CC BY
37
© Я.Ф.Зверсв. В.М.Брюханов. 2002 УДК 616.1-02:615.761
Я.Ф. Зверев, В.М. Брюханов
ДИУРЕТИКИ КАК ФАКТОР СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА. СООБЩЕНИЕ II
Y a. F. Zverev, V. M. Bryukhano v
DIURETICS AS A FACTOR OF CARDIOVASCULAR RISK. COMMUNICATION II.
Кафедра фармакологии Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул, Россия
Ключевые слова: диуретики, метаболизм липидов, дефицит тиамина. Key words: diuretics, lipid metabolism, deficiency of thiamin.
В предыдущем сообщении мы проанализировали эффекты диуретиков в контексте их неблагоприятного воздействия на миокард, усугубляющего развитие аритмий, течение инфаркта миокарда вплоть до внезапной сердечной смерти. Основной темой данного обзора является обсуждение вопроса о некоторых метаболических нарушениях, возникающих в ходе диуретической терапии, которые также могут явиться причиной повышенного сердечно-сосу-дистого риска.
Начиная освещение этой проблемы, отметим, что довольно часто применение тиазидо-вых диуретиков приводит к росту плазменного содержания триацилглицеридов, общего холестерина, а также холестерина липопротеинов низкой (Х-ЛПНП) и очень низкой плотности (Х-ЛПОНП), в то время как концентрация не-атерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) уменьшается [9, 18, 27-29, 31, 33, 39, 40, 45, 60]. Подобные сдвиги в жировом обмене проявляются и при применении петлевых диуретиков: фуросемида, ксипамида, пиретанида, бринальдикса, этакриновой кислоты, музоли-мина [15, 43, 73, 80, 82]. Возможно, исключением из этого списка является близкий к тиазидовым производным диуретик индапамид. По крайней мере, при проведении специального мультицентрового исследования выяснилось, что этот препарат в дозе 2,5 мг в день, эквивалентный 50 мг гидрохлортиазида, на фоне выраженного антигипертензивного эффекта не оказывает существенного влияния на метаболизм липидов [13]. Отметим, однако, что не все солидарны с такой точкой зрения. Так, у паци-
ентов с гипертонической болезнью та же доза индапамида в значительно большей степени, чем 25 мг гидрохлортиазида, повышала уровень триацилглицеридов в плазме крови [74].
Как правило, вызываемая диуретиками дис-липидемия регистрируется в условиях клиники у пациентов с повышенным артериальным давлением. Однако имеются сведения о подобном действии и у здоровых людей [24, 37, 79], также как и у экспериментальных животных с нормальным исходным содержанием липидов в плазме крови [32, 58, 66]. До сих пор нет полной ясности в вопросе о связи между длительностью приема и применяемыми дозировками диуретиков, с одной стороны, и развитием дислипиде-мии - с другой. Имеются сведения, что даже кратковременное назначение диуретиков приводит к возрастанию триацилглицеридов, общего холестерина, а также Х-ЛПНП. Х-ЛПОНП и соотношения ЛПНП/ЛПВП в сыворотке крови [11, 24, 30]. Причем, в условиях продолжающегося приема диуретиков дислипи-демия сохраняется до 6 лет [12, 36]. Прекращение же приема мочегонных препаратов приводит обычно к быстрой нормализации ли-пидного профиля [49]. Относительно дозировки диуретиков, вызывающей дислипидемию, единого мнения пока нет. Большинство авторов считают, что побочный эффект доза-зависим и проявляется лишь при использовании больших доз препаратов [16, 18, 81]. Однако такая зависимость выявляется не всеми [46]. Несмотря на небольшое количество свидетельств отметим, что, возможно, существует зависимость гиперлипидемического действия
диуретиков от пола. Имеются сведения о том, что в плазме крови увеличение атерогенных липолротеинов при приеме тиазидовых диуретиков происходит в большей степени у мужчин, чем у женщин [33. 67]. Правда, это справедливо. по-видимому, лишь по отношению к молодым женщинам или к условиям совместного назначения Диуретиков и эстрогенных препаратов женщинам постменопаузного возраста. Кроме того, показано, что у пожилых мужчин применение тиазидовых диуретиков индуцировало снижение уровня аполипопротеинов А-1, а у женнщин старше 60 лет - повышение аполипопротеинов В [72]. Параллельно рядом исследователей обнаружено не зависящее от пола увеличение содержания в плазме крови аполипопротеинов группы В, входящих, как известно, в состав ЛПНП и ЛПОНП [24, 46].
Не всем авторам, однако, удалось выявить дислипидемическое влияние диуретиков [52, 71, 83]. И хотя сторонники такой точки зрения находятся в меньшинстве, ряд клиницистов полагает, что несмотря на некоторый рост практически всех атерогенных липидных фракций в условиях применения диуретиков, риск развития коронарной болезни при этом остается на невысоком уровне [36, 38, 42, 54].
