CC BY
150
Патогенез развития тубулоинтерстициальных повреждений при заболеваниях почек.
эндогенного креатинина (1=2,0; р<0,05) и уровня Р2-микроглобулина плазмы (1=2,1; р<0,05). Другие факторы прогрессирования заболеваний почек не оказывают столь существенного влияния на выраженность гистологических изменений канальцев.
Выявленная нами реакция на медикаменты в интерстиции почек, которая отличалась фазными изменениями в инфильтратах (появление тучных клеток на ранних этапах сенсибилизации, сменяющееся эозинофилией), дает право предполагать, что механизм ее развития такой же, как и в других тканях. Остается неясным вопрос, почему же реализация процессов гиперчувствительности немедленного типа в пределах почек не сопровождается столь тяжелыми клиническими проявлениями, как это имеет место в легких, коронарном русле и желудочно-кишечном тракте. Вероятно, в почках в ходе реализации аллергической реакции включаются дополнительные, пока мало изученные, защитные механизмы, которые чаще всего приводят к более благополучному разрешению патологического процесса.
Таким образом, помимо общепринятых иммунных и неиммунных (гормонально-гемодинами-ческих) факторов прогрессирования заболевания почек [14], необходимо обращать внимание на выраженность гиперчувствительности к лекарственным препаратам, которые принимают пациенты. Этот механизм прогрессирования заболевания почек является столь же значимым, как и артериальная гипертензия, гиперфильтрация и ряд других. В данной ситуации можно в какой-то мере предотвратить ухудшение течения болезни, если своевременно выявить отрицательно воздействующий агент и указать больному на необходимость отмены данного препарата. При удалении антигена и отсутствии других неблагоприятных факторов
часто удается стабилизировать заболевание и тем самым уменьшить скорость прогрессирования болезни. Чтобы смягчить отрицательное воздействие лекарственных препаратов на интерстиций почек, можно использовать [3,-симпатомиметики (партусистен), особенно в случаях развития транзи-торной азотемии и гипер-калиемии [11].
В конце обзора необходимо более подробно остановиться на основных процессах, приводящих к прогрессированию тубулоинтерстициальных повреждений почек, поскольку, как отмечалось выше, именно эта часть почечной ткани играет главенствующую роль в ухудшении почечных функций и моделировании скорости развития хронической почечной недостаточности [12]. Несмотря на разнообразие причин, приводящих к изменениям тубулоинтерстициальной ткани, механизмы их реализации и итог всегда остаются одинаковыми (схема).
Первым уровнем развития патологического процесса в тубулоинтерстициальной ткани почек является основное заболевание, будь то хронический гломерулонефрит, пиелонефрит или тубу-лоинтерстициальный нефрит. Все перечисленные заболевания оказывают свое отрицательное воздействие на интерстиций через усиление проте-инурии, липидурии, артериальной гипертензии, инфекции, а также реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного типа на фоне генетической предрасположенности. Помимо прямого повреждающего действия на клетки канальцев, все эти патологические факторы опосредованно, через систему цитокинов, комплемента, эндотелина и другие компоненты межклеточного взаимодействия, усиливают повреждение клеток интерстиция и канальцев, мобилизуя и активируя клетки периферической крови и/или почечной стромы (макрофаги, тучные клетки, гранулоциты), с выделением большого числа про-воспалительных молекул в интерстиций. В результате этих процессов под влиянием цитокино-вых ростковых факторов происходит мощная стимуляция синтеза коллагена, фибронектина, протеогликанов тубулярными эпителиальными клетками и другими клетками интерстиция [29]. Возникают гипертрофия и атрофия клеток канальцев, активная трансдифференцировка мезен-химальных клеток в фибробласты [52] с резким
усилением синтеза экстрацеллюлярного матрик-са [38] не только фибробластами или миофиб-робластами, но и остальными клетками мезенхимы (клетки адвентиция, перициты, макрофаги, эпителиальные клетки). Таким образом, постепенно проходя все ступени, развивается прогрессирующий интерстициальный фиброз, приводящий, в конечном итоге, к гибели почечной паренхимы и нарастанию признаков хронической почечной недостаточности.
Замедлить процессы тубулоинтерстициально-го повреждения можно только в том случае, если, по возможности, удается уменьшить отрицательное действие одного из исходных механизмов развития болезни, например, устранить необоснованный прием лекарств, инфекцию, значимую артериальную гипертензию. Выраженность тубу-лоинтерстициальных повреждений может быть также уменьшена при назначении низкобелковой диеты, бикарбоната натрия или кальция (снижение аммонийгенеза). При доказанной реакции гиперчувствительности для лечения больных могут быть использованы такие препараты, как стабилизаторы мембран тучных клеток, ß^-сим-патомиметики, а в крайнем случае —глюкокор-тикоиды.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Есаян A.M. Функция почек при хронической почечной недостаточности // Лечение хронической почечной недостаточности/ С.И.Рябов. —СПб., 1997. —С. 255—277.
2. Козловская Л.В., Тареева И.Е., Мухин H.A. и др. Мочевые тесты воспаления при гломерулонефрите /Дер. арх. — 1994. —Т. 66, № 6. —С. 11—14.
3. Команденко М.С., Аниконова Л.И., Мальцев С.Б. Изменения сосудов при заболеваниях почек // Тезисы докладов I съезда нефрологов России. —Казань, 1994. —С. 12
4. Команденко М.С., ЗусьБ.А., МазуренкоС.О., Попугаев А.Н. Механизмы поражения тубулоинтерстициапьной ткани почек при хроническом гломерулонефрите // Тер. арх. —1991. —Т. 63, № 2. —С. 102-105
5. Команденко М.С., Козлов В.В. Интерстициальные повреждения при заболеваниях почек // Тезисы докладов I съезда нефрологов России. —Казань, 1994. —С. 75
6. Команденко М.С. .Сережин B.C., Козлов В.В. Роль сенсибилизации в прогрессировании тубулоинтерсти-циальной патологии // Нефрология. —1997. —Т. 1, № 2. — С. 56—60
7. Команденко М.С., Шулутко Б.И., Ракитянская И.А., Зусь Б.А. Механизмы развития лекарственной нефропа-тии // Тер. арх. —1989. —Т. 60, № 6. —С. 36—38.
8. Плоткин В.Я. Один из возможных механизмов развития и прогрессирования хронического гломерулонеф-рита // Тер. арх. —1988. —Т. 60, № 6. —С. 19—25.
9. Ратнер М.Я., Бродский М.А., Зубкин М.Л. и др. Ту-булоинтерстициальный компонент хронического гло-мерулонефрита: клинико-функциональная диагностика // Тер. арх. —1991. —Т. 63, № 6. —С. 12—15.
10. Ритц Э., Набоков A.B. Гипертония при заболеваниях почек: до какого уровня снижать артериальное давление// Нефрология. —1997.—Т.1, №4. —С. 7—11.
11. Скипский И.М., Команденко М.С., Шулутко Б.И., Замосковская Г.А. Применение партусистена для борьбы с гиперкалиемией у больных хроническим гломеруло-нефритом с начальными формами почечной недостаточности // Клин. мед. —1991. —Т. 69, № 10. —С. 83—85.
12. Тареева И.Е. Механизмы прогрессирования гло-мерулонефрита//Тер. арх. —1996. —Т. 68, № 6. —С. 5-10.
13. Тареева И.Е., КравецТ. А, Проскурнева Е.П. Острый тубулоинтерстициальный нефрит, сочетающийся с увеи-том (клиническое наблюдение и обзор литературы ) // Тер. арх. - 1985. —Т. 57, № 6. -С. 89—92.
