CC BY
114DEFINING OPPORTUNISTIC INVASIVE FUNGAL INFECTIONS IN IMMUNOCOMPROMISED PATIENTS WITH CANCER AND HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTS: AN INTERNATIONAL CONSENSUS*
S. Ascioglu1, J. H. Rex2, B. de Pauw1, J. E. Bennett2, J. Bille1, F. Crokaert1, D.W. Denning1, J. P. Donnelly1, J. E. Edwards2, Z. Erjavec1, D. Fiere1, O. Lortholary1, J. Maertens1, J. F. Meis1, T. F. Patterson2, J. Ritter1, D. Selleslag1, P. M. Shah1, D. A. Stevens2 and T. J. Walsh2 on behalf of the Invasive Fungal Infections Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer and Mycoses Study Group of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases**
1 European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Invasive Fungal Infections Cooperative Group, Brussels; and 2National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
© Collective of authors, 2002
* With permission Perry Cartwright, MANAGER, Contracts & Subsidiary Rights University of Chicago Press
** Received 3 November 2000; revised 14 May 2001; electronically published 26 November 2001.
Financial support: Unrestricted educational grant from Pfizer (to S A.); European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive fungal Infectioiiis Cooperative Group (to S A,); Aronex, Janssen Research Foundation, Uposome Company, NeXstar-Gilead. and Pfizer.
Reprints or correspondence: Dr. Thomas J. Walsh, National Cancer Institute. 9000 Rockville Pike, Bldg. 10, Rm. 13N240. Bethesda, MD 20892 (walsht@mail.nih.gov).
Clinical Infectious Diseases 2002; 34:7-14 © 2002 by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. 1058-4838/2002/3401 - 0002$03.00 '
During the past several decades, there has been a steady increase in the frequency of opportunistic invasive fungal infections (IFIs) in immunocompromised patients. However, there is substantial controversy concerning optimal diagnostic criteria for these IFIs. Therefore, members of the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group formed a consensus committee to develop standard definitions for IFIs for clinical research. On the basis of a review of literature and an international consensus, a set of research-oriented definitions for the IFIs most often seen and studied in immunocompromised patients with cancer is proposed. Three levels of probability are proposed: «proven,» «probable,» and «possible.» The definitions are intended for use in the context of clinical and/or epidemiological research, not for clinical decision making.
Opportunistic invasive fungal infections (IFIs) are a major cause of morbidity and mortality in immunocompromised patients. However, there still remains much uncertainty and controversy regarding the best methods for establishing the diagnosis of most IFIs. Practicing physicians approach this uncertainty by treating suspected cases empirically, whereas those who review cases for research purposes tend to accept only cases in which the diagnosis is certain. This disparity of approaches is particularly apparent in the conduct of clinical trials designed to show that a new drug exhibits sufficient efficacy.
These difficulties are not unique to study of IFIs, and wide practice variations are known to exist in all areas of medicine [1,2]. The uncertainty in disease definition is thought to be a key contributor to these variations [1]. Strategies to minimize such uncertainties have resulted in movements such as evidence-based medicine [3] and practice guidelines [4]. In studies in which there is no assurance that homogeneous populations are being evaluated, the selection of study subjects may be biased and, therefore, their findings cannot be used to make generalizations about cause, epidemiology, prognosis, treatment, or prevention [5]. Typically, a set of characteristic abnormalities is used for diagnosis of diseases that do not have pathognomonic signs. Such classification and diagnostic criteria have proven to be extremely useful in areas that involve rheumatic diseases, endocarditis, and psychiatric diseases [6-8]. Also, subdivision by certainty of diagnosis is useful in many situations in which definite criteria cannot be applied to all cases [9]. A series of estimates of probability (e.g., definite, proven, suspected, presumptive, and probable) is also a part of all of these systems, which is also evident from the literature on IFIs [10]. Unfortunately, even these terms may take a range of meanings, and there is thus wide variation in their interpretation [11]. The resulting array of descriptive phrases makes it difficult to pool data from multiple centers and thus hinders drug development, impedes the pace of clinical research, and perpetuates confusion in
the literature. Although there are reference standards for diagnosing IFIs, these usually involve use of invasive procedures to obtain tissue specimens for culture and histological examination. Unfortunately, these procedures are not always feasible. Therefore, clinicians caring for such patients may rely on a combination of less-specific clinical, laboratory, and radiological data. Indeed, situations that present significant diagnostic uncertainty are the norm for most IFIs, and diagnostic criteria with perfect sensitivity and specificity do not exist for any IFI or, indeed, for many other diseases [12—16].
