CC BY
14
№ 2/2004 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ
МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ И СОСТОЯНИЕ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА у больных
с опухолями хиазмально-селлярной области
О.Н. ЯЦИШИНА , Е.И. МАРОВА , Б.А. КАДАШЕВ
'Эндокринологический научный центр РАМН (директор - акад. И.И. Дедов), 2Институт нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко РАМН (директор - акад. А.Н. Коновалов)
С целью изучение влияния дефицита половых гормонов на состояние костного метаболизма и минеральную плотность костной ткани (МПКТ) у больных с опухолями хиазмально-селлярной области (ХСО) было обследовано 38 пациентов (21 женщина и 17 мужчин) в возрасте от 18 до 47лет. Пациенты разделены на 2 группы: 1 группа - больные с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом (п=25), 2 группа - больные без гипогонадотропного гипогонадизма (п=13), которые составили группу контроля.
Исследование МПКТ проводилось методом двойной энергетической абсорбциометрии (ВЕХА) в поясничном отделе позвоночника (Ь2-Ы и проксимальном отделе бедренной кости. В качестве биохимических маркеров остеобластической активности исследовались остеокальцин и активность щелочной фосфатазы, в качестве маркера костной резорбции исследовался С-терминальный те-лопептид коллагена 1 типа в сыворотке крови (СТх).
По результата.» остеоденситометрии было выявлено, что у больных с опухолями ХСО при гипогонадотропном гипогонадизме имеется снижение МПКТ (преимущественно в Ь2-Ь ). У женщин в 40% случаев снижение МПКТ составило от -1 до -2,5 БВ по Т-кршперию, в 33%- снижение МПКТ превысило -2,5 БВ; у мужчин в 30%) случаев снижение МПКТ составило от-1 до -2,5 БВ по Т-критерию, в 10% - превысило -2,5 БВ.
Выявлено повышение активности процессов костной резорбции при исследовании СТх. У 67% больных этот показатель превысил верхнюю границ)' нормы.
Степень снижения МПКТ и усиления костной резорбции у женщин взаимосвязана с длительностью аменореи (г=0,6, р<0,05), но не зависит от уровня зстрадиола; у мужчин определяется выраженная обратная зависимость степени снижения МПКТ и усиления костной резорбции от уровня тестостерона (г--0,7, р<0,05). При сопоставлении данных анализа МПКТ и СТх была выявлена тенденция к значительным костным потерям при повышении костной резорбции. Повышение уровня СТх при нормальных показателях МПКТ может расцениваться как предиктор костных потерь при гипогонадотропном гипогонадизме.
Известно, что гипопитуитаризм приводит к развитию остеопенического синдрома [2]. По мнению многих авторов, наиболее частой причиной гипопитуитаризма являются опухоли хиазмально-селлярной области (ХСО). Они составляют 10-15% от всех внутричерепных образований и могут быть представлены различными морфологическими типами [3,6]. По мнению многих исследователей, снижение уровней гормонов при прогрессирующей гипо-физарной недостаточности происходит в определенной последовательности. Наиболее ранимой гипофизарной функцией является соматотропная, затем нарушается секреция гонадотропных гормонов и, наконец, тиреотропного и адре-нокортикотропного гормонов. Нарушение гипогонадотропной функции гипофиза может быть первым и единственным проявлением гипоталамо-гипофизарной дисфункции у взрослых больных с различными опухолями ХСО [1, 13, 16, 19]. Влияние половых гормонов на процессы костного ремоделирования на сегодняшний день не подвергается сомнению [4. 5, 7, 11, 14]. Предполагается, что механизм костных потерь на фоне дефицита эстрогенов при вторичном гипогонадизме аналогичен по-стменопаузальному остеопорозу [18, 22]. Остеопороз при ги-погонадизме характеризуется высокими темпами снижения МПКТ (от 3 до 14% в год), что сопровождается повышением риска переломов позвоночника и дистальных отделов лучевой кости [15]. Гипогонадизм является одной из основных причин потери костной массы и у мужчин [11, 17]. Несмотря на актуальность данной проблемы, в литературе имеется небольшое количество работ по изучению механизмов потерь костной массы у больных с дефицитом половых гормонов, обусловленным наличием объемного процесса хиазмально-селлярной области.