Все же анализ клинических наблюдений показывает, что при приеме диуретиков {чаще ти-азидов) происходит существенный рост в крови липидных фракций:триацилглицеридов на 12-37% (чаще - на 12-14%), общего холестерина -па 5-12%, Х-ЛПНП - на 7-56% (чаще- на 20%), Х-ЛПОНП - на 7-50%, Х-ЛПНП/Х-ЛПВП - на 15-92%. а также снижение концентрации Х-ЛПВП на 5-26%. Подобные изменения в плазменном профиле липилов, по мнению многих авторов, в значительной степени повышают риск развития атеросклероза, ишемической болезни сердца и смерти от острой коронарной недостаточности [7, 26, 34, 59, 79]. Авторы одной из приведенных работ [59] в течение 7 лет наблюдали за 3806 здоровыми мужчинами с первичной гиперхолестеринемией, половине из которых назначали гипохолестерппемический препарат Холестирамин. В контрольной группе содержание общего холестерина и Х-ЛПНП в плазме крови оставалось, естественно, более высоким, и на 19% была выше частота случаев острого инфаркта миокарда. Общая летальность в згой группе также была значительно выше, чем у лиц, получавших холестирамин. Авторы выявили четкую корреляцию между содержанием липидов в крови и развитием ише-
мической болезни сердца (ИБС). Оказалось, что снижение на 1% плазменного содержания общего холестерина уменьшает частоту возникновения ИБС на 2%, Близкие цифры приводятся и другими авторами [1, 4]. 20-летнее наблюдение за мужчинами с артериальной гипертензией подтвердило, что риск возникновения ИБС напрямую зависит от концентрации общего холестерина в крови. Так, при содержании холестерина 160 и 320 мг% риск ИБС составлял 10 и 47% соответственно. Так что согласимся с мнением о том, что к гиперлипидемии, возникающей при приеме диуретиков и ведущей к развитию эндотелиальной дисфункции, следует относиться со всей серьезностью. Целесообразной также представляется точка зрения, согласно которой стратегически лечение гипер-тензии, учитывая степень кардиоваскулярного риска, должно начинаться с малых доз тиазидовых диуретиков. Если необходимо, для более выраженного антигипертензивного действия терапию целесообразно дополнить бета-адреноблокатора-ми, ингибиторами АПФ и блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда. Если же и такое лечение не дает желаемого антигипертензивного эффекта, дозировка диуретиков может быть увеличена, но при условии строгого мониторинга плазменного содержания липидов, а при необходимости -его коррекции [14].
Попытки разобраться в причинах и механизмах диелнпидемии заставляют обратить особое внимание на процессы метаболизма липидов, и в первую очередь - триацилглицеридов, свободных жирных кислот (СЖК), а также холестерина и его эфиров. Уже беглый взгляд на обсуждаемую проблему обнаруживает видимую и довольно тесную связь между нарушениями метаболизма липидов и углеводов в процессе применения мочегонных средств. Отметим, что некоторые исследователи давно обратили внимание на принципиальную возможность такой связи [8, 23. 51, 78], хотя в понимании причинно-следственных взаимоотношений часто расходятся, Так, если одни уверенно пишут, что диуретики повышают уровень триацилглицеридов, общего холестерина и Х-ЛПНП за счет снижения толерантности к углеводам [78], то другие считают, что гипергликемический эффект тиа-зидов обусловлен повышением плазменного содержания СЖК, которые тормозят действие инсулина, а также уменьшением чувствительности жировой ткани к этому гормону [51]. По-видимому, это как раз тот случай, когда прагматические попытки поиска какого-то од-
ного-единственного звена, потянув за которое можно «размотать весь патогенетический клубок», заранее обречены на неудачу. Очевидно, что данную проблему следует рассматривать комплексно, учитывая сложные взаимоотношения биохимических процессов, протекающих в организме человека. В этой связи отметим, что атеросклероз, как известно, является наиболее частым осложнением сахарного диабета. Риск-возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом в 2,5 раза выше, что связывается с дислипидемией и особенно - с гипертриацилглицеридемией, оказывающей в сочетании с гиперхолестеринемией и низким уровнем Х-ЛПВП выраженное атеро-генное действие у диабетиков [53].
Здесь следует отметить, что по современным представлениям решающую роль в патогенезе атеросклероза играют так называемые модифицированные липопротеины. Именно модифицированные ЛП в интиме сосудов подвергаются «нападению» макрофагов, которые с помощью скэвенджер-рецепторов связывают ЛП, превращаясь в пенистые клетки, буквально нафаршированные холестерином. При разрушении этих клеток в интиму изливаются значительные количества эстерифицированного и неэстерифи-цированного холестерина. Эти очаговые накопления холестерина и создают угрозу развития сначала липидных пятен, а затем и атероскле-ротических бляшек [3]. Важнейший моментом, имеющим прямое отношение к обсуждаемой проблеме, является то, что одним из факторов, обусловливающих появление модифицированных Л П, является гликозилирование ЛПНП и ЛПВП. Гли-козилирование же-это вид модификации белков, в ходе которого происходит неферментное кова-лентное присоединение глюкозы к аминогруппе белка. Так что не исключено, что повышение содержания глюкозы в крови приводит к появлению гликолизированных ЛП, а это, в свою очередь, способствует развитию склеротических процессов.