14. Тареева И.Е., Мухин Н.А. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита // Нефрология / И.Е. Тареева. —М.: Медицина, 1995. —С. 20—28.
15. Томилина Н.А. Механизмы прогрессирования хронической почечной недостаточности // Международный нефрологический симпозиум "Современные аспекты заместительной терапии при почечной недостаточности". - М., 1998. —С. 7—13.
16. Хиллис Г.С., МаклеодА.М. Роль интегриновых рецепторов адгезии при заболеваниях почек // Нефрология. —1997. —Т. 1, № 1. —С. 11—17.
17. Шестакова М.В., Кутырина И.М., Рагозин А.К. Роль сосудистого эндотелия в регуляции почечной гемодинамики // Тер. арх. —1994. —Т. 66, № 2. —С. 83—86.
18. Шулутко Б.И. Воспалительные заболевания почек. — СПб.: Ренкор, 1996. —255 с.
19. Atkins R.C., Lan H.Y., Nikolic-Paterson D.J. Mononuclear cell infiltration and its correlation with interstitial injury and renal failure // Xllth Intern, cong. of Nephrol, lerusalem, Israil, June 13 —18, 1993: Abstracts, lerusalem, 1993. —P. 550.
20. Bohle A., Muller G.A., Wehrmann M. et al. Pathogenesis of chronic renal failure in the primary glomerulopathies, renal vasculopathies, and chronic interstitial nephritides// Kidney Intern. —1996. —Vol. 54. —P. 2—9.
21. Bohle A., Strutz F., Muller G.A. On the pathogenesis of chronic renal failure in primary glomerulopathies: a view from the interstitium // Exp. Nephrol. —1994. —Vol. 2. — P. 205-210.
22. Burton C.J., Walls J. Proximal tubular cell, proteinuria and tubulointerstitial scarring // Nephron. —1994. — Vol. 68. —P. 287—293.
23. Burton C.J., Walls J., Harris K.P.G. Characterisation of the serum factor that stimulates human cortical epithelial cells to produce fibronectin (FN) and PDGF (abstract) // J. Amer. Soc. Nephrol. —1995. -Vol. 6. —P. 1010.
24. Burton C.J., Walls J. Interstitial infiammation and scarring: messages from the proximal tubular cell // Nephrol. Dial. Transplant. —1996. —Vol. 11, №11. — P. 1505-1507.
25. Cameron J. Allergic interstitial nephritis: clinical features and pathogenesis // Quart. J. Med., New Series 66. — 1988. -Vol. 250. —P. 97—115.
26. Clark E.C., Nath K.A., Hostetter M.K., Hostetter M.D. Role of ammonia in progressive nephritis // Amer. J. Kidney Dis. —1991. —Vol. 17 (Suppl.1). —P. 15—19.
27. Ferrario F., Rastaldi M.P., Pasi A. Secondary focal and segmental glomerulosclerosis // Nephrol. Dial. Transplant. —1999. —Vol. 14. —Suppl.3. —P. 58—67.
28. Fine L.G., Ong A.C.M., Norman J.T. Mechanisms of tubulointerstitial injury in progressive renal diseases // Europ. J. clin. invest. —1993. —Vol. 23. —P. 259—265.
29. Floege J. Cytokines in the progression of renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. —1993. —Vol. 8. — P. 1319—1320.
30. GrandolianoG., Gesualdo L., Ranieri E. et al. Monocyte chemotactic peptide-1 expression in acute nephritides: a pathogenetic role in Interstitial monocytes recruitment // J. Amer. Soc. Nephrol. —1996. —Vol. 7, № 6. —P. 906—913.
31. Haller H., Behrend M., Pare L.K., Luft F.C. Monocyte infiltration and c-fms expression in hearts of spontaneously hypertensive rats // Hypertension. —1994 (in press).
32. Haller H., Schaberg T., Lindschau C. et al. Endothelin increases intracellular free calcium, protein phosphorylation and Oj-production in human alveolar macrophages // Amer. J. Physiol. —1991. —Vol. 261. -P. 723—731.
33. Jacobson S.H., Lu Y., Brauner A. Tumour necrosis factor soluble receptors I and II and interleukln-1 receptor antagonist In acute pyelonephritis in relation to bacterial virulence-associated traits and renal function // Nephrol. Dial. Transplant. —1996. —Vol. 11, № 11. —P. 2209—2214.
34. Karet F.E., Davenport A.P. Endothelin and the human kidney: a potential target for new drugs // Nephrol. Dial. Transplant. —1994. —Vol. 9. —P. 465—468.
35. LuscherT.F., Wenzel R.R. Endothelin in renal disease: role of endothelin antagonist // Nephrol. Dial. Transplant. — 1995. —Vol. 10. —P. 162-166.
36. Mai M., Geiger H., Hilgers K. et al. Dammrich renal injury // Hypertension. —1993. —Vol. 22. —P. 754—765.
37. Medina R., Rauchman M.I., Clark B. et al. Cultured inner medullary collecting duct cells make endothelin-1 // J. Amer. Soc. of Nephrol. —1992. -Vol. 3. —P. 442.
38. Meyers C.M., Kelly C.J. Immunoregulation and TGF-pr Suppression of a nephritogenic murine T cell clone // Kidney Int. —1994. —Vol. 46, № 5. —P. 1295—301.
39. Moqrhead J.F. Lipids and pathogenesis of kidney disease // Nephrology (XI international congress of nephrology) / M. Hatano. —Tokyo: Springer—Verlag, 1991. — Vol. 1. —P. 166—177.
40. Muller G.A., Markovic-Lipkovski J., Risher T. et al. Expreression of HLA—DQ, —DR and —DP antigens in normal kidney and glomerulonephritis // Kidney Int. —1989. — Vol. 35. -P. 116-124.
41. Nath K.A. Tubulointerstitial changes as a major determinant in the progression of renal damage // Amer. J. Kidney Dis. —1992. -Vol. 20. — P. 1—17.
42. Neilson E.G., Sun M.J., Emergy J. et al. Molecular cloning of the 3M-1 nephritogenic antigen // Kidney Int. — 1989.—Vol. 35. —P. 358.
43. Norman J.T., Gallego C., Bringeman D.A. et al. Enalapril ameliorates interstitial fibrosis in the remnant kidney of the rat. (abstract) //J. Amer. Soc. Nephrol. —1992. —Vol. 3. —P. 743.
44. OngA.C.M., Fine L.G. Loss of glomerular function and tubulointerstitial fibrosis: Cause or effect // Kidney Int. —
1994. -Vol. 45. -P. 345-351.
45. Remuzzi G. Abnormal protein traffic through the glomerular barrier induces proximal tubular cell dysfunction and causes renal Injury // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. —
1995. —Vol. 4. —P. 339—342.
46. Rodemann H.P., Muller G.A. Characterization of human renal fibroblasts in health and disease: II. In vitro growth, differentiation, and collagen synthesis of fibroblasts from kidneys with interstitial fibrosis // Amer. J. Kidney Dis. — 1991. —Vol. 17. —P. 684-686.
47. Schena F.P. Cytokine network and resident renal cell In glomerular diseases // Nephrol. Dial. Transplant. —1999. — Vol. 14. —Suppl.1. —P. 22-26.
48. Schrelner G.F. Renal toxicity of albumin and other lipoproteins // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. —1995. — Vol. 4. -P. 369-373.
49. Shoskes D.A., Parfrey N.A., Halloran P. F. Increased major histocompatibility complex antigen expression in unilateral ischemic acute tubular necrosis in the mouse // Transplantation. —1990. —Vol. 49. —P. 201—207.