Необходимо отметить, что гипогонадотропный гипогона-дизм, обусловленный наличием опухоли хиазмально-селлярной области, относится к группе заболеваний, приводящих к развитию остеопенического синдрома у молодых людей, что диктует необходимость обследования для прогнозирования ранних потерь массы кости. Начальные изменения в костной ткани могут не выявляться при рентгенологическом и денситометрическом
исследовании, поэтому представляется важным поиск более чувствительного диагностического маркера начальных стадий остеопатии на фоне гипогонадотропного гипогонадизма [8,10. 12. 19,21].
Целью проведенной работы явилось изучение влияния дефицита половых гормонов на состояние костного метаболизма у больных с различными опухолями ХСО с использованием наиболее чувствительных методов диагностики, позволяющих выявить нарушения костного метаболизма на ранних этапах его возникновения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 38 пациентов (21 женщина и 17 мужчин) в возрасте от 18 до 47 лет с различными опухолями ХСО (краниофаринги-ома - 20 больных, герминома - 8 больных, глиома хиазмы - 5 больных, хордома - 3 больных, киста кармана Ратке - 2). Пациенты были разделены на две группы: 1 группа - пациенты с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом (п=25), 2 группа - больные без гипогонадотропного гипогонадизма (п=13), которые составили группу контроля.
Диагноз гипогонадотропного гипогонадизма основывался на жалобах (на нарушение менструального цикла у женщин, снижение potentio, libido у мужчин), данных анамнеза, клинической картине, результатах гормонального исследования (ЛГ, ФСГ, уровень эстрадиола сыворотки крови (у женщин), уровень тестостерона (у мужчин)), данных инструментального обследования (УЗИ органов малого таза), заключении гинеколога или андролога. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Критерии исключения. Наличие в анамнезе оперативного вмешательства по поводу опухоли ХСО; наличие аменореи, обусловленной хирургической или естественной менопаузой у женщин (гипергонадотропная аменорея); наличие ревматических заболеваний; наличие заболеваний, способных повлечь за собой развитие остеопенического синдрома; прием препаратов, воздействующих на метаболизм костной ткани; повышение активности печеночных ферментов в плазме крови; хроническая почечная недостаточность. Все больные обследовались на доопе-
рационном этапе до назначения заместительной гормональной терапии.
Исследование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на костном денситометре "Expert" компании Lunar (США) в отделении функциональной диагностики ЭНЦ РАМН. МПКТ определялась в поясничных позвонках (L1-L4), в проксимальном отделе бедренной кости (шейка бедра, общий показатель МПКТ проксимального отдела бедренной кости - Total hip). Результаты оценивались в величинах стандартного отклонения (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы (Т-критерий) здоровых лиц соответствующего пола.
Проводилось исследование фосфорно-кальциевого обмена с определением в крови содержания неорганического фосфора и ионизированного кальция. Исследование проводилось с помощью ионоселективного электрода на анализаторе электролитов "Микролит-3+2" фирмы "Копе" (Финляндия). О состоянии костного формирования судили по уровню остеокальцина (ОК) и по активности общей щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови. Уровень исследовался на электрохемолюминес-центном анализаторе "Elecses 1010" (Германия), уровень ЩФ в крови определяли с помощью коммерческих наборов фирмы "Abbott spectrum" (США).
О состоянии костной резорбции судили по концентрации С-терминального телопептида коллагена I типа в сыворотке крови (СТх). Исследование концентрации СТх в сыворотке кропи проводилось радиоиммунометрическпм методом с использованием стандартных наборов фирмы "Orion Diagnoctica" (Finland) (нормы: для женщин репродуктивного возраста -менее 0,573 нг/мл, для мужчин - менее 0,584 нг/мл). Данные зарубежных авторов по поводу исследования СТх у пациентов с опухолями ХСО немногочисленны, в отечественной практике подобное исследование проведено впервые.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel с применением методов вариационной статистики. Результаты представлены в виде средних значений и их стандартной ошибки (М±т). Оценка статистической достоверности осуществлялась по парному критерию Стьюдента (t). Коэффициент корреляции (г) проверялся для параметрических признаков по критерию Пирсона. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
РЕЗУЛЬ ТА ТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При исследовании биохимических показателей фосфорно-кальциевого обмена: уровня ионизированного кальция и фосфора, а также показателей активности процессов костеобразо-вания (ОК, активность ЩФ) - достоверного изменения этих показателей не наблюдалось (табл. 2).