Говоря о тесной связи нарушений метаболизма глюкозы и липидов, нельзя, хотя бы вкратце, не остановиться на роли инсулина в регуляции этих процессов. Известно, что нарушения липид-ного обмена происходят на стадиях образования и/или утилизации липонротеинов, в результате чего развиваются различные формы гипо- и ги-перлипопротеинемий. Оказалось, что при сахарном диабете недостаток инсулина вызывает (возможно, через увеличение плазменного содержания глюкозы) избыточную мобилизацию
СЖК и снижение утилизации липопротеииов, что, в свою очередь, ведет к гипертриацилгли-церинемии. Установлено, например, что при нелеченном сахарном диабете уровень жирных кислот в плазме крови может превышать 2 мкэкв/мл при норме 0,1-0,5 мкэкв/мл. Так что у больных сахарным диабетом возникают глубокие нарушения метаболизма липидов, главным образом в результате избыточного поступления СЖК из жировых депо. С другой стороны, известна способность инсулина в значительной мере устранять эти нарушения. Поэтому неудивительно, что этот гормон играет важнейшую роль в регуляции процессов метаблизма в жировой ткани. Более того, учитывая, что эта ткань более чувствительна к действию инсулина, чем многие другие, существует мнение о том, что in vivo жировая ткань является главным местом действия инсулина [5].
Напомним, что хотя более подробно механизмы диабетогенного действия диуретиков рассматривались нами отдельно [2], одним из ключевых звеньев этого побочного эффекта, по мнению ряда исследователей, является способность мочегонных препаратов различными путями уменьшать высвобождение и активность инсулина [39, 57, 63-65]. Таким образом, инсу-лярная недостаточность, возникающая при применении различных диуретиков, вполне может обусловить развитие нарушений баланса липидов в организме человека.
С этим утверждением перекликается предположение о том, что ингибирующее влияние диуретиков на эффекты инсулина приводит к ослаблению стимулирующего действия последнего на липопротеиновую липазу, фермент, участвующий в катаболизме липопротеинов. В результате этого их плазменная концентрация может существенно возрастать [4]. По крайней мере в опытах на крысах с ожирением показано, что недиуретический аналог тиазидов диа-зоксид, ингибируя секрецию инсулина, снижает уровень мРНК липопротеиновой липазы и активность этого фермента в жировой и мышечной тканях [56, 75].
Другим ключевым механизмом, с помощью которого диуретики могут вмешаться в метаболизм липидов, является ускорение липолиза. Повышение скорости липолиза триацилглице-ридов ведет к стимуляции высвобождения СЖК из жировой ткдни и увеличению их концентрации в плазме крови. Известно, что ряд биологически активных веществ, включая катехоламины, ТТГ, АКТГ, глюкокортикоиды.
а также глюкагон, являются активаторами ли-полиза, тогда как инсулин, никотиновая кислота, простагландин Е, проявляют себя как их антагонисты. При этом установлено, что важнейшую роль в ускорении липолиза играет стимуляция аденилатциклазы и усиленный синтез цАМФ с последующим образованием активной липазы из неактивной гормончувствительной триацилглицеридлипазы. Соответственно, ин-гибирование липолиза обусловлено уменьшением образования цАМФ, либо за счет угнетения аденилатциклазы, либо вследствие активирования фосфодиэстеразы. Поэтому нет ничего удивительного в том, что важнейшую роль в метаболизме СЖК играет симпатическая нервная система посредством проявления эффектов норадреналина, высвобождающегося в жировой ткани. А усиление липолиза, индуцируемое большинством из перечисленных выше факторов, можно ослабить или вообще свести на нет путем денервации жировой ткани, применением ганглиоблокагоров или истощением запасов норадреналина с помощью симпатоли-тика резерпина [5].
Ранее при обсуждении механизмов диабето-генного и аритмогенного эффектов диуретиков мы уже не раз касались их стимулирующего влияния на активность симпато-адреналовой системы. Напомним лишь, что можно считать установленным факт некоторого повышения плазменного содержания катехоламинов под влиянием мочегонных препаратов, что приводит к активации аденилатциклазы, и через накопление цАМФ вполне может обусловить ускорение липолиза. Это предполождение косвенно подтверждается следующими клиническими наблю-дениями. Диуретики гидрохлортиазид, хлорталидон и бринальдикс при лечении больных с артериальной гипертензией не смогли проявить свойственного им гиперлипидемического действия при совместном применении с бета-адреноблокаторами [41, 47, 80]. Отмена же последних приводила к росту Х-ЛПНП в крови пациентов на 41% [48]. Аналогичные результаты были получены и при совместном использовании диуретиков с альфа-адреноблокаторами [34, 73]. Здесь уместно привести оригинальное объяснение механизмов развития дислипидемии как результата диуретической терапии, предложенное в свое время A.J. Reyes и W.P. Leary [61]. По их предположению, применение диуретиков за счет снижения объема циркулирующей крови приводит к уменьшению сердечного выброса, что, в свою очередь, стимулирует
высвобождение катехоламинов. Последние обеспечивают, с одной стороны, усиление липолиза через накопление цАМФ (бега-адрено-миметический эффект), с другой стороны ингибированис секреции инсулина (альфа-адре-номиметический эффект). Кроме того, интересной представляется и другая мысль из цитируемой работы. Авторы считают, что активация липолиза, приводящая к повышенному образованию СЖК и липидов, способствует осаждению магния на стенках кровеносных сосудов в виде нерастворимых солей. Возникающая гипомагниемия вторично усиливает местный выброс катехоламинов. И хотя представленная гипотеза в значительной степени умозрительна, авторам не откажешь в логике и глубине понимания проблемы.