In an effort to standardize the definitions of IFIs for clinical research, the Invasive Fungal Infections Cooperative Group (IFICG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) convened a committee of EORTC/ IFICG members with the goal of defining and classifying the IFIs that are commonly seen and studied in immunocompromised patients with cancer. At a later stage, members of the Mycoses Study Group (MSG) of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) subsequently joined this consensus effort. This document is the final result of the combined efforts of this consensus committee, on the basis of several rounds of discussion that culminated in the approval of this document.
The committee sought to develop definitions for clinical researchers that were based on published information, deemed clinically applicable by experienced researchers, and practical within the context of the types of objectively verifiable data generated in daily clinical practice. Of importance, these guidelines should not be taken as strict rules for making or excluding the diagnosis of an IFI in clinical settings.
METHODS
Defining the problem. A systematic review of the literature for an explicit identification of major problems related to heterogeneity of immnunocompromised patients with cancer who have IFIs was undertaken and is described elsewhere [10]. Pneumocystis infections were not considered. In brief, die abstracts of 7086 articles published from 1985 through 1997 were screened. Of these, 173 articles were finally selected because they were reports exclusively regarding clinical research on immunocompromised patients with cancer or recipients of hematopoietic stem cell transplants who also had deep-tissue fungal infections. The minimum diagnostic criteria used to include patients in the study were extracted from definitions devised by the investigators. Likewise, the criteria used to express different degrees of diagnostic probability were summarized, as were the terms most often used to express these levels of uncertainty.
Construction and function of the consensus committee. The IFICG, 1 of the 16 cooperative groups of the EORTC, created a task force in March 1997 under the chairmanship of Dr. Ben E. de Pauw. This initial committee consisted of 12 members of the IFICG from 8 different countries. Members of NIAID MSG were asked to join this committee in 1998.
The committee began with the information from the literature review, and each committee member was asked to provide comments on the terms and the construction they preferred. These comments led to revisions of the draft document in a cycle that was repeated many times until a final consensus was reached. During this process, the consensus committee also met face-to-face twice to discuss the proposal. In addition, the proposal was discussed in 3 group meetings of EORTC/IFICG, where it was open to all members of IFICG for discussion.
RESULTS
The definitions. We propose definitions for a new classification based on the level of certainty for the diagnosis of IFIs (tables 1 and 2). This proposal includes both diagnostic criteria for proven IFIs and also classification criteria for probable and possible diseases that are intended to promote a more uniform description of the patients when various research endeavors are reported.
The committee chose the terms «proven,» «probable,» and «possible» to express disease certainty. Although other terms could be used, our literature review showed a clear trend among investigators favouring the use of these terms. These verbal expressions of subjective probability correspond to a reasonably accurate numerical estimate [12,14]. Three elements form the basis of the proposed definitions: host factors, clinical manifestations, and mycological results.
Host factors. We restricted the scope of the definitions to patients with cancer, whether treated or not, and to recipients of hematopoietic stem cell transplants who were suspected of having an IFI. However, because these patients do not present a single uniform entity, additional host factors need to be considered when confronted with IFIs that cannot be proven. Those additional factors (table 2) reflect the literature and the opinions of the consensus committee. The criteria for proven IFIs are likely valid for all host groups, not just patients with cancer and recipients of hematopoietic stem cell transplants.
Mycological evidence. Mycological evidence begins with the specimen. Thus, specimens obtained from normally sterile but clinically abnormal sites were rated to be more reliable than were those obtained from adjacent normal sites or sites normally colonized with resident commensal flora. These specimens were considered necessary for proving IFIs. Hence, the mycological evidence acquired by means of either direct examination or culture of specimens from sites that may be colonized (e.g., sputum, bronchoalveolar lavage fluid, or sinus aspirate) were thought only to support the diagnosis, not prove it. Similarly, with the sole exception of Cryp-tococctis neoformans, indirect tests to detect antigen were considered to be suggestive but not conclusive. Thus, the nature and quality of the specimen and the use of direct and indirect mycological techniques were incorporated into each of the criteria.
Clinical features. An attempt was made to distinguish between evidence of abnormality of an organ or organ system that was consistent with an IFI from evidence
Table 1.
