.
11. Albright F., Reifenstein E.C. Parathyroid Glands and Metabolic Bone Disease: Selected Studies.Williams & Wilkins, Baltimore, 1948, p. 150.
12. Auwerx J., Dequeker J., Bouillon R. Mineral metabolism and bone mass at peripheral and axial skeleton in diabetes mellitus // Diabetes. - 1988;37(1), p. 8-12.
13. Frazer ТЕ, White NH, Santiago JV, McGee BR, Bryce G, Mallon J, Avioli LV. Alterations in circulating vitamin D metabolites in the young insulin-dependent diabetic.// J Gin Endocrinol Metab 1981; 53, p.l 154-1159.
14. Kruse K, Kracht U: Evaluation of serum osteocalcin as an index of altered bone metabolism. // Eur J Podiatr. 1986; 145, p.27-33.
15. Miazgowski Т., Andrysiak-Mamos E., Pynka S., Gulinska M., Czekalski S. The evaluation ofbone mineral density and selected markers of bone turnover in patients with insulin dependent diabetes mellitus // Przegl Lek. 1997. V.54, 37-8. P. 533-539.
16. Orwoll ES. Osteoporosis in men.// Endocr Rev. 1995; 16, p.87-116.
17. Reginster J.Y.L. Harmonization of clinical practice guidlines for the prevention and treatment of osteoporosis. // Calcif. Tissue Int. 1996; 59 (Suppl. 1), p.24-29.