Здесь следует отметить, что некоторые исследователи наблюдали гиперлипидемическое действие диуретиков несмотря на совместное применение с бета-адреноблокаторами [7,25,40, 50]. И все же результаты прямых экспериментов подтверждают факт вовлечения адренерги-ческих механизмов в процесс стимуляции липолиза [58]. В опытах in vitro диуретики в концентрации 10'6 М активировали липолиз эпиди-димального жира крыс. Сходное действие происходило и in vivo. Примечательно, что в приведенной работе преинкубация жировой ткани с адреналином стимулировала процесс липолиза, а с бета-адреноблокатором пропра-нололом - ингибировала. Это и позволило автору сделать вывод о том, что липолитическое действие диуретиков, хотя бы частично, обусловлено адренергическими механизмами. По-видимому, этот эффект реализуется через стимуляцию (3,-адренорецепторов жировой ткани. Именно эти рецепторы, по современным представлениям, обеспечивают метаболические процессы, происходящие в адипоцитах. А их экспрессия во многом зависит от активности инсулина в плазме крови. В экспериментах на мышах показано, что подавление секреции инсулина с помощью диазоксида приводит к повышению экспрессии р3-адренорецепгоров жировой ткани и стимулирует аденилатциклаз-ную активность в адипоцитах [76].
Как уже было упомянуто, накопление цАМФ и дальнейшая активация липолиза могут происходить также в результате угнетения фосфодиэстеразы. Между тем установлено: целый ряд мочегонных препаратов (тиазиды, фу-росемид, этакриновая кислота) обладают способностью угнетать активность этого фер-
мента [6. 22, 37, 69], что более подробно обсуждается нами при анализе диабетогенного действия диуретиков [2].
Подводя итоги раздела, касающегося влияния диуретиков на метаболизм липидов, резюмируем, что это влияние заключается в увеличении плазменного содержания триацил-глицеридов, общего холестерина и атерогенных липопротеиновых фракций, обусловлено стимулирующим влиянием на липолиз, ослаблением активности инсулина и, хотя является транзи-торным. по-видимому, увеличивает риск развития ишемической болезни сердца.
Картина неблагоприятных метаболических эффектов диуретиков в отношении сердечнососудистой системы была бы не полной без упоминания работ, касающихся их влияния на содержание в организме витамина Вг Хорошо известно, что тиамин, являясь коферментом ■ транскетолазы, участвует в пенгозофосфатном пути распада глюкозы. Поэтому при недостатке этого витамина резко нарушается углеводный обмен и страдает метаболизм миокарда. Еще в 1980 году было показано, что длительное введение фуросемида крысам значительно уменьшает содержание тиамина и активность транскетолазы в крови, мозге, печени, сердце, почках и мышцах. Недостаток же тиамина был обусловлен увеличением его почечной экскреции под влиянием диуретика [85]. Впоследствии эти данные подтвердились в клинике. Оказалось, что прием петлевых диуретиков вызывает развитие дефицита витамина у каждого пятого пациента с хронической сердечной недостаточностью. что сопровождается ухудшением состояния сердечных больных [19, 20, 55, 68]. Высказано предположение, согласно которому эффект фуросемида является неспецифическим и обусловлен главным образом диуретическим действием, ведущим к потере витамина В, с мочой [62]. Действительно, в экспериментах на крысах введение диуретиков фуросемида, аце-тазоламида, хлортиазида, амилорида, маинито-ла, как и солевой инфузионной нагрузки, вызывало адекватное усиление экскреции тиамина. которое зависело исключительно от величины диуреза, т.е. от скорости тока жидкости по канальцам почек [44].
В то же время, в опытах in vitro на культуре кардиомиоцитов показано, что фуросемид постепенно и дозо-зависимо снижает внутриклеточное содержание тиамина пирофосфата, вызывая его тканевый дефицит [86]. В последнее время появляются и клинические данные, ука-
зывающие на возможное (и до сих пор непонятное) вмешательство фуросемида в метаболизм тиамина у больных с сердечной недостаточностью. Так. в организме пожилых пациентов выявлялся истинный дефицит лишь тиамина фосфата, но не тиамина дифосфата [35, 84]. Так что не исключено, что вызываемый фуросеми-дом недостаток тиамина может быть обусловлен не только увеличением экскреции витамина с мочой, но и воздействием на его внутриклеточный метаболизм.
Как бы то ни было, и в эксперименте, и в клинике четко показано, что адекватное замещение потерь тиамина на фоне приема фуросемида с успехом предупреждает развитие гиповитаминоза В, [10, 77]. А с учетом важной роли витамина В! в метаболических процессах, протекающих в миокарде, становится понятным его более выраженная терапевтическая эффективность при введении пациентам с сердечной недостаточностью, которые регулярно принимали фуросемид [70].