Definitions of invasive fungal infections in patients with cancer and recipients of hematopoietic stem cell transplants
Category, type of infection Description
Proven invasive fungal infections Deep tissue infections Moldsa Histopathologic or cytopathologic examination showing hyphae from needle aspiration or biopsy specimen with evidence of associated tissue damage (either microscopically or unequivocally by imaging); or positive culture result for a sample obtained by sterile procedure from normally sterile and clinically or radiologically abnormal site consistent with infection, excluding urine and mucous membranes
Yeastss Histopathologic or cytopathologic examination showing yeast cells (Candida species may also show pseudohyphae or true hyphae) from specimens of needle aspiration or biopsy excluding mucous membranes; or positive culture result on sample obtained by sterile procedure from normally sterile and clinically or radiologically abnormal site consistent with infection, excluding urine, sinuses, and mucous membranes; or microscopy (India ink, mucicarmine stain) or antigen positivity1 for Cryptococcus species in CSF
Fungemia Moldsa Blood culture that yields fungi, excluding Aspergillus species and Pénicillium species other than Pénicillium marneffei, accompanied by temporally related clinical signs and symptoms compatible with relevant organism
Yeasts3 Blood culture that yields Candida species and other yeasts in patients with temporally related clinical signs and symptoms compatible with relevant organism
Endemic fungal infections ® Systemic or confined to lungs Must be proven by culture from site affected, in host with symptoms attributed to fungal infection; if culture results are negative or unattainable, histopathologic or direct microscopic demonstration of appropriate morphological forms is considered adequate for dimorphic fungi (Blastomyces, Coccidioides and Paracoccidioides species) having truly distinctive appearance; Histoplasma capsulatum variant capsulatum may resemble Candida glabrata
Disseminated May be established by positive blood culture result or positive result for urine or serum antigen by means of RIA [17]
Probable invasive fungal infections At least 1 host factor criterion (see table 2); and 1 microbiological criterion; and 1 major (or 2 minor) clinical criteria from abnormal site consistent with infection
Possible 1 invasive fungal infections At least 1 host factor criterion; and 1 microbiological or 1 major (or 2 minor) clinical criteria from abnormal site consistent with infection
a Append identification at genus or species level from culture, if available.
b False-positive cryptococcal antigen reactions due to infection with Tnchosporon beigelii [1], infection with Stomatococcus mucilaginosis [2], circulating rheumatoid factor [3], and concomitant malignancy [4] may occur and should be eliminated if positive antigen test is only positive result in this category.
c Histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, and paracoccidioidomycosis.
d This category is not recommended for use in clinical trials of antifungal agents but might be considered for studies of empirical treatment, epidemiological studies, and studies of health economics.
that could be associated with another infective process. For example, evidence of abnormal appearance by radiological or other imaging was given a much higher rating than were other, less specific signs, such as pleural rub. Symptoms and some other clinical features were also regarded as less specific and only supportive. Thus,
2 levels of evidence (major and minor) were incorporated into the concept of clinical features of IFIs.
DISCUSSION
The consensus for many of the definitions was determined after extensive debate. In many cases, that debate is instructive and elements of it are reviewed here.
Proven category of infections. The «proven» category consists of criteria that allow IFIs to be diagnosed with certainty and that differentiates between deep-tissue infections and fungemia. There was general agreement among committee members that the highest level of certainty in diagnosing an invasive fungal infectious disease is attained by establishing the presence of fungi in tissue by biopsy or a needle aspirate. However, the committee also agreed that demonstration of infection either by cul-
ture or histological examination was sufficient to be able to distinguish molds from yeasts and that both, although desirable, were not strictly necessary.
A branching septate mold in tissue is most commonly Aspergillus species. However, other organisms, including hyaline and dematiaceous molds, may be morphologically indistinguishable from Aspergillus species. A Fontana-Masson stain may help to distinguish hyaline from dematiaceous organisms. By comparison, the histological appearance of the ribbon-like broad coenocytic (sparsely septated) hyphal structures of Zygomycetes is usually readily distinguishable from Aspergillus species and other septated molds. The histological appearance of the endemic dimorphic fungi — Histoplasma capsulatum, as small intracellular budding yeasts; Coccidioides immitis, as spherules; Paracoccidioides brasiliensis, as large yeasts with multiple daughter yeasts in a «pilot wheel configuration»: and Blastomyces dermatitidis, as thick-walled broad-based budding yeasts — is sufficiently distinctive as to permit a definitive diagnosis as proven fungal infection caused by 1 of these pathogens. Whenever culture is possible, a specific diagnosis to the species level should be provided.
Table 2.