50. Strutz F. The fibroblast-a(trans-)differentlated cell? // Nephrol. Dial. Transplant. —1995. —Vol. 10. —P. 1504—1506.
51. Tang W.W., Feng L„ Mathison J.C., Wilson C.B. Cytokine expression, upregulation of intercellular adhesion molecule-1, and leukocyte infiltration in experimental tubulointerstitial nephritis // Lab. Invest. —1994. —Vol. 70, № 5. —P. 631—638.
52. Wang-S.-N, Hirschberg R. Tubular epitelial cell activation and interstitial fibrosis. The role of glomerular ultrafiltration of growth factors in the nephrotic syndrome and diabetic nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. — 1999. -Vol. 14, № 9. — P. 2072-2075.
53. Wheeler D.C., Persaud J., Kingstone D. et al. Receptor mediated binding of human low density lipoprotein (LDL) to rat mesangial cells in vitro // Kidney Int. —1989. — Vol. 35. —P. 439.
54. Wolf G. Angiotensin II: a pivotal factor in the progression of renal diseases // Nephrol. Dial. Transplant. — 1999.—Vol.14. —Suppl.1. —P. 42-44.
Поступила в редакцию 12.01.2000 г.
© Я.Ф. Зверев, В.М. Брюханов, 2000 УДК 615.254.1.06:616.379-008.64
Я. Ф. Зверев, В.М. Брюханов ДИАБЕТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ДИУРЕТИКОВ
Ya.F.Zverev, V.M.Bryukhanov
DIABETOGENIC ACTION OF DIURETICS
Кафедра фармакологии Алтайского медицинского университета, г. Барнаул, Россия
Ключевые слова: диуретики, диабетогенное действие, мембранный транспорт глюкозы, внутриклеточный метаболизм.
Key words: diuretics, diabetogenic action, membrane glucose transport, intracellular metabolism.
Через 2 года после появления первого диуретика тиазидного ряда хлортиазида [111] появились клинические сведения о развитии так называемой тиазидной гипергликемии [55,61,162]. А вскоре M. A. Goldner и соавт. [68], уже специально занимаясь исследованием этой проблемы, обнаружили повышение концентрации глюкозы в крови у 6 из 20 больных с сахарным диабетом после пятидневного приема гидрохлортиазида, тогда как в контрольной группе из 20 здоровых лиц подобных изменений не наблюдалось. Впоследствии аналогичный эффект был подтвержден многими клиницистами. Изучение свойств вновь синтезированных мощных диуретиков нетиазидо-вой структуры довольно быстро показало, что и фуросемид [26, 58, 114,155], и этакриновая кислота [30,127], как и другие мочегонные препараты, обладают гипергликемическим свойством. Эти факты привели к мысли о том, что диабето-генный эффект, вероятно, присущ всем современным некалийсберегающим диуретикам. Параллельно было установлено, что в условиях применения тиазидовых диуретиков, наряду с развивающейся гипергликемией, в некоторых случаях выявляются увеличение плазменного содержания инсулина и повышение инсулиновой резистентности, что является признаком прогрес-сирования инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Возможность развития столь грозного побочного эффекта на фоне диуретической терапии заставила подойти к его изучению со всей серьезностью.
Важно было понять: является ли развивающаяся гипергликемия признаком, утяжеляющим течение уже имеющегося диабета (предрасположенности к нему), или диуретики являются первопричиной нарушений глюкозной толерантности. Анализ литературных источников позволяет, хотя и с определенными оговорками, склониться к первой возможности. Так, кроме уже упомяну-
той работы [68], факт ухудшения течения ИНСД подтвердился в других исследованиях [24, 85, 117,119,146]. Было показано, что при длительном приеме тиазидовых диуретиков у 33,3% лиц, предрасположенных к сахарному диабету, развивается выраженная гипергликемия [164]. Более того, появились сведения о диуретиках как о препаратах, повышающих показатели смертности среди людей, страдающих сахарным диабетом [153]. В то же время, в ряде исследований не было выявлено нарушений углеводного обмена у пациентов, не страдающих ИНСД, даже на фоне длительного приема диуретиков [18,100,157].
Здесь следует отметить, что некоторые исследователи вообще считают преувеличенным риск нарушения глюкозной толерантности (и уж тем более развития ИНСД) при применении диуретиков. В последние годы появились даже ряд обзоров, посвященных "защите диуретиков", в том числе и в контексте их влияния на метаболизм. Например, последовательно находящийся на таких позициях E D. Freis, считает, что случаи гипергликемии и ИНСД при приеме мочегонных средств минимальны. Это позволяет длительно и без особых опасений использовать их в лечении гипертонической болезни [62,63]. С этой точкой зрения солидарны и некоторые другие авторы [126, 129, 154]. Существует даже мнение о безопасности применения диуретиков в условиях диагностированного сахарного диабета [107, 139,156].
И все же, такой подход следует признать чересчур оптимистичным, особенно в свете огромного клинического и экспериментального материала, накопленного за годы изучения проблемы. У 39 из 233 жителей Праги с вновь диагностированным сахарным диабетом в анамнезе— длительное применение диуретиков [90]. Результаты 12-летнего наблюдения за женщинами старше 50 лет позволили у 17 из 352 (4,8%) выявить сахарный диабет. При этом риск его раз-
вития был значительно выше у лиц, получавших длительное антигипертензивное лечение, включавшее диуретики [36]. По другим данным, такой риск был еще выше [149]. Кроме того, выяснилось также, что у пожилых женщин опасность заболеть ИНСД была выше, чем у мужчин [52]. Невозможно также пройти мимо большого количества свидетельств, указывающих на возможность развития гипергликемии и даже сахарного диабета у лиц, ранее не страдавших этим заболеванием [8,22,27, 56,73, 75,94,99,109,119,140]. Более того, оказалось, что гипергликемия, возникающая в результате приема диуретиков, может довести больного до тяжелого состояния. Нам встретился случай чрезвычайно быстрого развития гиперосмолярной диабетической комы с подъемом концентрации сахара крови от 148 до 1320 мг% в течение 24 ч после начала лечения тиазидами [46]. Двое из троих пациентов с аналогичной симптоматикой перед развитием коматозного состояния принимали диуретики тиази-дового ряда [128]. По другим данным, из 20 наблюдавшихся больных с диабетической комой — у 17 в анамнезе было длительное применение диуретиков [67].
Вышеизложенные факты обусловили необходимость специального изучения проблемы гипер-гликемического действия диуретиков. Результаты экспериментальных исследований подтвердили факт развития гипергликемии у различных животных. В опытах на мышах, крысах и кошках было зафиксировано нарушение глюкозной толерантности в ответ на введение всех тиазидовых, а также многих петлевых диуретиков [2, 41, 64, 65,131,151].
Вскоре после установления факта гиперглик-емического действия диуретиков стали появляться первые предположения относительно причин возникновения этого осложнения. Так, было высказано мнение о связи гипергликемии с длительностью приема мочегонных препаратов. Действительно, их кратковременное использование зачастую не приводило к развитию гипергликемии [78,98, 100, 138, 150]. Подобные результаты позволили сделать вывод о том, что многие диуретики лишь при длительном приеме обладают диабетогенным свойством [50]. Однако этот вывод не согласуется с многочисленными фактами ухудшения толерантности к глюкозе у людей и животных после однократного или кратковременного применения мочегонных препаратов [17,25, 59, 103,130,158].