В заключение, сопоставляя ранее описанный гипергликемический, гиперлипидемический и, отчасти, аритмогенный побочные эффекты диуретиков, нельзя не заметить целый ряд общих моментов в механизмах развития этих осложнений. Такими способствующими факторами являются гипокалиемия, гипомагниемия, стимуляция симпато-адреналовой и ренин-ангиотен-зин-альдостероновой систем, ослабление активности инсулина и ускорение липолиза. Предупреждение отмеченных нарушений позволит, по нашему мнению, повысить безопасность диуретической терапии.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Глезер Г.А. Диуретики. - М.: Интербук 1993. - 352с.
2. Зверев Я.Ф., Брюханов В.М, Диабетогенное действие диуретиков // Нефрология. - 2000. - Т. 4, № 1. - С. 17-27.
3. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. - СПб,: Питер Пресс, 1995. - 304 с.
4. Левинзон A.M., Глезер Г.А., Курилова Л.П. Влияние гипотиазида и фуросемида на некоторые виды обмена веществ при артериальной гипертензии // Сов. мед. - 1986. -№ 6.-С. 78-80.
5. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: Пер. с англ. - М.: Мир, 1993. - Т. 1. - 381 с.
6. Острецова И.Б., Багров Я.Ю., Манусова Н.Б., Можае-ва М.Г. Влияние фуросемида на фосфодиэстеразу циклического аденозинмонофосфата в транспортном эпителии // Фармакология почек. Тез. докл. третьей Всерос. научн. конф,-Барнаул, 1990. - С. 79-80.
7. Ярема Н.И., Рудык Б.И. Показатели липопероксидации у больных гипертонической болезнью при комплексной терапии анаприлином, коринфаром и гипотиазидом//Тер. арх. - 1995.-Т. 67, №8.-С. 28-36.
8. Abbott W.G.H., Lillioja S., Young A.A. et al. Relationships between plasma lipoprotein concentrations and insulin action in an obese hyperinsulinaemic population // Diabetes. - 1987. - Vol.
36. - P. 897-904.
9. Ahaneku J.E., Taylor G.O., Agbedana O.E. et al. Effects of moduretic on plasma lipid and lipoprotein levels in hypertensive African patients//Tokai J. Exp. Clin. Med. - 1993. - Vol. 18, №3-6. - P. 155-160.
10. All B.H., Al-Qarawi A.A, Thiamin status in furosemide-treated rats// Pharmacol Res. - 2000. - Vol. 42, Ns 1. - P. 21-24
11. Ames R.P. The effectsof antihypertensive drugs on serum lipids and lipoproteins. I. Diuretics // Drugs. - 1986, - Vol. 32, Suppl.3. - P. 260-278.
12. Ames R. Effect of diuretic drugs on the lipid profile // Drugs. - 1988. - Vol. 36, Suppl. 2. - P. 33-39,
13. Ames R, Hyperlipidemla in hypertension; causes and prevention //Am. Heart J, - 1991. - Vol. 122, Ns 4, Pt. 2. - P. 1219-1224.
14. Ames R. Hyperlipidemia of diuretic therapy // Arch Mai. Coeur. Vaiss. - 1998, - Vol. 91, Suppl. - P. 23-27.
15. Ames R.P.. Hill P. Antihypertensive therapy and the risk of coronary heart disease // J. Cardiov. Pharmacol. - 1982. -Vol. 4, Suppl. 2, - P, 206-212.
16. Ashida T. Treatment of hypertension with dyslipidemia // Nippon Rmsho. - 2001. - Vol. 59, № 5. - P. 978-982.
17. Eagatin J., Sardelic S., Pivac N. et al. Comparison of chlorthalidone, propranolol and bopindolol In six-month treatment of arterial hypertension // Int. J. Clin. Pharmacol, Res. - 1998. -Vol. 18, Ns 2. - P. 73-78.
18. Bagdade J. D., Buchanan W.F., PollareT., Lit hell H. Effects of hydrochlorothiazide and captopril on lipoprotein lipid composition in patients with essential hypertension//Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1996. - Vol. 49, №5. - P. 355-359.
19. Blanc P., Boussuges A. Cardiac beriberi // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. - 2000. - Vol. 93, № 4. - P. 371-379.
20. Brady J.A., Rock C.L., Horneffer M.R, Thiamin status, diuretic medications, and management of congestive heart failure // J. Am. Diet. Assoc. - 1995. - Vol. 95, № 5. - P. 541-544.
21. Brook R.D. Mechanism of differential effects of antihypertensive agents on serum lipids // Curr. Hypertens. Rep.
- 2000. - Vol. 2, № 4. - P. 370-377.
22. BrorsO., BrautG S , Braut S., Jacobsen S. Interaction of hydroflumethiazide and 2,4-disu!famyl-5-trifluoromethylaniline with cyclic AMP phosphodiesterase and carbonic anhydrase // Acta Pharmacol. Toxicol. - 1982. - Vol. 61, №4. - P. 273-277.