По результатам денситометрического обследования выявлено снижение М П КТ в исследуемых отделах скелета у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом, у пациенток с различными опухолями ХСО без клинических и гормональных признаков гипогонадизма снижения МПКТ выявлено не было (табл. 3).
Поскольку остеопоротические изменения развиваются неравномерно в различных отделах скелета, нами проанализированы данные денситометрического исследования поясничных позвонков (Lj-LJ, на 66% состоящих из трабекулярной костной ткани, и проксимального отдела бедра, представленного в основном кортикальной костной тканью. Данные о частоте остеопении и остеопороза в исследуемых участках скелета у пациенток с гипо-тпадофоппым ппютиадизмом представлены па рис. 1.
Из представленных данных видно, что наиболее частое и выраженное снижение МПКТ выявлялось в отделах скелета с преобладанием трабекулярной костной ткани (поясничный отдел позвоночника L,-L4) - снижение МПКТ > -2.5 отмечено в 33% случаев.
Таблица 1
Клиническая характеристика больных
Параметр I гр\ нна 2 ifiviHH)
BoipatT. М (min пик) n=25 (18 47) в=13(№-47|
Пол (М/Ж) 10/15 7/6
ИМТ, кг/м' 27.1+11 26.5+2,7
Длительность нарушения половой функции (мужчины). М (mm max) M (0.5-7. ier) Нет жалоб на пар; -шенне половой функции
Длительность аменореи. М (min mils) 3 (0,5-10 лет) Hei нарушения менструал ьногр иикл а
ЛГ(КМ). Mim Мужчины норма Q.6J 7.КУ Женщины норма 0.46 11,1 0,58+0,19 0.45+O.OS 6,75+0.38+ ft.OÍ+O.ñ*
фст<1Щ). м±ш Мужчины норма 1.4 II),1) Женщины норма 1.4-7.3 0.77+1). 1 ft 1.16+0.17 8,45 ±0Л 3* fi.2510.57*
Тестостерон, М±т (мужчины) Норма 1(14-41.1 ГОД ' 2.4510.69 22.48+0,03*
'Эстрадна-! (женщины) Норма 111) 7.4 pmol/l 53,6+7,У 228128.8*
У1И малого таза: ' V яичников " Гипоплазия матки 2.98+0.32 78% 8.7+0,66*
статистически значимое различие между группами р<0.05.
Таблица 2
Характеристика биохимических показателей костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с различными опухолями ХСО
Показатель 1 группа (п=25) ' М±ш 11]»>ниа (п=13) М+ш
OK Корма 1-35 ng/ml 23,1+1.1 21.6:1.4
Активность ЩФ норма 38-1171Щ 87,512,9 94.4+3.6
Кальций нонтиронанны^ норма = 1.09-1.3 mmol/1 1,19;G,03 U 210,01*
Фосфор норма 0,87-1,45 mmol/1 1.13+0.03 1,09+0,01
* - статистически значимое различие между группами р<0.05.
Таблица 3
Характеристика МПКТ в различных отделах скелета у пациенток женского пола с опухолями ХСО различной локализации
Отдел Группа 1 (п=15) 1р\нна 2 <п=й)
L, L, (tolal) KSDI -1.5710,26 -0,20+0,04*
Z{%) 86.511.8 104+3.0
11рокснмальныи отдел бедрг (Total liipi Т (S0I -1.3410.22 0.8710,15*
Z;(%) 91.2 ±2,2 108+3.0
Шейка бедра Т (SP) -1.52 ±0,24 110.1*
/Г -1 98.3+1, ft 99.212.1
* - статистически значимое различие между группами р<0.05.
Межгрупповой анализ показателей МПКТ у пациентов мужского пола с различными опухолями ХСО выявил достоверное снижение костной плотности во всех исследуемых областях у пациентов с клиническими и гормональными признаками ги-погонадотропного гипогонадизма по сравнению с группой пациентов без гипогонадизма (р<0,001). У пациентов мужского пола с опухолями ХСО без гипогонадизма не было выявлено значимого снижения МПКТ ни в одном из исследуемых отделов (табл. 4).
№ 2/2004ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ
Щ норма
■ остйотения осгеоноро"!