Высказывалась мысль и о связи между ги-пергликемическим эффектом диуретиков и выраженностью их мочегонного действия [101]. Отсюда вытекает предположение, согласно которому уменьшение объема циркулирующей крови, обусловленное применением диуретических
препаратов, приводит к относительному повышению содержания глюкозы в плазме крови, что может демаскировать латентно текущие формы сахарного диабета [19]. Но еще в опытах I.I.A. Tabachnick и соавт. [151] выяснилось, что трихлорметиазид, например, превосходя другие тиазидовые диуретики по силе мочегонного действия, уступает им по выраженности гиперглик-емического эффекта. Кроме того, оказалось, что недиуретический аналог тиазидов диазоксид способен вызывать значительную гипергликемию [76, 143,163]. А в экспериментах на мышах блокирование диуретического действия фуросемида и буметанида пробенецидом отнюдь не снижало их гипергликемического эффекта [131,132]. Отметим, наконец, сведения о том, что этакриновая кислота, обычно не проявляющая диуретического действия у крыс, тем не менее, вызывает изменения толерантности к глюкозе у этих животных [159]. Приведенные данные говорят об отсутствии связи между величиной диуреза и степенью вызываемой диуретиками гипергликемии.
Хорошо известно, что многие современные диуретики обладают выраженным калиуретиче-ским свойством. Это их свойство заставило задуматься над тем, нет ли связи между значительными потерями калия и развитием гипергликемии. В литературе имеются ряд наблюдений, подтверждающих эту мысль [37, 112, 148, 161]. В опытах на крысах добавление к питьевой воде 0,1 % раствора КС1 значительно ослабляло гиперглике-мическое действие гидрохлортиазида [103]. Подобные результаты были получены и другими авторами, показавшими, что введение препаратов калия часто даже способно предотвращать нарушения толерантности к глюкозе при использовании диуретиков [88,105,154]. Косвенно роль калия в возникновении гипергликемии подтверждается и фактом отсутствия изменений метаболизма глюкозы при использовании калийсберега-ющих диуретиков [119]. А одновременное назначение с калийсберегающими диуретиками ослабляло или даже предупреждало диабетоген-ное действие тиазидов [154].
В то же время, результаты других исследований ставят под сомнение это предположение. Еще в 1963 г. К. Formanek [57] наблюдал развитие тиазидной гипергликемии у крыс на фойе нормального содержании калия в плазме крови. Кроме того, во многих случаях, несмотря на значительные потери калия, толерантность к углеводам не нарушалась. А специально созданная с помощью ионообменных смол искусственная гипокалиемия не приводила к развитию гипергликемической реакции [31]. Приведенные данные позволяют сделать вывод, что сам по себе факт снижения концентрации калия в плаз-
ме крови вряд ли играет решающую роль в механизме диабетогенного действия диуретиков.
Ряд авторов связывают возникновение рассматриваемого побочного эффекта с изменениями баланса магния [124, 154]. Это предположение выглядит вполне разумным, тем более, что установлена способность диуретиков уменьшать концентрацию магния не только в плазме крови, но и внутри клеток [29, 38, 54].
У нас не вызывает сомнений, что ключевым подходом к решению данной проблемы является выявление связи между способностью диуретиков вызывать гипергликемию и их влиянием на мембранный транспорт ионов, в том числе калия и магния. А это, в свою очередь, не может не отразиться на состоянии внутриклеточного гомеостаза различных органов и тканей. Установлено, например, что диуретик ксипамид снижает концентрацию К+ в эритроцитах и лейкоцитах здоровых людей, увеличивая проницаемость клеточных мембран для этого иона [95—97]. Подобное действие свойственно и тиазидовым, а также многим петлевым диуретикам [77,91,92]. Возможно, этот эффект связан с угнетением диуретиками активности К7-АТФазы и нарушением активного переноса ионов натрия и калия через мембраны клеток. Аналогичные эффекты наблюдаются под влиянием мочегонных средств и в клетках скелетной мускулатуры. Так, у 76 пациентов, длительно получавших диуретики в процессе лечения гипертензии и застойной сердечной недостаточности, обнаружено достоверное снижение содержания ионов калия и магния в скелетных мышцах, равно как и угнетение функционирования К'-насоса [53]. Сегодня известно, что транспорт через мембраны различных клеток, наряду с уже упомянутой системой Ка+, К'-АТФазы, осуществляется с помощью других ионных котранспортеров, в том числе, благодаря чувствительному к диуретикам К+,
2С1 - переносу. Указанный симпорт обеспечивается белком-переносчиком из класса мембранных протеинов, состоящим из остатков 1060 аминокислот [121]. Эта система транспортирует ионы электронейтральным способом в клетки и из клеток различных тканей (реабсорб-ционная и секреторная эпителиальная, нервная, мышечная, эндотелий, фибробласты, клетки крови) и в значительной степени угнетается диуретиками, в первую очередь — петлевыми [66, 70, 152]. Недавно установлено, что в мышечных клетках Ыа+, 2С1~-котранспорт, как и Ка\ К+-насос, активируется инсулином, имеет отношение к трансмембранному переносу глюкозы и подавляется диуретиками фуросемидом и буме-танидом [160]. Хорошо известно, что одним из определяющих моментов в действии инсулина является усиление транспорта глюкозы через
мембраны клеток с помощью энергозависимого переноса глюкозы в комплексе с натрием. А этот перенос обеспечивается мембранными ферментами. Поэтому нет ничего удивительного в том, что фуросемид неконкурентно и обратимо угнетает транспорт глюкозы через мембраны различных клеток [80, 82].
Таким образом, с большой долей вероятности можно предположить, что одним из возможных механизмов гипергликемии, развивающейся в результате применения диуретиков, является нарушение связанного с электролитами транспорта глюкозы в клетки, в первую очередь, скелетных мышц.
Этим, однако, механизм гипергликемическо-го действия диуретиков не ограничивается, а распространяется и на процессы внутриклеточного метаболизма глюкозы.
В экспериментах на изолированной инкубируемой камбаловидной мышце крысы фуросемид снижал активирующее влияние инсулина на процесс гликолиза, в результате чего нарушался стимулируемый инсулином захват клетками D-глю-козы [48]. Авторы предложили оригинальное объяснение этого эффекта, связывая его с определенным структурным сходством фуросемида и аденозина. В результате возбуждения фуросемидом аденозиновых рецепторов в мышце происходит угнетение активируемых инсулином процессов утилизации глюкозы. К сожалению, по понятным причинам невозможно таким способом объяснить диабетогенное действие других диуретиков, не обладающих структурным сходством ни с фуросемидом, ни с аденозином.
Здесь следует напомнить об известном прямом угнетающем влиянии диуретиков на гликолиз. Этим, кстати, в определенной мере (если иметь в виду метаболизм клеток почечных канальцев) объясняется механизм мочегонного действия целого ряда препаратов [10, 20, 21, 69, 89]. Поэтому логичным выглядит утверждение о том, что диуретики, угнетая активность гликоли-тических ферментов в клетках скелетных мышц, жировой ткани и сосудов, способствуют подавлению процессов внутриклеточного метаболизма глюкозы [82]. Эта точка зрения подтверждается результатами экспериментов, полученными in vitro, при инкубировании препаратов скелетной мышцы и печени человека с фуросемидом [49]. Оказалось, что диуретик прямо ингибировал активность таких ключевых ферментов гликолиза как фосфофруктокиназа, гексокиназа и пируват-киназа. При этом наиболее чувствительной к действию фуросемида оказалась фосфофруктокиназа скелетной мышцы.