23. Bruce R., Stevenson J.C., Oliver M.F., Wyan V. Thiazide diuretics, b-blockers, and coronary heart disease // Lancet. -1990. - Vol. 335, N9 8704. - P. 1534-1535.
24. Campbell N.R.C., WickertW.A., ShumakS.L. Frusemide causes acute increases in lipid concentrations // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1993. - Vol. 36, №3. - P. 607-609.
25. Cocco G., Iselin H.U.. Strozzi C. et al. Magnesium depletion in patients on long-term chlorthalidone therapy for essential hypertension // Eur. J. Clin, Pharmacol. - 1987. - Vol. 32, Na 4.-P. 335-338.
26. Criqui M.H., Heiss G,, Cohn R. et al. Triglycerides and coronary heart disease mortality: the Lipid Research Clinics Follow-up Study // CVD Epidemiol. Newsl. - 1987. - Vol, 41. - P. 13.
27. De Cesarls R., Ranierl G., Filitti V. et al. Glucose and lipid metabolism in essentia! hypertension: effects of diuretics and ACE-Inhibitors//Cardiology. - 1993, - Vol. 83, Ns 3 - P. 165-172.
28. Elliott W.J. Glucose and cholesterol elevations during thiazide therapy: intention-to-treat versus actual on therapy experience//Am. J. Med. - 1995. - Vol. 99. N9 3. - P. 261-269.
29. Fogarl R., Zoppi A., Maiamani G.D. et al. Effects of different antihypertensive drugs on plasma fibrinogen in hypertensive patients // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1995. - Vol. 39, №5.-P. 471-476.
30. Freis E.D. The efficacy and safety of diuretics in treating hypertension // Ann. Intern Med. - 1995. - Vol. 122, N2 3. - P. 223-226.
31. Frlthz G. Effect of pindolol on changes in serum lipids induced by hydrochlorothiazide //Eur. J. Clin. Pharmacol, - 1989.
- Vol.37. №3. P. 221-223.
32 Fujimura A., Shiga T., Ohashi K., Ebihara A.
Chronopharmacology of trichlormethiazide in rats: (111) Influence on serum triglyceride and glucose // Jap, J. Pharmacol. - 1991. -Vol. 57, № 3. - P. 437-441
33. Gluck Z., Weidmann P., Mordasini R, et al. Increased serum low-density lipoprotein cholesterol in men treated short-term with the diuretic chlorthalidone// Metabolism. - 1980. - Vol, 23, Ns 3. - P. 240-245.
34. Grimm R.H. Thiazide diuretics and selective alpha blockers: comparison to use in antihypertensive therapy, including possible differences in coronary heart disease risk reduction // Am. J. Med. - 1987. - Vol, 82, N2 1A. - P. 26-30.
35. Hardig L., Daae C,, Dellborg M. et al. Reduced thiamine diphosphate, in erythrocytes in elderly patients with congestive heart failure treated with furosemide // J. Intern. Med, - 2000. -Vol. 247. N2 5.-P. 597-600,
36. Johnson B.F., Saunders R., Hickler R. et al. The effects of thiazide diuretics upon plasma lipoproteins // J. Hypertens. -1936. - Vol. 4, Ns 2. - P. 235-239.
37. Joos C., Kewltz H., Reinhold-Kourniati D. Effects of diuretics on plasma lipoproteins in healthy men // Eur. J. Clin. Pharmacol, ■■ 1980. - Vol 17, Ns 4. - P. 251-257.
38. Kewitz H„ Weber W, Stoffwechselstorungen durch Diuretika // Munch. Med. Wschr. - 1981. - Bd, 123, Ns47. - S. 1799-1802.
39. Klein W. Antihypertensive therapy and modification of metabolic risk factors (glucose and lipid metabolism) //Z. Kardiol,
- 1992. - Vol. 81, №6. - P. 295-302.
40. Krone W., Nagele H. Effects of antihypertensives on plasma lipids and lipoprotein metabolism //Am. Heart. J. - 1988.
- Bd. 116. - P. 1729-1734.
41. Lacourciere Y., Arnott W. Placebo-controlled comparison of the effects of nebivolol and low-dose hydrochlorothiazide as monotherapies and in combination on blood pressure and lipid profile in hypertensive patients // J. Hum. Hypertens. - 1994. -Vol. 8, N94.-P. 283-288.
42. Lakshman M.R.. Reda D.J., Materson B.J. etal. Diuretics and beta-blockers do not have adverse effects at 1 year on plasma lipid and lipoprotein profiles in men with hypertension // Arch. Intern. Med. - 1999. - Vol. 159, Ns 6. - P. 551-558.
43. Lind L., Berne C., Pollare T., Lithell H. Metabolic effects of anti-hypertensive treatment with nifedipine or furosemide: a double-blind, cross-over study // J. Hum. Hypertens. - 1995. -Vol. 9, №2.-P. 137-141.
44. Lubetsky A., Winaver J.. Seligmann H. et al. Urinary thiamine excretion in the rat: effects of furosemide, other diuretics and volume load//J. Lab. Clin. Med. - 1999. - Vol. 134, №3. -P, 232-237,
45. Luther R.R., Glassrman H.N., Estep C.B. et al. The effects of terazocin and methyclothiazide on blood pressure and serum lipids //Am, Heart. J. - 1989,- Vol. 117, N9 4, - P. 842-847.