Host factor, microbiological, and clinical criteria for invasive fungal infections in patients with cancer and recipients of hematopoietic stem cell transplants
Type of criteria Criteria
Host factors Neutropenia (<500 neutrophils/mm3 for >10 days) Persistent: fever for >96 h refractory to appropriate broad-spectrum antibacterial treatment in high-risk patients Body temperature either >38°C or <36°C and any of the following predisposing conditions: prolonged neutropenia (>10 days) in previous 60 days, recent or current use of significant immunc-suppressive agents in previous 30 days, proven or probable invasive fungal infection during previous episode of neutropenia, or coexistence of symptomatic AIDS Signs and symptoms indicating graft-versus-host disease, particularly severe (grade >2) or chronic extensive disease
Microbiological Prolonged (>3 weeks) use of corticosteroids in previous 60 days Positive result of culture for mold (including Aspergillus, Fusarium, or Scedosporium species or Zygomycetes) or Cryptococcus neoformans or an endemic fungal pathogen from sputum or bronchoalveolar lavage fluid samples Positive result of culture or findings of cytologic/ direct microscopic evaluation for mold from sinus aspirate specimen Positive findings of cytologic/direct microscopic evaluation for mold or Ciyptococcus species from sputum or bronchoalveolar lavage fluid samples Positive result for Aspergillus antigen in specimens of bronchoalveolar lavage fluid, CSF, or »2 blood samples Positive result for cryptococcal antigen in blood sample*1 Positive findings of cytologic or direct microscopic examination for fungal elements in sterile body fluid samples (e.g.. Ciyptococcus species in CSF) Positive result for Histoplasma capsulatum antigen in blood, urine, or CSF specimens [17] Two positive results of culture of urine samples for yeasts in absence of urinary catheter Candida species in urine in absence of urinary catheter Positive result of blood culture for Candida species
Clinical Must be related to site of microbiological criteria and temporally related to current episode
Lower respiratory tract infection Major Minor Any of the following new infiltrates on CT imaging: halo sign, air-crescent sign, or cavity within area of consolidation' Symptoms of lower respiratory tract infection (cough, chest pain, hemoptysis, dyspnea); physical finding of pleural rub; any new infiltrate not fulfilling major criterion; pleural effusion
Sinonasal infection Major Minor Suggestive radiological evidence of invasive infection in sinuses (i.e., erosion of sinus walls or extension of infection to neighboring structures, extensive skull base destruction) Upper respiratory symptoms (e.g., nasal discharge, stuffiness); nose ulceration or eschar of nasal mucosa or epistaxis; periorbital swelling; maxillary tenderness; black necrotic lesions or perforation of hard palate
CNS infection Major Minor Radiological evidence suggesting CNS infection (e.g., mastoiditis or other parameningeal foci, extradural empyema, intraparenchymal brain or spinal cord mass lesion) Focal neurological symptoms and signs {including focal seizures, hemiparesis, and cranial nerve palsies); mental changes; meningeal irritation findings; abnormalities in CSF biochemistry and cell count (provided that CSF is negative for other pathogens by culture or microscopy and negative for malignant cells)
Disseminated fungal infection Papular or nodular skin lesions without any other explanation; intraocular findings suggestive of hematogenous fungal chorioretinitis or endophthalmitis
Chronic disseminated candidiasis Small, peripheral, targetlike abscesses (bull’s-eye lesions) in liver and/or spleen demonstrated by CT, MRI, or ultrasound, as well as elevated serum alkaline phosphatase level; supporting microbiological criteria are not required for probable category
Candidemia Clinical criteria are not required for probable candidemia; there is no definition for possible candidemia
1H. capsulatum variant capsulatum. Blastomyces dermatitidis, Coccidoides immitis or Paracoccidioides brasiliensis. b See table 1 footnote b for causes of false-positive reactions that must be considered and eliminated from consideration. c In absence of infection by organisms that may lead to similar radiological findings including cavitation, such as Mycobacterium, Legionella and Nocardia species.
We propose that either typical microscopic findings or the detection of antigen in CSF be accepted as diagnostic for cryptococcosis in an immunocompromised host in the appropriate clinical setting [18]. It is, however, important to be aware of the rare but definite causes of a false-positive cryptococcal antigen result, including infection caused by Trichosporon species [19], infection with Stomatococcus mucilaginosis [20], presence of circulating rheumatoid factor [21], and concomitant malignancy [22].
For the purposes of these definitions, the committee preferred the term «fungemia» to «bloodstream fungal infections», because this avoids the impression that iso-
lating a fungus from culture of blood signifies an infection that is confined to the bloodstream. For Fusatiwn species and Pénicillium marneffei, fungemia, more likely than not, represents deep-tissue infection. Culture of Aspergillus species and other Pénicillium species from the blood may represent serious disease but is more likely to represent specimen contamination; therefore, it is not taken as proof of diseases for purposes of clinical research.