Известно, что влияние инсулина на обмен глюкозы в печени и мышцах во многом обусловлено стимуляцией образования гликогена и угнетением
гликогенолиза. При этом инсулин активирует фермент гликогенсинтетазу и снижает активность фосфорилазы [1]. В экспериментах на крысах с аллоксановым диабетом гидрохлортиазид и фуро-семид ингибировали активность фосфодиэстера-зы цАМФ в клетках печени и скелетных мышц, что обеспечивало повышение активности фосфорилазы и усиление гликогенолиза [144]. Примечательно, что авторы связывают активацию гликогенолиза также и суменьшением внутриклеточного содержания ионов калия. Сходные результаты были получены позднее в опытах с перфузируемой печенью крысы [79]. В этих экспериментах диуретик этакриновая кислота одновременно активировала гликогенсшиз и вызывала значительную потерю К+ клетками печени. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что этакриновая кислота в печени действует на различные независимые процессы, включая активный транспорт ионов через мембрану и систему фосфорила-за—фосфодиэстераза цАМФ. Заметим, что способность диуретиков ингибировать активность фосфодиэстеразы проявляется не только в печени и мышцах, но и в других органах [23,40,145]. При этом авторами одной из приведенных работ высказано предположение о том, что именно с этим действием связана давно известная способность диуретиков стимулировать образование простагландинов [23]. А это, в свою очередь, может иметь важное значение в механизме диа-бетогенного действия мочегонных средств, поскольку установлено, что некоторые простаглан-дины (в первую очередь Е2) уменьшают стимулированное глюкозой высвобождение инсулина [1].
Рассмотрим другие аспекты регуляции углеводного обмена в контексте диабетогенного действия диуретиков. Общеизвестно, что такие биологически активные вещества как глюкагон, ка-техоламины и глюкокортикоидные гормоны играют важную роль в поддержании концентрации глюкозы в плазме, являясь своеобразными антагонистами инсулина. Хорошо известно и то, что эта роль обеспечивается, главным образом, стимулирующим влиянием указанных гормонов на процессы гликогенолиза и глюконеогенеза. Отметим некоторые важные, на наш взгляд, моменты, имеющие отношение к обсуждаемому побочному действию.
В свое время ряд исследователей обнаружили интересный факт отсутствия или ослабления диабетогенного действия диуретиков у адренал-эктомированных животных, а также при совместном применении мочегонных препаратов с ад-реноблокаторами [34, 59, 60, 86, 94, 108]. Эти находки, естественно, навели на мысль об участии катехоламинов и/или глюкокортикоидов в возникновении гипергликемии. Не вдаваясь в детали механизма активирующего воздействие диу-
ретиков на симпатоадреналовую систему, отметим, что под влиянием диуретиков увеличивается концентрация норадреналина и адреналина в плазме крови людей и животных [72,102, 113]. При этом одни считают такое действие следствием симпатомиметического эффекта диуретиков [42, 87], другие — результатом ответной реакции на снижение сердечного выброса [110, 123]. Так или иначе, накопившиеся катехоламины через стимуляцию аденилатциклазы индуцируют образование цАМФ в клетках печени и скелетной мускулатуры с последующей активацией фосфорилазы и усилением гликогенолиза.
Отметим также и ряд косвенных данных, указывающих на возможную роль глюкокортикоид-ных гормонов в обеспечении гипергликемическо-го действия диуретиков. Так, установлено, что фуросемид обладает высокой тропностью к надпочечникам, где его концентрация при введении крысам была в 9 и в 2 раза выше, чем в плазме крови и почках, соответственно [118]. Показано также, что под влиянием ряда диуретиков у людей увеличивается экскреция с мочой 17-оксикортико-стероидов, что указывает на стимуляцию глюко-кортикоидной функции надпочечников [28]. В нашей лаборатории показано, что у крыс в условиях адреналэктомии снижается почечная реабсорбция глюкозы, что вполне может привести к уменьшению ее плазменной концентрации [3]. В других экспериментах, проведенных нами, введение ди-хлотиазида и фуросемида крысам с экспериментальным воспалением приводило к росту содержания кортикостерона в плазме крови [15].
Относительно влияния диуретиков на секрецию глюкагона выявлено, что фуросемид и гид-рофлуметиазид увеличивали его выделение аль-фа-кпетками островкового аппарата поджелудочной железы крыс [74, 100].
Нельзя, однако, умолчать о работах, в которых было выявлено нарушение глюкозной толерантности у животных под влиянием диуретиков и недиуретического аналога тиазидов диазоксида несмотря на предварительное удаление надпочечников и даже поджелудочной железы [143,151 ].
Следует также отметить и сведения относительно уменьшения под влиянием диуретиков содержания в организме витамина В р важная роль которого в процессах метаболизма углеводов общеизвестна. Гипогликемический эффект тиамина обусловлен участием в пентозофосфатном пути распада глюкозы. Дефицит же тиамина, наоборот, усугубляет гипергликемию. Выяснилось, что фуросемид в условиях длительного введения крысам значительно уменьшает содержание витамина в плазме крови и различных органах, равно как и активность транскетолазы, коферментом которой является тиамин. По-видимому, этот эффект связан с угнетающим влиянием диуретика на ре-
абсорбцию витамина Вр что и приводит к увеличению экскреции последнего [166]. Подобные результаты не так давно были зафиксированы и у людей [39,142].
Приступая к анализу данных о прямом влиянии на островковый аппарат поджелудочной железы, отметим, что с первых дней использования современных диуретиков и вплоть до настоящего момента в литературе периодически появляются сведения об их панкреатотоксическом действии [9,32,43,47, 81,106, 125]. Неудивительно, что в ряде обзоров, посвященных проблеме лекарственного панкреатита, среди других препаратов называются и диуретики. С учетом имеющихся сведений, весьма логичным выглядит предположение некоторых исследователей о том, что диабетоген-ное действие диуретиков является лишь одним из проявлений общего токсического влияния на поджелудочную железу [45, 51,120].
Несмотря на очевидные предпосылки, длительное время зависимость диабетогенного действия диуретиков от прямого влияния на поджелудочную железу глубоко не изучали. И лишь во второй половине 80-х годов в лаборатории Р.Е. Sandstrom (Швеция, Умеа) серьезно занялись этой проблемой. В первых же экспериментах, проведенных шведскими исследователями, выяснилось, что однократное введение высоких доз фуросемида мышам приводит к развитию преходящей гипергликемии (продолжительность эффекта— 3 ч), хотя изменение глюкозной толерантности сохраняется на протяжении 1-2 сут [130, 133, 134]. Полученный эффект был, очевидно, обусловлен прямым угнетающим влиянием диуретика на функцию островковых клеток поджелудочной железы, поскольку в опытах in vitro фуросемид подавлял стимулируемое глюкозой выделение инсулина. И действительно, оказалось, что Р-клетки поджелудочной железы мышей выделяли гораздо меньше инсулина, если за 2 дня до забоя животные получали диуретик [132]. Подобное действие было позднее выявлено и у другого петлевого диуретика буметанида, а также у ингибитора карбоангидразы ацетазол-амида[131,165].
Возвращаясь к фуросемиду, отметим, что этот диуретик, как было установлено, тормозил в основном вторую фазу секреции инсулина, но мало изменял поступление в островковые клетки 86Rb (маркер К"). Кроме того, оказалось, что фуросемид угнетает скорость входа в эти клетки ионов хлора и уменьшает его внутриклеточное содержание. И, наконец, выяснилось, что под влиянием того же фуросемида подавляется стимулируемый глюкозой захват р-клетками кальция, иона, играющего решающую роль в процессе секреции инсулина. Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что диабетоген-
ное действие фуросемида, хотя бы отчасти, обусловлено прямым подавлением выделения инсулина из р-клеток островков Лангерганса. Это, в свою очередь, зависит от угнетения хлорных насосов на мембранах, обеспечивающих вход С1~ в островковые клетки, или от подавления уже упоминавшейся системы Ка+,К+, 2С1~- котранс-порта[136,137]. Снижение внутриклеточного содержания С1"приводит, в конечном счете, к подавлению захвата клетками ионов Са2+ и обусловливает уменьшение высвобождения инсулина [135]. Попутно заметим, что, как выяснилось недавно, буметанид-чувствительный К+, 2С1 - котран-спорт, равно как и амилорид-чувствительный Кат/Н+-обмен, играют важную роль в объемном регулировании р-клеток поджелудочной железы при различных изменениях гомеостаза [104].