46. Mc Kenney J.M., Goodman R.P., Wright J.T, et al. The effect of low-dose hydrochlorothiazide on blood pressure, serum potassium, and lipoproteins // Pharmacotherapy. - 1986. - Vol. 6. Ns 4. - P. 179-184.
47. Meier A., Schiffl H., Weidmann P. et al. [i-receptor-blocking agents may reverse or prevent diuretic-induced increases in serum low-density lipoprotein cholesterol //Clin. Sci. - 1981 -Vol. 61 .N9 7,- P. 437s - 439s.
48. Meier A., Weidmann P , Mordasini R. et al. Reversal or prevention of diuretic-induced alterations in serum lipoproteins with betablockers //Atherosclerosis. - 1982. - Vol. 41, Ns 2-3. -P. 415-419.
49. Mlddeke M., Richter W.O., Schwandt P. et al. Normalization of lipid metabolism after withdrawal from antihypertensive long-term therapy with beta blockers and diuretics//Arteriosclerosis. - 1990. - Vol. 10, Ns 1,- P. 145-147.
50. Middeke M., Richter W.O., Schwandt P., Hoizgreve H. The effects of antihypertensive combination therapy on lipid and glucose metabolism: hydrochlorothiazide plus sotalol vs, hydrochlorothiazide plus captopril// Int. J Clin. Pharmacol. Ther.
- 1997. - Vol. 35. Ns 6. -P. 231-234.
51. Mincul., MihaiacheN,, GeorgescuSt., Weichert A. Studii aspura actiunii diabetogene a tiazidelor // Med. Interna (Buc). -1965. - Vol. 17, Ns 12. - P. 1425-1433,
52. Moller A., Schmitz A., Pedersen M.M., Christiansen J.S. Lipoproteins and diuretics in type II diabetes // J. Diabet. Complicat. - 1991. - Vol. 5, № 1. -P. 13-17.
53. Monnier L., Barjon J.-N,, Percheron C., Colette C. Les anomalies lipidiques chez ie diabetique // STV: Sangthrombose vasseaux. - 1991. - Vol. 3, №4,- P. 211-220.
54. Moser M. Critique of the clinical importance of diuretic-induced hypokalemia and elevated cholesterol levels // Arch. Intern. Med. - 1990.-Vol. 150, № 12. - P. 2600-2603.
55. PepersackT., Garbusinski J.. Robberecht J. etal. Clinical relevance of thiamine status amongst hospitalized elderly patients //Gerontology. 1999. - Vol. 45, Ns 2, - P. 96-101.
56. Picard F,, Naimi N., Richard D., Deshaies Y. Response of adipose tissue lipoprotein lipase to the cephalic phase of insulin secretion //Diabetes. - 1999, - Vol.48, N93. - P. 452-459.
57 Pickkers P., Schachter M.r Sever P.S.. Hughes A.D. Do K Ca channels and carbonic anhydrase play a role in thiazide-induced hyperglycaemia? //J. Hum. Hypertens. - 1995. - Vol. 9, №6. - P. 691-693.
58. Preisler-Pietz A. Wplyw lekow na procesy lipolltyczne we krwi i w tkance fluszczowej szczura. II. Dzialanie furosemidu, kwasu etakrynowego i spirolaktonu // Pozn. Rocz. Med. - 1987 (1990). - Vol. 11. - P. 261-274.
59. Probstfield J.L., Rifkind B.M. The lipid research clinics coronary primary prevention trial: design, results, and implications //Eur J.Clin. Pharmacol. - 1991. - Vol 40, Suppl. 1. - P. 69-75.
60. RamC.V., Ames R.P., Applegate W.B.etal. Double-blind comparison of amlodipine and hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension // Clin. Cardiol. - 1994. - Vol. 17, № 5.-P. 251-256.
61. Reyes A.J,, Leary W.P. Diuretic therapy, magnesium deficiency and lipid metabolism // S. Afr. Med. J. - 1983. - Vol. 64, № 10.-P. 355-356.
62. RieckJ,, Halkin H.. Almog S. etal. Urinary loss of thiamine is increased by low doses of furosemide in healthy volunteers // J. Lab, Clin, Med. - 1999. - Vol. 134, №3. - P. 238-243.
63. Sandstrom P.E., Sehlin J. Furosemide-induced glucose intolerance in mice is associated with reduced insulin secretion / /Eur. J. Pharmacol. - 1987. - Vol. 147, № 3. - P. 403-409.
64. Sandstrom P.E., Sehlin J. Furosemide causes acute and long-term hyperglycaemia and reduces glucose tolerance in mice //Acta Physiol. Scand. - 1988 a. - Vol. 132, № 1. - P. 75-81.
65. Sandstrom P.E., Sehlin J. Furosemide reduces insulin release by inhibition of CI" and Ca3' fluxes in b-ceils // Am. J. Physiol, - 1983. - Vol. 255, N 5. - P. E591-E596.