Probable and possible categories of infection. Patients in these categories present enough information suggesting an IFI to warrant some form of empirical antifnngal therapy. These patients are frequently characterized by
being febrile, despite receipt of broad-spectrum antibiotics, and they may have a potential focus of infection. A definitive tissue diagnosis for radiologically demonstrable lesions, if present, is not considered feasible. Many independent reviewers would dismiss these cases for lack of convincing evidence. The problem of uncertainty cannot be understated or disregarded as if it does not exist, because both clinicians and researchers are regularly confronted with it. Rather, we sought to incorporate uncertainty into our quest for diagnosis and translate it into probabilities as accurately as possible [15, 16]. For a case of IFI to be considered «probable», each of the
3 elements of host factor, clinical features, and myco-logical evidence has to be present [23]. By contrast, a patient who has at least 1 criterion from the host factors category but who does not have clinical features or my-cological evidence has a case that can be classified only as «possible». Because this is the least specific category, but one often used in clinical practice to treat patients empirically, we do not recommend its use in clinical trials of antifungal agents. Rather, it might be considered in studies of empirical treatment, epidemiological studies, and studies of health economics.
Aspergillosis. Because culture has such a poor sensitivity in the diagnosis of invasive aspergillosis, reliance on culture alone results in substantial underdiagnosis. On the other hand, cultures that yield Aspergillus species do not always reflect invasive disease, because colonization can occur in immunocompromised patients, and false-positive results that result from environmental contamination are occasionally a problem. Thus, the committee strongly supported the concept of a proven mold infection on the basis of the findings of histopathology or microscopy without necessarily requiring culture confirmation. The committee also proposed use of Aspergillus antigen testing as a finding that would support a probable diagnosis. The detection of Aspergillus antigenemia has been shown in experimental assays to correlate with clinical diagnosis and response to antifungal therapy 124. 25]. However, the clinical utility of these assays has been limited, in part because of their lack of widespread availability. Recently, a sandwich ELISA technique that uses a monoclonal antibody to galactomannan has been developed [26]. This assay (licensed by Sanofi Diagnostics Pasteur to Bio-Rad Laboratories) has been used most extensively in western Europe. Recent prospective studies of hematology patients have demonstrated a sensitivity and specificity of >90% with this method [27]. Of note, there have been false-positive reactions, with recommendations from the manufacturer to consider the test a true-positive result only when >1 sample is positive. The use of PCR to detect invasive fungal pathogens, including Aspergillus species, has been reported, but false-positive results can occur, and a standardized commercial method is not available [28]. Thus, the committee decided that at the present time, the routine use of PCR in the diagnosis of invasive aspergillosis cannot be recommended.
Candidemia. Although other presentations are possible and are recognized by the definitions, candidemia is taken as a key sign of disseminated candidiasis. However, significant controversy surrounds the interpretation of positive blood culture results for candidemia [29]. In reviewing these controversies, the committee recognized that not all groups of patients with candidemia have the same risk of clinically significant widespread dissemination. The principal classification factor is the presence or absence of neutropenia. Patients with neutropenia have a much higher rate of provable visceral dissemination and a much higher mortality rate [30]. Although similar diagnostic criteria are applied to the 2 groups, patients with and without neutropenia cannot rationally be aggregated for purposes of data analysis. Also of note, candidemia, rather than being too non-specific, is instead a marker (although insensitive) of deeply invasive candidiasis
— that is, culture of blood samples often yields negative results in the presence of deep visceral candidiasis [31].
The second major subdivision of patients with candidemia revolves around the presence or absence of a central venous catheter. Broad dismissal of positive results of culture of blood from patients who have a central venous catheter in place is inappropriate. However, it is certainly possible that specimens drawn through a catheter would become contaminated during the collection process. The committee considered addressing this with requirements for specific numbers of blood cultures but thought that this was impractical. Although increasing numbers of positive blood culture results have been correlated with the likelihood of significant invasion [32], final blood culture data may not exist at the time a patient is considered for eligibility in a trial. In a related problem, the relevance of the site from which the culture-positive blood specimen was obtained was extensively discussed. Cultures obtained via peripheral venipuncture or through a newly inserted catheter would seem preferable on the general grounds that the catheters, rather than the patient, may be the cause of a culture-positive specimen. However, it is also clear that catheters may represent a major intravascular nidus of infection and that sampling via the catheter may provide early indication of a problem that has yet to reach a stage at which it can be detected in a more dilute specimen obtained from a remote site. In addition, records on the precise site at which a blood specimen was obtained are not consistently available or accurate. A comprehensive review of 155 episodes of catheter-related candidemia in patients with cancer found that, regardless of whether blood cultures were obtained from a central catheter or peripheral site, the frequency of autopsy-proven candidiasis was the same [32]. Thus, the committee elected to establish no specific requirements for the site from which the specimen was obtained. To resolve all of these challenges, heavy reliance was placed on the requirement for concomitant signs of infection.