Относительно тиазидовых диуретиков сегодня установлено, что они также изменяют ионный гомеостаз панкреатических р-клеток, но делают это несколько иным путем, открывая мембранные Са2+-активируемые калиевые каналы [115, 116]. Аналогичный эффект тиазидов выявлен на клетках гладкой мускулатуры артериол, что, по-видимому, определяет их вазодилатирующие свойства. Активирование Са2,-зависимых калиевых каналов усиливает выход К+, что обусловливает гиперполяризацию мембраны и приводит к закрытию потенциалзависимых кальциевых каналов. Результатом этого является снижение внутриклеточного содержания Са2+, что и обеспечивает нарушение процесса секреции инсулина. В этом смысле диуретики проявляют себя как антагонисты сульфонилмочевинных антидиабетических препаратов, механизм действия которых обусловлен закрытием АТФ-зависимых калиевых каналов на мембранах Р-клеток [147].
Заканчивая рассмотрения возможных влияний диуретиков на эндокринную функцию поджелудочной железы, еще раз отметим их свойство повышать инсулиновую резистентность, что также способствует развитию гипергликемического эффекта [35,44,71,75]. Установлено, например, что при применении сочетания малых доз бета-адре-ноблокаторов и диуретиков индекс чувствительности инсулина снижается почти в 3 раза [141].
Обсуждая проблему диабетогенного действия диуретиков, нельзя не обратиться к возможной роли почек в возникновении этого побочного эффекта. В свое время некоторые исследователи, на основании косвенных данных, предположили, что под влиянием диуретиков у больных с сахарным диабетом происходит увеличение почечной реабсорбции глюкозы, в результате чего возвращается в кровь большее, чем обычно, количество сахара, что и обусловливает возникновение гипергликемии. У 3 из 6 пациентов с сахарным диабетом, принимавших
хлортиазид, значительное повышение концентрации глюкозы в крови не сопровождалось развитием глюкозурии [68]. В другом случае у людей с диабетогенной реакцией на введение тиазидовых диуретиков при плазменном содержании глюкозы 400-500 мг% сахар в моче также не обнаруживался. Это позволило авторам высказать мысль о возможном повышении реабсорбции глюкозы в почечных канальцах [93]. Такое предположение соответствовало сведениям, согласно которым у пациентов с тиазидной гипергликемией при концентрации глюкозы в плазме крови на уровне около 1000 мг% не выявлялась адекватная глю-козурия [161]. Имеется и экспериментальное подтверждение высказанного предположения. При введении гидрохлортиазида на фоне глюкоз-ной нагрузки крысам у 4 из 10 животных вообще не было сахара в моче, а у остальных - глюкоз-урия была значительно ниже, чем в контрольной группе [57]. Изложенные факты показали необходимость исследования почечного транспорта глюкозы на фоне применения диуретиков. Интерес подогревался результатами исследований, в которых у животных с экспериментальным диабетом гипергликемический эффект диуретиков резко ослаблялся или вообще отсутствовал после двусторонней нефрэктомии [60,144].
Напомним, что почечный транспорт глюкозы осуществляется в проксимальных отделах канальцев, является активным, насыщаемым и определяется максимальной скоростью реабсорбции (Тт), лимитированной количеством белковых переносчиков.
Детально почечный транспорт глюкозы был в свое время исследован в нашей лаборатории [5— 7]. При этом выяснены интересные моменты, имеющие отношение к обсуждаемому вопросу. Так, в острых опытах на собаках показано, что одним из регуляторов почечной реабсорбции глюкозы является паратиреоидный гормон, который при определенных условиях способен угнетать этот транспортный процесс [4]. Выявленное свойство паратгормона может иметь отношение к развитию тиазидной гипергликемии. Известно, что характерной особенностью действия тиазидовых диуретиков является повышение содержания в плазме ионов кальция. Гиперкальциемия по принципу отрицательной обратной связи обусловливает возникновение вторичного гипопаратиреоза. Не исключено, что уменьшение концентрации паратгормона может приводить к увеличению ка-нальцевой реабсорбции глюкозы, что, в свою очередь, способствует развитию гипергликемии.
Давно установлено, что перенос глюкозы через мембраны почечных канальцев, как и во многих других органах, сопряжен с транспортом натрия. Поэтому при применении диуретиков, препаратов, являющихся мощными ингибитора-
ми почечной реабсорбции натрия, следовало, скорее, ожидать угнетения транспорта глюкозы, чем его повышения. Однако в острых опытах на наркотизированных собаках не было выявлено влияния гидрохлортиазида и фуросемида на Тт глюкозы [33].
В наших опытах введение собакам диуретиков дихлотиазида, фуросемида и этакриновой кислоты на протяжении 10 дней не повлияло на максимальную реабсорбцию глюкозы [11—13]. Концентрация глюкозы в плазме крови при этом также практически не изменялась. Не было выявлено изменений Тт глюкозы и при непосредственном введении диуретиков в почечную артерию собак [14]. Однократное же внутривенное введение фуросемида и этакриновой кислоты приводило к неожиданному, на первый взгляд, повышению максимальной реабсорбции глюкозы. Однако, как выяснилось впоследствии, этот эффект не был связан с прямым влиянием диуретиков на почечный транспорт глюкозы, а обусловлен экстраренальными причинами. При внутривенном введении петлевых диуретиков развивается мощная диуретическая реакция, приводящая к значительным и быстрым потерям жидкости. Вполне естественно, что это обусловливает включение защитных механизмов. В условиях острой потери жидкости в проксимальных отделах почечных канальцев компенсаторно повышается реабсорбция натрия и воды, что и явилось, по-видимому, причиной наблюдавшегося нами эффекта применительно к реабсорбции глюкозы. Это предположение подтвердилось в следующей серии экспериментов. Введение фуросемида и этакриновой кислоты на фоне постоянного замещения потерь жидкости с помощью параллельной внутривенной инфузии эквиобьемных количеств физиологического раствора не приводило к изменениям почечного транспорта глюкозы [16].
Таким образом, вряд ли следует считать, что диабетогенное действие диуретиков обусловлено их прямым воздействием на почечный транспорт глюкозы.
При подведении итогов всего вышеизложенного можно прийти к следующему заключению. Выраженные нарушения толерантности к глюкозе имеют место в условиях, как правило, длительного (месяцы, годы) приема некалийсбере-гающих диуретиков пациентами с инсулиннезави-симым сахарным диабетом или лицами, предрасположенными к этому заболеванию. Риск данного побочного эффекта в большей степени выражен у женщин и пожилых людей старше 50 лет. В развитии этого осложнения, по-видимому, играют роль следующие моменты: угнетение транспорта глюкозы через мембраны клеток печени и скелетных мышц, прямое и опосредованное влияние на процессы внутриклеточной утилизации глюкозы, а также нарушения в меха-
низме секреции инсулина ß-клетками поджелудочной железы.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. —М.: Медицина, 1994. -384 с.
2. Бездетко Г.Н. Влияние гипотиазида на углеводный обмен // Труды Благовещенск, мед. ин-та. —1965. —Т. 7, № 1. —С. 59—61.