1-. I.
шейка бедра
Ьедро в целом
Рис. I.
Частота остеопении и остеопороза у пациенток с различными опухолями ХСО с гипогонадотропным гипогонадизмом
100%-80%-
80%
□ норма Щ ос геопения Н остеопороа
шейка бедра
бедро в целом
Рис. 2.
Частота остеопении и остеопороза у пациентов мужского пола с гипогонадотропным гипогонадизмом
1,600
0.8Ш
0.4110
0,01)0
* ♦
♦ ♦
норма
*
0,0
5.0 10.(1
длительность аменореи. годы
Рис. 3.
Зависимость уровня маркера костной резорбции СТх от длительности аменореи у пациенток с опухолями ХСО (г=0,8,р<0,05)
2,000"
0,8 0,6 0.4
я
0.2
п.
>' О
+1 (-и -1-1-2,5}
МПКТ по Т-критерию в SD Рис. 5.
Взаимосвязь МПКТ (Т-критерий) и уровня костной резорбции (СТх) у больных с опухолями ХСО
15,0
10,00 20,00 30,00
уровень тестостерона, Ш/1 Рис. 4.
Зависимость уровня СТх от уровня тестостерона у мужчин с различными опухолями ХСО _^=-0,7,р<0,05)
Таблица 4
Характеристика МПКТ в различных отделах скелета у пациентов мужского пола с опухолями ХСО различной локализации
Отася Гриша 1 (и=И)) Гриша 1 <п=71
Т (Ш) -1.1з±0.29 1,1+0,09*
(1Ш1.1 г <%> Ш+2.32 106+3.!
Проксимальный отдел бедра Т1Ш) -0.ft9i0.2i 0.9340,24*
(Toi.il Ыр) г {%) 101,3+2,1 110+3,0
Шейка бедра -0.53+0,3 1.31+0.3*
7. (%.) 100.6+3.2 103+3,1
- статистически значимое различие между группами р<0.05.
Таблица 5
Уровень СТх у пациентов с различными опухолями ХСО
СТх (нт/мл) Мужчины (а=17) Норма менее 0,584 Женщину |п=211 Норма менее 0.573
1 группа о-Ю 2 группа п=7 I группа п=15 2 труппа п=6
1,052±0,15* 0.367±0,03 0,829+0.09* 0,497+0.04
На рис. 2 показано, что наиболее частое и выраженное снижение М П КТ выявлялось в отделах с преобладанием трабекуляр-ной костной ткани (Ь,-Ь4). Полученные данные согласуются с результатами, полученными в работе Ра1аЬаИ-№ш А. и соавт. [11], свидетельствующими о том, что снижение уровня мужских половых гормонов приводит к увеличению костной резорбции и отражается в основном в снижении МПКТ в костях с трабекуляр-ным строением.
Анализ взаимосвязи изменений МПКТ с клиническими параметрами
Был проведен корреляционный анализ, целью которого являлось выявление взаимосвязи между показателями МПКТ и клиническими параметрами.
При анализе МПКТ различных отделов скелета в зависимости от длительности аменореи у пациенток женского пола была выявлена достоверная прямая корреляция между исследуемыми параметрами (г=0,6, р<0,05).
При сопоставлении данных денситометрического исследования МПКТ и уровня эстрадиола в периферической крови у женщин не было получено корреляционной зависимости между рассматриваемыми параметрами. Полученные данные согласуются с результатами исследования Эешс и соавт. [9], которые высказали предположение, что на МПКТ в большей степени оказывает влияние не базальный уровень эстрогенов, а продолжительность эстрогенного дефицита.
У пациентов мужского пола определялась достоверная прямая корреляция между МПКТ (Т-критерий) в поясничном отделе позвоночника (Ь2-Ь4) и уровнем тестостерона в периферической крови (г=0,7, р<0,05), что согласуется с данными Ра1аЬаИ-№ш А. и соавторов [11].
статистически значимое различие между группами р<0,05.
Таблица 6
Зависимость уровня маркера костной резорбции СТх от длительности аменореи у пациенток с различными опухолями ХСО (р<0,05)
Количество пациенток Всего п=21 Длительность аменореи
до 5 лет более 5 лет
СТх в пределах нормы 12 СТх выше нормы 2 СТх в пределах нормы 0 СТх выше нормы 7
Анализ взаимосвязи изменений СТх с клиническими параметрами
При анализе показателей процессов костной резорбции (СТх) были получены данные, представленные в табл. 5.