Patients with candidemia who have temporally related signs of infection are always considered to have a significant, proven infection. Given that the signs and
symptoms are incorporated into the definition of proven candidemia, the category of probable candidemia relies on host factors and microbiological factors. Patients with neutropenia, patients with graft-versus-host disease, or patients receiving corticosteroids who have candidemia without signs of infection are considered to have probable disease. But, for example, patients who have neutropenia and candidemia, who do not have signs of infection, and who do not also meet > 1 of the other «host factors» criteria are considered to have a disease process that cannot reasonably be studied within the guidelines of this document. Although such patients should probably still receive some form of therapy [33], their relevance to a clinical trial is uncertain. The committee decided not to incorporate and define a «possible» category for candidemia. The definition for chronic disseminated candidiasis (hepatosplenic candidiasis) likewise required a modification because of the infrequency of microbiological support for this condition. For this diagnosis, the committee decided not to define a «possible» category, and for chronic disseminated candidiasis only, a microbiological criterion is not required for a «probable» diagnosis in a suitable host.
Other forms of invasive candidiasis. Other forms of invasive candidiasis are handled in 2 ways. First, any situation in which a biopsy of a normally sterile site shows Candida species by culture or histopathologic examination will qualify as proven candidiasis. Because of the many possible permutations (e.g., candidemia, candidemia with hepatosplenic involvement, hepatosplenic involvement without candidemia), the definitions do not specifically contain a list of possible relevant categories. Rather, these are all grouped under the general title of «proven invasive candidiasis».
More challenging are the scenarios in which Candida species are isolated from such specimens as urine, sputum, or wound drainage. A very conservative approach was taken here. Although a rational physician might well chose to give antifungal therapy to a patient with fever
and Candida species in the urine (or sputum, or wound drainage), this scenario is simply too ill-defined for study in a clinical trial.
Comparison with earlier N1AJD MSG definitions. The proposed definitions in this manuscript differ from the earlier NIAID MSG definitions by focusing on the specific issues of oncology and hematopoietic stem cell transplantation. They recognize that the interplay of host factors and clinical manifestations may enhance the diagnostic probability of an IFI. The committee recognized that not all patients with neutropenia have the same risk for development of IFIs [34]. For example, recovering Aspergillus species from the respiratory secretions of a patient with profound neutropenia who has acute leukemia or a patient receiving high dosages of corticosteroids carries much more significance for the development of invasive aspergillosis than it does when Aspergillus species are recovered from a patient with lung cancer and transient immunosuppression [35]. The new system now also incorporates the use of galactomannan antigen in defining invasive aspergillosis.
Limitations of these definitions for clinical practice. These definitions should not be used to guide clinical practice. There are frequent clinical situations in the «possible» category in which therapy is warranted on empirical grounds. The objective of this project was to develop definitions that would identify reasonably homogeneous groups of patients for clinical research, as well as to foster international collaboration, design of clinical trials, and interpretation of new therapeutic interventions for management of IFIs in patients receiving cancer chemotherapy and those undergoing hematopoietic stem cell transplantation.
ACKNOWLEDGMENTS
We acknowledge the contributions of P. Ljungman. M. Nucci, J. E. Patterson, G. Petrikkos, M. A. Pfaller, M. G. Rinaldi, and C. Yiscoli, who took part in the consensus committee meetings or sent us comments.
REFERENCES
1. Eddy D.M. Probabilistic reasoning in clinical medicine: problems and opportunities / In: Kahneman D., Slovic P.,JverksyA., eds. Judgement under uncertainty: heuristics and biases. — New York: Cambridge University Press, 1982.— P.249.-67.
2. Chassin M.R., Kosecojf Park R.E.t et al. Does inappropriate use explains geographic variations in the use of health care services? A study of three procedures // JAMA.— 1987.— Vol. 258.— P. 2533-7.
3. Sackett D.L., Rosenberg W.M., Gray J.A., et al. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t // BMJ.— 1996.— Vol. 312,-P. 71-2.
4. Woolf S.H., GrolR., Hutchinson A., etal. Potential benefits, limitations, and harms of clinical guidelines //BMJ.— 1999.- Vol. 318,-P. 527-30.
5. Hyams K.C. Developing case definitions for symptom-based conditions: the problem of specificity // Epidemiol. Rev.
- 1998,-Vol. 20.-P.148-56.
6. International Study Group for Behcet’s Disease. Evaluation of diagnostic (‘classification’) criteria in Behcet’s disease — towards internationally agreed criteria // Br. J. Rheumatol.— 1992.— Vol. 31.— P. 299-328.
7. Hunder G.G., Arend W.P., Bloch D.A., et al. The American College of Rheumatology. 1990 criteria for the classification of vasculitis I J Arthritis. Rheum. — 1990.—Vol. 33.— P.1065-7.
8. Bayer A.S., Ward l.L, Ginzton L.M., Shapiro S.M. Evaluation of new clinical criteria for the diagnosis of infective endocarditis //Am. J. Med. - 1994,-Vol. 96,- P. 211-9.