3. Брюханов В.М. Гормональные влияния на транспорт глюкозы в почках // Физиол. активные вещества — медицине: Тез. докл. V Всес. съезда фармакологов. — Ереван, 1982а. —С. 53.
4. Брюханов В.М. Влияние паратгормона на реабсорб-цию глюкозы в почках в зависимости от канальцевого транспорта фосфатов // Фармакол. и токсикол. —19826. — Т.45, № 2. —С. 93—96.
5. Брюханов В.М. Влияние дофамина на транспорт органических веществ в почках собак // Физиол. журн. СССР. —1983. —Т. 69, № 8. —С. 1085—1091.
6. Брюханов В.М. Роль кортикостероидов в обеспечении максимальной реабсорбции глюкозы в почках // VII Всес. конф. по физиол. почек и вод.-сол. обмена. —Чернигов, 1985. —С. 39—40.
7. Брюханов В.М. Значение инсулина в регуляции ка-нальцевой реабсорбции глюкозы в почках // Пробл. эн-докринол. —1986. —Т. 32, № 3. —С. 62—65.
8. Глезер Г.А., Левинзон А.М., Курилова Л.П. и др. Побочные эффекты терапии гипотиазидом при артериальной гипертензии // Клин. мед. —1985. —Т. 63, № 2. — С. 69—73.
9. Гольдберг Э.С., Богуславская Д.М. Влияние гипотиазида на уровень сахара в крови и состояние островков Лангерганса поджелудочной железы // Пробл. эндокри-нол. -1971. —Т. 17, № 1. —С. 97—101.
10. Дубищев A.B. Механизм действия диуретиков при ишемическом поражении почек: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Казань, 1988.
11. Зверев Я.Ф. Влияние фуроземида на транспорт органических веществ в почках // Бюл. экспер. биол. — 1977. —Т. 84, № 10. —С. 436-438.
12. Зверев Я.Ф. Влияние дихлотиазида на транспорт органических веществ в почках // Фармакол. и токсикол. — 1978а. —Т. 41, № 1. —С. 69—72.
13. Зверев Я.Ф. Влияние этакриновой кислоты на транспорт органических веществ в почках // Регуляция функции почек и вод.-сол. обмена. —Барнаул, 19786. — Вып. V. —С. 80—85.
14. Зверев Я.Ф. Влияние некоторых диуретиков на транспорт органических веществ в почках: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. —Барнаул, 1979.
15. Зверев Я.Ф. Противовоспалительное действие диуретиков: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. —Волгоград, 1993.
16. Зверев Я.Ф. Внепочечные причины повышения канальцевого транспорта глюкозы у собак в условиях значительной потери жидкости, вызванной диуретиками // Физиол. почки и вод.-сол. обмена: Симпозиум, посвящ. 100-летию А.Г.Гинецинского. —Новосибирск, 1995. —С. 36.
17. Клячко В.Р., Шагинова Э.М., ТиркинаТ.Н. Влияние салуретических средств на углеводный обмен // Кардиология. — 1970. —Т. 10, № 9. —С. 90—93.
18. Кукес В.Г., Волков Р.Ю. Влияние гипотиазида на толерантность к углеводам при длительном лечении ги-
пертонической болезни // Сов. мед. —1983. — № 6. — С. 12-16.
19. Кукес В.Г., Ших Е.В. Клинико-фармакологические подходы к применению лазикса // Анестезиология. — 1995. —№ 5. —С. 40-44.
20. Лебедев А.А., Кантария В.А. Диуретики. - Куйбышев, 1976а. —208 с.
21. Лебедев А.А., Кантария В.А. Механизм действия диуретиков // Фармакол. и токсикол. —19766. —№ 2. — С. 236-244.
22. Левинзон A.M., Глезер Г.А., КуриловаЛ.П. Влияние гипотиазида и фуросемида на некоторые виды обмена веществ при артериальной гипертонии // Сов. мед. — 1986. —№ 6. —С. 78-80.
23. Острецова И.Б., Багров Я.Ю., Манусова Н.Б., Мо-жаева М.Г. Влияние фуросемида на фосфодиэстеразу циклического аденозинмонофосфата в транспортном эпителии // Фармакология почек: Тез. докл. Ill Всерос. науч. конф. —Барнаул, 1990. —С. 79—80.
24. Симонян А.Т., Бостанджян О.Ш. О влиянии гипотиазида на углеводный обмен у больных сахарным диабетом и гипертонией // Тер. арх. —1969. —Т. 41, № 7. — С. 77-81.
25. Шагинова Э.М. О гипергликемизирующем действии диуретиков // Пробл. эндокринол. —1970. —Т. 16, № 4. —С. 26-31.
26. Шагинова Э.М. Гипергликемизирующее действие диуретиков: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. —М., 1971.
27. Шульцев Г.П. О диабетогенном действии гипотиазида // Клин. мед. —1966. —Т. 44, № 8. —С. 145—146.
28. Юпатов И.Ю. Влияние ртутных мочегонных на экскрецию 17-оксикортикостероидов с мочой // Сб. науч. трудов Витебск, мед. ин-та. —Витебск, 1964. —Вып. 11. — С. 264-266.
29. Abraham A.S. Diuretics and intracellular cations // Drugs. —1986. —Vol. 31, Suppl. № 4. —P. 109—111.
30. Andersen O.O., Persson I. Carbohydrate metabolism during treatment with chlorthalidone and ethacrynic acid // Brit. Med. J. —1968. —Vol. 2. -P. 798- 801.
31. Anderson J.H., Byrd G.W., Blackard W.G. Hyperres— ponsiveness to tolbutamide of dogs pretreated with diazoxide // Metabolism. —1971. —Vol. 20. —P. 1023—1028.
32. Anderson P.E., Ellis G.G., Austin S.M. Case report: Metolazone-associated hypercalcemia and acute pancreatitis // Amer. J. Med. Sci. —1991. —Vol. 302, № 4. — P. 235—237.
33. Arruda J.A.L., Gutierres L.P., Kurtzman N.A. Diuretic agents and glucose reabsorption // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. —1975. -Vol. 149, № 1. -P. 50-55.
34. Aynsley-Green A., Alberti K.G. Diuretics and carbohydrate metabolism: the effects of furosemide and amiloride on blood glucose, plasma insulin and cations in the rat // Diabetologia. —1973. —Vol. 9, № 1. —P. 34—42.
35. Bell D.S. Insulin resistance. An often unrecognized problem accompanying chronic medical disorders // Postgrad. Med. —1993. —Vol. 93, № 7. —P. 106—107.
36. Bengtsson C., Blohme G., Lapidus L. et al. Diabetes incidence in users and non-users of antihypertensive drugs in relation to serum insulin, glucose tolerance and degree of adiposity: a 12-year prospective population study of women in Gothenburg, Sweden // J. Intern. Med. —1992. —Vol. 231, № 6. —P. 583—588.
37. Bompiani G.D., Panvino C. L'influenza dei diuretici sulfamidici sulla regolazione della glicemia //Clin, terap. — 1962. -Vol. 23, № 12. -P. 1125—1137.
38. Borchgrevink P.C., Holten T., Lynge P. Tissue electrolyte changes induced by high doses of diuretics in rats // Pharmacol, and Toxicol. —1987. —Vol. 60, № 2. —P. 77—80.
39. Brady J.A., Rock C.L., Horneffer M.R. Thiamin status, diuretic medications, and the management of congestive heart failure // J. Amer. Diet. Assoc. —1995. — Vol. 95, № 5. —P. 541—544.