Средний уровень СТх у пациентов с гипогонадотропным ги-погонадизмом как у мужчин, так и у женщин с высокой степенью достоверности превышал уровень этого показателя у пациентов без гипогонадизма, составивших контрольную группу. У 67% пациентов этот показатель превышал верхнюю границу нормы. Причем в 40% случаев СТх превышал нормативные показатели более чем в 1,5 раза.
Был проведен корреляционный анализ, целью которого явилось выявление взаимосвязи между значениями СТх и различными клиническими параметрами.
Зависимости уровня СТх от возраста у больных с опухолями параселлярной локализации выявлено не было. Определялась прямая взаимосвязь между уровнем СТх и длительностью аменореи у женщин (г=0,8, р<0,05) (рис. 3, табл. 6).
Корреляционной зависимости между значениями СТх и уровнем эстрадиола у женщин не прослеживалось. У пациентов мужского пола определялась отрицательная корреляция между уровнем СТх и уровнем тестостерона (г= -0.7. р<0,05). На рис. 4 показана зависимость уровня СТх от уровня тестостерона у мужчин с различными опухолями ХСО.
Для проведения анализа взаимосвязи между МПКТ в различных отделах скелета и результатами исследования костной резорбции пациенты были разделены на 2 группы: 1 группу составили пациенты с нормальными показателями МПКТ (МПКТ от +1SD до — 1SD). во 2 группу были включены пациенты с осте-опенией (МПКТ от- 1 до-2,5 SD). Взаимосвязь МПКТ(Т-крите-рий) и уровня костной резорбции (СТх) у больных с опухолями ХСО показана на рис. 5.
На диаграмме видна тенденция к большим костным потерям при повышенной костной резорбции. Интересен тот факт, что при нормальных значениях МПКТ, полученных при использовании остеоденситометрии (высокочувствительного и специфичного метода диагностики остеопении), выявляется повышение маркера костной резорбции СТх. Полученные данные могут свидетельствовать о том, что показатель СТх более чувствителен в диагностике начальных нарушений костного метаболизма и может применяться для выявления группы пациентов, предрасположенных к развитию остеопенического синдрома.
ВЫВОДЫ
1. У больных с опухолями ХСО при гипогонадотропном ги-погонадизме имеется снижение МПКТ (преимущественно в L2-L4). У женщин остеопения выявлена в 40% случаев, остеопороз - в 33%, у мужчин остеопения диагностирована в 30% случаев, остеопороз- в 10%.
2. У больных с опухолями ХСО при гипогонадотропном ги-погонадизме выявлено достоверное повышение СТх, что свидетельствует об усилении процессов костной резорбции при данной патологии.
3. Степень снижения МПКТ и усиления костной резорбции у женщин взаимосвязана с длительностью аменореи и не зависит от уровня эстрадиола; у мужчин определяется выраженная обратная зависимость степени снижения МПКТ и усиления костной резорбции от уровня тестостерона.
4. Больные с гипогонадотропным гипогонадизмом являются группой риска в отношении развития остеопении.
SUMMARY
То estimate the influence of sex steroid deficiency on metabolic processes, we studied a bone turnover in patients with parasellar tumors. 38patients (21 women and 17 men) agedfrom 18 to 47y.o. with parasellar tumors were examined. Group I consisted from patients with isolated hypogonadotropic hypogonadism (n—25) while matching group II included 13 patients without parasellar tumor.
Dual energy .x-ray absorbtiometry was used for analysis of bone tissue in hip and spine density. Serum osteocalcin and alkaline phosphatase as markers of bone formation and C-telopeptide of type I collagen (CTx) levels as markers of bone resorbtion were measured.
Loss of bone mineral density (BMD) was found in 73% of women and in 40"/o of men with hypogonadotropic gypogonadism. Biochemical changes that reflect bone formation did not found in our survey. CTx levels were increased in 67% of patients. CTx increase was associated with significant loss of BMD.