9. KelseyJ.L., WhittemoreAS., Evans A.S., Thompson W.D. Prospective cohort studies: planning and execution/In: Methods in observational epidemiology, 2nd ed. — New York: Oxford University Press, 1996.— P. 87-112.
10. Ascioglu S., de Pauw B.E, Donnelly I.P., Collette L. Reliability of clinical research on invasive fungal infections: a systematic review of the literature // Med. Mycol. — 2001.— Vol. 39.— P. 35-40.
11. Walk ten T.S., Budeseu D. V,, Rapoport A., et al. Measuring the vague meanings of probability terms // J. Exp. Psychol. Gen.
- 1986,-Vol. 115,-P. 348-65.
12. White A The effect of misclassilication of disease status in follow-up studies: implications for selecting disease classification criteria // Am. J Epidemiol.— 1986.—Vol. 124.— P. 816-25.
13. Plunder G.G. The use and misuse of classification and diagnostic criteria for complex diseases // Ann. Intern. Med. — 1998.— Vol.129.-417-8.
14. Bryant G., Norman G.R. Expressions of probability: words and numbers [letter] // N. Engl. J. Med. — 1980.— Vol. 302.— P 411.
15. KassirerI.P. Our stubborn quest for diagnostic certainty // N. Engl. J. Med. — 1989.- Vol. 320.— P. 1489-91.
16. MoskowitzAL, Kuipers B.J., KassierI.P. Dealing with uncertainty, risks, and tradeoffs in clinical decisions: a cognitive science approach //Ann. Intern. Med. — 1988.— Vol. 108.— P. 435-49.
17. Durkin M.M., Connolly P.A., Wheat L.I. Comparison of radioimmuno-assay and enzyme-linked immunoassay methods for detection of His-toplasma capsulation var. capsulatum antigen // J. Clin. Microbiol. — 1997.—Vol.35.- P. 2252-5.
18. Walsh T.J., Chanock S.I. Diagnosis of invasive fungal infections: advances in nonculture systems // Curr. Clin. Tbp. Infect. Dis. - 1998,-Vol. 18,-P. 101-53.
19. Walsh T.J., Melcher G.P., Lee T.W., Pizzo P.A. Infections due to Trichosporon species: new concepts in mycology, pathogenesis, diagnosis, and treatment //Curr. Top. Med. Mycol. — 1993.—Vol. 5.— P. 79-113.
20. Chanock S.I., ToltzisP, Wilson C. Cross-reactivity between Stomatacoccus mucilaginosus and latex agglutination for cryptococcal antigen [letter] //Lancet.— 1993.—Vol. 342.— P. 1119-20.
21.: ErtglerH.D., Shea Y.R. Effect of potential interference factors on performance of enzyme immunoassay and latex agglutination assay for cryptococcal antigen // J Clin. Microbiol. — 1994.— Vol. 32.— P. 2307-8.
22. Hopfer R.L., Репу E:V., Fainstein V. Diagnostic value of cryptococcal antigen in the cerebrospinal fluid of patients with malignant disease // J. Infect. Dis. — 1982.— Vol. 145.— P. 915.
23. Bloch D.A., Moses L.E., Michel B.A. Statistical approaches to classification//Arthritis Rheum. — 1990.—Vol.33.—P. 1137-44.
24. Patterson I.E,, Zidouh A, Minher P., etal. Hospital epidemiologic surveillance for invasive aspergillosis: patient demographics and the utility of antigen detection // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. — 1997.— Vol. 18.— P. 104-8.
25. Francis P., Lee T. W., Hoffman A., et al. Efficacy of unilamellar liposomal amphotericin В in treatment of pulmonary aspergillosis in persistently granulocytopenic rabbits: the potential role of bronchoalveolar lavage D-mannitol and galactomannan as markers of infection//J. Infect. Dis. — 1994.—Vol. 169.— P. 356-68.
26. Verweij P.E., Poulain D., Obayashi Т., et al. Current trends in the detection of antigenaemia, metabolites, and cell wall markers for the diagnosis and therapeutic monitoring of fungal infections //Med. Mycol. — 1998.—Vol. 36, Suppl. 1. - P. 146-55.
27. Maertens Verhaegen I., Demuynck H., et al. Autopsy-controlled prospective evaluation of serial screening for circulating galactomannan by a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for hematological patients at risk for invasive aspergillosis //J. Clin. Microbiol. - 1999.-Vol. 37,- P. 3223-8.
28. Einsele H., Hebart H., Roller G., et al. Detection and identification of fungal pathogens in blood by using molecular probes // Clio. Microbiol. - 1997,-Vol. 35,- P.1353-60.