40. Brors O., Braut G.S., Braut S., Jacobsen S. Interaction of hydroflumethiazide and 2,4-disulfamyl-5-trifluoro-methylaniline with cyclic AMP phosphodiesterase and carbonic anhydrase // Acta Pharmacol. Toxicol. —1982. — Vol. 51, №4. -P. 273-277.
41. Carminati G.M. Azione diabetogena dei derivati benzotiodiazinlci nel gatto // Experientia. —1964. —Vol. 20, № 11. —P. 631.
42. Chandiramani B.R., Verma S.C. Positive inotropic responses to furosemide on isolated frog heart // Indian J. Exp. Biol. -1981. -Vol. 19, № 6. -P. 558-560.
43. Charneau J., Mendler M. Acute necrotic pancreatitis and althiazide // Gastroenterol. Clin. Biol. —1997. —Vol. 2, № 2. —P. 164—165.
44. Chavez C.V., Brito Z.O.R., Arguero S.R., Lozano S.H. Insulin resistance: an etiological factor in essential arterial hypertension and coronary cardiopathy // Gac. Med. Mex. — 1993. —Vol. 129, № 5. —P. 339—345.
45. Cornish A.L., McClellan J.T., Johnston D.H. Effects of chlorothiazide on pancreas // New Engl. J. Med. —1961. — Vol. 265. -P. 673- 675.
46. Danowski T.J., Nabarro J.D.M. Hyperosmolar and other types of non-ketoacidotic coma in diabetes // Diabetes. —1965. —Vol. 14. —P. 162—169.
47. Di Carlo R., Genazzanl E., Pagnini G. Influenza dei benzotiadiazinici sul pancreas //Atti Soc. ital. sci. veterin. — 1964. —Vol. 18. —P. 184—189.
48. Dimitriadis G., Leighton B., Parry-Billings M., New-sholme E.A. Effects of the diuretic furosemide on the sensitivity of glycolysis and glycogen synthesis to insulin in the soleus muscle of the rat // Diabetologia. —1988. — Vol. 31, № 1. —P. 58—61.
49. Dimitriadis G., Tegos C., Golfinopoulou L., Roboti C., Raptis S. Furosemide-lnduced hyperglycaemia: the implication of glycolytic kinases // Horm. Metab. Res. — 1993. - Vol. 25, № 11. - P. 557-559.
50. Dollery C.T. Diabetogenic effect of long-term diuretic therapy // Mod. Diuret. Ther. Treatm. Cardiovasc. Renal Diseases. —Amsterdam, 1973. —P. 320—328.
51. Dollery C.T., Pentecost B.L., Somaan N.A. Drug induced diabetes // Lancet. —1962. —Vol. 2, № 7259. — P. 735—737.
52. Donahue R.P., Abbott R.D., Wilson P.W. Effect of diuretic use on the development of diabetes mellitus. The Framingham study // Horm. Metab. Res. —1990. — Suppl. 22. —P. 46—48.
53. Dorup I., Skajaa K., Thybo N.K. Oral magnesium supplementation restores the concentrations of magnesium, potassium and sodium-potassium pumps in skeletal muscle of patients receiving diuretic treatment // J. Intern. Med. —1993. —Vol. 233, № 2. —P. 117—123.
54. Dyckner T., Wester P.O. Intracellular magnesium loss after diuretic administration // Drugs. —1984. —Vol. 28, Suppl. № 1. —P. 161-166.
55. Finnerty F.A. Hypertension // First Hahemann symposion on hypertensive disease. —Philadelphia — London, 1959. —P. 653.
56. Fogari R., Zoppi A., Malamani G.D. et al. Effects of different antihypertensive drugs on plasma fibrinogen in
hypertensive patients// Brit. J. Clin. Pharmacol. —1995. — Vol. 39, № 5. —P. 471—476.
57. Formanek K. Beeinflussung der Blutzucherregu-lation durch Dihydrochlorothiazid // Wlen. Klin. Wschr. — 1963. —Bd. 75. —S. 211—213.
58. Formanek K., Kenner T. Special features of the action of a new diuretic // Brit. J. Pharmacol. —1966. —Vol. 26, № 1. -P. 27—33.
59. Foy J.M. Acute diuretic induced hyperglycaemia in rats // Life Sci. —1967. —Vol. 6, № 9, Part 1. —P. 897-902.
60. Foy J.M., Furman B.L. Effect of diuretics on mouse blood sugar following single dose administration // Brit. J. Pharmacol. -1971. -Vol. 41. -P. 287-297.
61. Freis E.D. Hypertension // First Hahemann symposion on hypertensive disease. —Philadelphia —London, 1959. — P. 545.
62. Freis E.D. Adverse effects of diuretics // Drug Saf. — 1992. —Vol. 7, № 5. —P. 364—373.
63. Freis E.D. The efficacy and safety of diuretics in treating hypertension //Ann. Intern. Med. —1995. —Vol. 122, № 3. —P. 223—226.
64. Fujlmura A., Shiga T., Ohashi K., Ebihara A. Chronopharmacology of trichlormethiazide in rats: (III) Influence on serum triglyceride and glucose // Jap. J. Pharmacol. —1991. —Vol. 57, № 3. —P. 437-441.
65. Furman B.L. Diuretic induced hyperglycemia in mouse // Ph. D. Thesis University of Bradford. —1970. —P. 81.
66. Geek P., Pfeiffer B. Inhibition of ion transport in Ehrlich cells by muzolimine // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. —1986. —Vol. 333, № 3. —P. 323—329.
67. Gerich J.E., Martin M.M., Recant L. Clinical and metabolic effects of hyperosmolar non-ketotic coma // Diabetes. —1971. —Vol. 20. —P. 228—237.
68. Goldner M.G., Zarowitz H., Akgun S. Hyperglycemia and glycosuria due to thiazide derivatives administered in diabetes mellitus // New Engl. J. Med. —1960. —Vol. 262. — P. 403-405.
69. Gordon E.E., de Hartog M. The relationship between cell membrane potassium, ion transport and glycolysis // J. Gen. Physiol. —1969. —Vol. 54, № 5. —P. 650—663.
70. Haas M. The Na-K-CI cotransporters // Amer. J. Physiol. —1994. —Vol. 267, № 4, Pt. 1. —P. C869—C885.
71. Haffner S.M., Stern M.P., Mitchell B.D. et al. Incidence of type 2 diabetes in Mexican Americans predicted by fasting insulin and glucose levels, obesity and body fat distribution // Diabetes. —1990. —Vol. 39. — P. 283- 288.
72. Heidbreder E., Schafferhans K., Kirsten R., Heidland A. Effect of diuretics and calcium antagonists on circulatory parameters and plasma catecholamines during mental stress //Europ. J. Clin. Pharmacol. —1983. —Vol. 25, № 1. — P. 19—22.
73. Heimsoth V., Hartmann F. Klinische Bewertung der Kohlenhydratstoffwechselstorungen durch Saluretika // Dtsch. med. Wschr. —1965. —Bd. 90, № 34. —S. 1467—1473.
74. Hermansen K., Schmitz O., Mogensen C.E. Effects of thiazide diuretic (hydroflumethiazide) and a loop diuretic (bumetanide) on the endocrine pancreas: studies in vitro // Metabolism. —1985. —Vol. 34, N 8. —P. 784—789.
75. Houston M.C. The effects of antihypertensive drugs on glucose intolerance in hypertensive non-diabetics and diabetics//Amer. Heart J. —1988. —Vol. 115. —P. 640—656.
76. Hutcheon D.E., Barthalmus K.S. Antihypertensive action of diazoxide // Brit. Med. J. —1962. —Vol. 2, № 5298. — P. 159-161.
