Дельта инфекция Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

"Аваксим", фирмы "Пастер Мерье Каннот", Франция (М.А.Горбунов и др., 1999). Кроме того, инактивированные вакцины для профилактики гепатита А выпускают Швейцарская фирма вакцин и сывороток (Берн) и др.

Инактивированные вакцины против гепатита А являются безопасными (М. Justand, R. Berger, 1992, М. Горбунов и др., 1995) и высокоиммуногенными препаратами (В.И. Сергевнин, И.С. Шарипова, 1998; Л.Г. Карпович и др., 1995; R. Richtmann et al., 1996; М.А. Горбунов и др., 1998, 1999).

B.П. Грачев, Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова, РАМН.

ДЕЛЬТА ИНФЕКЦИЯ.

Исследованиями последних 20 лет показано, что значительная часть заболеваний печени является следствием одновременного инфицирования вирусами гепатитов В (HBV) и D (HDV-дельта). Число HDV- инфицированных лиц в мире превышает 15 млн. чел. (М.С. Балаян, М.И. Михайлов, 1999).

Возбудитель дельта инфекции открыт в 1977 году (М. Rizzetto et.al.,1980). Это единственный представитель семейства сателлитов - вироидов, патогенный для человека (SJ. Hadziyannis,1997). Изучена структура его РНК (1679 нуклеотидов), пептидных компонентов вириона (антигены L,S,HBsAg) (E.B. Рыжова и др., 1998). Уникальными особенностями HDV являются участие в его жизненном цикле вируса помощника HBV (S.E. Davies et.al., 1992), механизм синтеза PHK-HDV- одвойной катящийся круг», рибозимная активность РНК-HBV, клеточно-опосредованная РНК-зависимая репликация, пострепликативная модификация и фосфорилирование L-антигена (М.М. Lai 1995; D.J. Gail, 1995). Недостаточно изучены механизмы проникновения вируса в клетку, открыт вопрос об «изолированной» HDV-инфекции, неясной остается роль часто сочетаного выявления HDV и HGV (S. Heringlake et.al., 1996). Изучение дельта вирусной инфекции возможно при экспериментальном заражении различных животных: человекообразных обезьян, лесных сурков, пекинских уток, тупайя (J.M. Cullen et.al.,1995; Q. Li et.al.,1995; М.С. Балаян, М.И. Михайлов, 1999). HDV генетически гетерогенен - выявлены 3 генотипа и несколько субтипов вируса (J.L. Casey et.al. 1993;

C.Н.Соринсон,1998).

HDV приводит как к прямому повреждению ткани печени, так и к ряду аутоиммунных сдвигов в организме. Описано цитопатическое действие вируса на гепатоциты (А.С. Логинов и др., 1982, 1989, 1993). HDV ассоциирован с широким спектром аутоантител, в том числе LKM-3, роль которых в патогенезе неясна (Т. Philipp et.al., 1995; М.Р. Manns, 1997). Гепатит D, как и гепатит В, считается строго антропонозной инфекцией, распространяющейся с кровью больных. Выделяют географические зоны высокой, средней, низкой и очень низкой эндемичности по HDV (М. Rizzetto et al.,1980; C.O. Вязов и др. 1989; Д. Кренычек, 1990). За последние годы на фоне резкого снижения активной HDV-инфекции в развитых странах, как следствие вакцинации против HBV, регистрируется широкое распространение HDV в среде наркоманов (С.А. Navasaus et al.,1995).

Дельта инфекция протекает в форме суперинфекции и коинфекции (A. Luk et.al., 1985; Sh. Sherlock, J. Dooley, 1997). Течение дельта суперинфекции можно разделить на 3 фазы: активной репликации HDV, хронической и фазы развития ЦП, или гепатомы, или ремиссии (J.C. Wu et . al., 1995). Коинфекция чаще всего - самоограничивающийся процесс (Ш.Шерлок, 1999; П.Р. МакНелли, 1999). Независимо от механизма возникновения, хронический гепатит (XT) D отличается чаще всего прогрессирующим течением и высокой циррозогенностью (С.Н. Соринсон, 1998). Типичны обострения с высокой активностью гепатита (А.П. Куперштейн и др., 1990; Y.F. Liaw, 1995). Естественное течение ХГ-D бимодально. У 10-15% больных заболевание быстро прогрессирует до печеночной недостаточности. У 85-90% течение бессимптомно в течение многих лет, но цирроз печени (ЦП) развивается и в этом случае. Так, по нашим данным, ЦП диагносцировался у 78,8% HDV-позитивных больных и лишь у 42% при изолированных HBV-поражениях печени (Б.Н. Левитан, 1994, А.В. Дедов, 1995). Это объясняет факт, что наиболее ранним проявлением HDV является в 21,24% случаев отечно-асцитический синдром против 2,28% дельта-негативных ХГ (А.В. Дедов, 1995). Достоверно чаще (р<0.05) при дельта инфекции наблюдались астенический синдром, лихорадка, желтуха, периферические отеки, асцит, спленомегалия, высокая лабораторная активность процесса по сравнению с HBV(+)). У HDV(+) ХГ быстро прогрессирующие формы наблюдались у 69,1% против 32,;% у HBV(+) (р<0.001) (А.В. Дедов, 1995). Вместе с тем HDV, по- видимому, играет незначительную роль в гепатокарциногенезе (S. Cronberg et.al., 1984; T.J. Huo,1996 et.al.).