BMD loss and increased CTx levels in female patients correlated with a duration ofamenorrhea (r=0,6, p<0,05) and did not correlate with a level of estradiol. In male patients BMD loss and increased CTx levels were correlated with a decreased levels of testosteron levels (r=-0,7, p<0,05). Thee changes demonstrate that the patients with hypogonadotropic hypogonadism are at the high risk of the development of osteoporosis.
ЛИТЕРА ТУРА
1. Кадашев Б.А.. Владимирова В.П. Гипотала.мо-гипофпзарныс нарушения при краниофарингиомах // Нейроэндокринология / Под редакцией профессора Е.И. Маровой. Ярославль: ДИА-пресс. 1999. С. 308-331.
2. Марова Е.И. Нейроэндокринология: Клинические очерки / Под редакцией профессора Е.И. Маровой. Ярославль: ДИА-пресс. 1999.
3. Мацко Д.Е.. Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы (гистологическое строение). СПб., 1998. 200 с.
4. Риги Б.Л.. Мелтон III Л. Дж. Остеопороз: Пер. с англ. М.: СПб.: ЗАО "Издательство БИНОМ". "Невский диалект". 2000. 560 с.
5. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство. М.. 2000. С. 18 20.
6. Самотокин Б.А., Хилько В.А Опухоли гипофиза и хиазмально-селлярной области. Л.: Медицина. 1985.
7. Anderson F.H.: Francis R.M.: Peaston R.T. et al. Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis: effects of six months treatment on markers of bone formation and resoption // J Bone Miner Res. 1997 Mar. 12:3.472-8.
8. Calvo M.S., Eyre D.R.. Gundenberg CM. Molecular Basis and Clinical Application of Bioloeical Markers of Bone Turnover // Endocrine reviews 1996: 17:333 336.
9. Denic A.. Stancovic A.. Marcovic J. The comparison of the influence of the age onset of the menopause and its duration on bone mineral density -DEXA assessment //124 International Bone Densitometry Workshop. Scotland. UK. Osteoporos. Int.. 1997: 7(3): 84.
10. Eriksen E.F., Brixen K., Charles P. New markers of bone metabolism: clinical use in metabolic bone disease// Eur J Endomnol - 1995: 251 263.
11. Falahatti-Nini A.. Riggs B.L.. Atcinson E.J. Relative contribution of testosterone and estrogen in regulation bone resorbtion and formation in normal oldery men // J. Clin Invest. 2000. v. 106: 1553 1560.
12. Garnero P.. Haushcrr E., Chapuy M.C.. Marcelli C. et al. Markers of bone resorbtion predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study // J Bone Mineral Res 1996: Oct. V. 11 (10): 1531 1538,
13. Honegger J.. Buchfelder M.. Fahlbusch R. Surgical treatment of craniopharyngiomas: endocrinological results// J. Neurosurgery - 1999. V. 90. N2. P. 251-257.
14. Lindsay R. Estrogen and osteoporosis// In "Osteoporosis" eds. Stevenson J. and Lindsay R. Chapmen &Hall Medical. London. 1998. P. 161 171.
15. Lindsay R. Дефицит эстрогенов// Остеопороз: этиология, диагностика, лечение/ Под редакцией Riggs BL и Melton LJ. Перевод с англ. СПб.: Изд-во "Бином", 2000. с. 153-180.
16. Martinez R., Honegger J.. Fahlbusch R. et al. Endocrine findings in patients with optico-hypothalamic gliomas// Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003 May: 111(3):162 7.
17. Orwoll E. Osteoporosis in men. Osteoporosis Report. Summer 1999. Vol.l5/№2
18. Pacifici R Cytokines. estrogen and postmenopausal osteoporosis: the second decade//Endocrinology. 1998 V. 139:2659-2661.
19. Raisz L.G. Osteoporosis: current approaches and future prospects in diagnosis, pathogenesis and menagement.// J. Bone Miner Metab. 1999: 1: 79-89.
20. Reis A.. Kuzeyli K., Cobanoglu U.. et al. Pilocytic astrocytoma of neurohypophysis.// Ncuropatology. 2003 Sep: 23(3): 214-8.
21. Seibel M., Lang M.. Gcilenkeuser W.J. Interlaboratory variation of biochemical markers of bone turnover// Clin Chem. 2001: Aug. V. 17(8): 13471349.
22. Spelsberg Т., Waters K.etal.//J. Climacteric. 1999:2. suppl. 1.P.41.