66. Sarva R.P., Gavaler J.S., Thiel D.H.V. Thiazide-induced hypercholesterolemia: sex differences // Life Sci. - 1985. - Vol. 37, N° 19. - P 1817-1822.
67. SaxmanK.A., Barrett-Connor E.L., Morton D.J. Thiazide-associated metabolic abnormalities and estrogen replacement therapy: an epidemiological analysis of postmenstrual women in Rancho Bernardo, California// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1994. -Vol. 78, Ns 5.-P. 1059-1063.
68. Seltgmann H,, Halkin H., Rauchfleisch S. et al. Thiamine deficiency in patients with congestive heart failure receiving long-term furosemide therapy: a pilot study // Am. J. Med. - 1991. -Vol. 91, № 2. - P. 151-155.
69. Senff G., MunskeK., Schultz G., Hoffmann M. Der Einflub von Hydrochlorothizid und anderem sulfonamidierten Diuretica auf die 3'5'-AMP-phosphodiesterase-aktivitat in der Rattenniere // Arch. Pharmakol. Exptl. Pathol. - 1968. - Bd. 259, № 4. - S. 344-359.
70. Shimon E.. AlmigS., VeredZ. et al. Improved left ventricular function after thiamine supplementation in patients with congestive heart failure receiving long-term furosemide therapy//Am. J. Med.
- 1995. - Vol. 98, № 5 - P. 485-490,
71. Simonian J.r Bolton S.. Lynch V.D et al. Effect of commercial animal diet supplemented with lysine plus tryptophan on serum lipids of normotensive and hypertensive rats treated with chlorthalidone//J, Appl, Nutr. - 1984. - Vol. 36, № 1. - P. 27-33.
72. Simons L.A., Simons J., McCailum J., Friedlander Y. Dubbo study of the elderly: hypertension and lipid levels // Atherosclerosis. - 1992. - Vol. 92, № 1. - P. 59-65.
73. Sonnichsen A.C., Richter W.O., Schwandt P. Effect of diuretics on serum lipoproteins // Fortschr. Med. - 1992. - Vol. 110, Ns 33. - P. 625-628.
74. Spence J.D , Huff M., Barnerr P.A. Effects of indapamide versus hydrochlorothiazide on plasma lipids and lipoproteins in hypertensive patients: a direct comparison // Can. J. Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol. 7, Ns 1. ■■ P. 32-37.
75. Standridge M., Alemzadeh R., Zemel M. et al. Diazoxide down-regulates leptin and lipid metabolizing enzymes in adipose tissue of Zucker rats//FASEB J. -2000. - Vol, 14, №3. -P, 455-460.
76. Surwit R.S., Dixon T.M., Petro A.E. et al, Diazoxide restores betaj-adrenergic receptor function in diet-induced obesity and diabetes// Endocrinology. - 2000. - Vol. 141, № 10,
- P. 3630-3637.
77. Suter P.M., Haller J., Hany A., Vetter W. Diuretic use: a risk for subclinical thiamine deficiency in elderly patients // J. Nutr. Health Aging. - 2000. - Vol. 4, № 2. - P. 69-71.
78. Sznajderman M. Wplyw lekow hypotensyjnych na gospodarke lipidowa//Prz. lek, - 1986. - Vol. 43, №4. - P. 370 -374
79. Weidmann P., Meier A,. Mordasini R. et al. Diuretic treatment and serum lipoproteins: effects of tienilic acid and indapamide//Klin. Wschr, - 1981. - Bd. 59, Ns 7. - S. 343-346.
80. Weidmann P., Schiffl H,, Boehringer K. et al. Effects of diuretics alone or in combination with b-adrenoceptor blockers on serum lipoproteins // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1982. - Vol. 13, Suppl. 2.-P. 449S.
81. Weidmann P.. de Courten M., Ferrari P. Effect of diuretics on the plasma lipid profile //Eur, Heart. J. - 1992.-Vol. 13, Suppl. G. - P. 61-67.
82. Weidmann P., de Courten M,, Ferrari P., Bohlen L, Serum lipoproteins during treatment with antihypertensive drugs // J. Cardiov. Pharmacol. - 1993. - Vol. 22, Suppl 6. - P S98-S105.
83. Witkowska M.p Kubler G.. Коре! E., Karolko B. Does chronic therapy of hypertension with acebutolo! or hydrochlorothiazide effect coronary risk factors? // Kardiol. Pol.
- 1991. - Vol. 34, № 3. - P. 143-150.
84. Yue O.Y., Beermann В., Lindstrom В., Nyqulst О No difference in blood thiamine diphosphate levels between Swedish Caucasian patients with congestive heart failure treated with furosemide and patients without heart failure // J. Intern. Med. -1997. - Vol, 242, N° 6, - P. 491 -495.
05. Yui Y.p Itokawa Y., Kawai C, Furosemide-induced thiamine deficiency//Cardiov. Res. - 1980, - Vol. 14, Ns 9. - P. 537-540.
86. Zangen A., Botzer D,, Zangen R . Shainberg A. Furosemide and digoxin inhibit thiamine uptake in cardiac cells // J. Pharmacol. - 1998. - Vol. 361, № 1. - P. 151-155.
Поступила в релакцию 09.04.2002 г.