На течение дельта инфекции влияет фенотип HLA больных. При исследовании больных выявлено значительное повышение частоты HLA-B35 (RR=3.37,p<0.01) и HLA-B8 (RR=6.88,p<0.01) у русских и HLA-B35(RR=3.77,p<0.01) и HLA-B40 (RR=2.55,p<0.01) у казахов

(Б.Н. Левитан и др.,1993; А.В. Дедов, 1995, В. Levitan et al., 2GGG). Интересен тот факт, что у части больных выявляется Т- клеточная иммунореактивность(СО4(+)) с дельта-антигеном, причем активность ХГ-D при этом низкая, а течение более благоприятное (R. Nisini et.al., 1997). Таким образом есть свидетельства влияния на клинику ХГ-D как генотипа HDV, так и генетических особенностей макроорганизма.

Лечение ХГ-D разработано недостаточно. Показана незначительная эффективность интерферона и ламивудина (M. Haria, P. Benfeld,1995; D.T. Lau et.al.,1999). Изучаются препараты, блокирующие фосфорилирование РНК и посттрансляционную модификацию HDV, терапевтические вакцины (P.J. Chen et.al., 1997). Для лечения терминального ЦП-D с успехом применяют трансплантацию печени (D. Samuel et.al., 1995).

Б.Н. Левитан, А.В. Дедов, Астраханская государственная медицинская академия (АГМА).

ЛОКАЛИЗАЦИЯ АНТИГЕННЫХ ДЕТЕРМИНАНТ В СОСТАВЕ БЕЛКА ВИРУСА ГЕПАТИТА D.

Вирус гепатита D (HDV) является единственным членом «блуждающего» рода Deltavirus. Это высокопатогенный дефектный вирусный агент, способный реплицироваться только при наличии вируса гепатита В (HBV) или вируса гепатита североамериканских лесных сурков (A.A. Колонцов, 1998).

Вирионы HDV сферические, диаметром 28-39 нм, без поверхностных выступов. Оболочка приобретается от вируса-помощника (в случае HBV это HBsAg). Внутри располагается стабильный рибонуклеопротеиновый комплекс, образующий сферическую сердцевину диаметром 18 нм. Плавучая плотность HDV в градиенте CsCl - 1,25 г/см3. Геном состоит из единственной молекулы кольцевой негативной одноцепочечной молекулы РНК размером около 17GG нуклеотидов. Сочетание пар оснований гуанин-цитозин составляет до 6G%. Репликация происходит по механизму «катящегося кольца», генерирующего комплементарные олигомерные формы с последующим образованием мономеров через сайтспецифическое ауто каталитическое расщепление и лигирование. Комплементарную промежуточную форму называют антигеномом. Важную вспомогательную роль в репликации играют клеточные механизмы. В структуре HDV нет собственной РНК-полимеразы. Предполагают, что ее функции выполняет РНК-полимераза клетки-хозяина (С.Н. Соринсон,1998 ; М.С. Балаян, М.И. Михайлов, 1999).

Показана гетерогенность генома разных изолятов HDV (72,1-92,G% гомологии). В настоящее время известно три основных генотипа HDV. Генотип I распространен в Северной Америке, Европе, Южно-тихоокеанском регионе, на Ближнем Востоке и включает 2 субтипа: 1а (азиатский) и 1Ь (европейский и североамериканский). Генотип П характерен для Японии и северной части Тайваня. Генотип Ш распространен на территории стран Южной Америки (J.L. Casey, 1993).

Изучение последовательностей РНК разных изолятов HDV выявило 5 потенциальных открытых рамок считывания (ORP) как в геномной, так и в антигеномной цепях. Установлено, что только ORP-5 по номенклатуре Wang (ORF-2 по номенклатуре Makino), локализуемая в антигеномной цепи РНК, функциональна и кодирует - HDAg единственный

идентифицированный вирусспецифический белок (S. Makino, 1987, K.S.Wang,1987).

HDAg - высокоосновный фосфорилированный белок, существующий в двух формах, различающихся по присутствию С-концевого участка из 19 а.о. Короткая форма (195 а.о., молекулярная масса 24 кД) необходима для репликации генома; длинная форма (214 а.о., молекулярная масса 27 кД) ингибирует репликацию и участвует в сборке вирионов (М. Chao, 199G; J.S. Glenn, 1991). Синтез той или иной формы HDAg зависит от модификации геномной РНК в позиции 1G12. Замена урацила на цистеин приводит к изменению стоп-кодона UAG мРЫК на trp-кодон, в результате чего происходит присоединение 19 дополнительных аминокислот. Предполагают существование еще одного полипептида, кодируемого антигеномной цепью РНК вируса, который возникает в ходе трансляции при сдвиге рамки считывания. Однако новый антиген еще не обнаружен в экстрактах ткани инфицированной печени (Yu. E. Khudyakov, 1993).

HDAg имеет выраженную РНК-связывающую активность. Обнаружен РНК-связывающий домен в составе HDAg между 89-154 а.о. Это достаточно консервативный гидрофильный участок. Взаимодействие происходит благодаря узнаванию антигеномной вторичной структуры PHK-HDV, что определяет специфичность связывания. HDAg устойчив к нагреванию, действию кислот и нуклеаз, но разрушается в присутствии щелочей и протеаз.

С помощью синтетических пептидов в составе HDAg было выявлено несколько независимых В-клеточных эпитопов, локализованных между следующими а.о.: 2-17, 63-74, 8691, 94-1GG, 159-172, 174-195 и 197-211 (J.G. Wang, 199G). Выраженная антигенная активность