29. Fraser V.J., Jones М., Dunkel J., et al. Candidemia in a tertiary care hospital: epidemiology, risk factors, and predictors of mortality // Clin. Infect. Dis. - 1992,- Vol. 15,- P. 414-21.
30. Anaissie E.I., Rex J.H., Uzun O., Vartivarian S. Predictors of adverse outcome in cancer patients with candidemia // Am. J. Med. - 1998,-Vol. 104,-P. 238-45.
31. Berenguer /., Buck М., Witebsky F.r etal. Lysis-centrifugation blood cultures in the detection of tissue-proven invasive candidiasis: disseminated versus single organ infection// Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 1993.— Vol. 17.- P. 103-9.
32. Lecciones J.A., Lee J.W., Navairo E.E.,. et al. Vascular catheter-associated fungemia in patients with cancer: analysis of 155 episodes//Clin. Infect. Dis. — 1992.—Vol. 14.- P.875-83.
33. Edwards I.E. Editorial response: should all patients with candidemia treated with antifungal agents? // Clin. Infect. Dis.
- 1992,-Vol. 15,-P. 422-3.
34. Walsh T.J., HiemenzI-, Pizzo PA. Evolving risk factors for invasive fungal infections: all neutropenic patients are not the same [editorial]. Clin Infect Dis 1994; 18:793-8.
35. Yu V.L., Muder R.R., Poorsatttar A Significance of isolation of Aspergillus from the respiratory tract in diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis: results of a three-year prospective study // Am. J. Med. — 1986.— Vol. 81.— P. 249-54.
УДК 616-002.828: 616.992.28
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНВАЗИВНЫХ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ У ИММУНО-КОМПРОМЕТИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ С ОПУХОЛЕВЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ И ТРАНСПЛАНТАТАМИ ГЕМО-ПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК: МЕЖДУНАРОДНОЕ СОГЛАШЕНИЕ*
С. Эсайоглу1, Дж. X. Рекс2, Б. де Поу1, Дж. Е. Беннетт2, Дж. Билл1, Ф. Крокирт1, Д.У. Деннинг1, Дж.П. Доннелли1, Дж. Е. Эдвардс2, 3. Эржавик1, В. Фир1, О. Лортолари1, Дж. Мэйртинс1, Дж. Ф. Мейс1, Т. Ф. Паттерсон2, Дж. Риттер1, Д. Селлеслаг1, П. М. Шах1, Д. А. Стивенс2 и Т. Дж. Уэлш2 по поручению объединенной группы по инвазивным грибковым инфекциям из Европейской организации по изучению и лечению опухолевых заболеваний (ЕОИЛОЗ) и группы изучения микозов из национального института аллергии и инфекционных заболеваний (ГИМ из НИАИЗ)
Европейская организация по изучению и лечению опухолевых заболеваний/ объединенная группа по инвазивным грибковым инфекциям, Брюссель; 2группа по изучению микозов в Национальном Институте Аллергии и Инфекционных Заболеваний, Национальные Институты Здравоохранения Бетезда, Мериленд, США.
© Коллектив авторов, 2002
*С разрешения Perry Cartwright, MANAGER, Contracts & Subsidiary Rights University of Chicago Press.
В течение нескольких последних десятилетий происходило устойчивое возрастание частоты оппортунистических инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) у иммунокомп-рометированных пациентов. Однако имеется существенное противоречие, касающееся оптимальных диагностических критериев для этих ИГИ. Поэтому члены ЕОИЛОЗ и ГИМ из НИАИЗ образовали согласительный комитет для разработки стандартных определений применительно к ИГИ в процессе клинического изучения. На основании обзора литературы и международного соглашения разработан набор научно ориентированных определений, или дефиниций (по-англ. deflnition, по-лат. definitio), применительно к ИГИ, более часто наблюдаемых и изучаемых у иммунокомпроме-тированных пациентов с онкологическими заболеваниями. Предлагаем три уровня вероятности ИГИ: «доказанная», «вероятная» и «возможная». Определения предназначены для использования в контексте клинического и/или эпидемиологического исследования, а не для принятия клинического решения.
К/1ючевые слова: аспергилЛёз, Aspergillus species,
гемопоэтические стволовые клетки, группа изучения микозов, заболевания онкологические, инвазивные микозы, Candida species, кандидемия, нейтропения, трансплантация
Оппортунистические ИГИ являются важной причиной заболеваемости и смертности имму-нокомпрометированных пациентов. Однако еще остаются многие неопределенности и противоречия, касающиеся лучших методов диагностики большинства ИГИ. Практикующие врачи подходят к этой неопределенности, проводя лечение предполагаемых больных эмпирически, в то время как другие, анализирующие подобные материалы для исследовательских целей, склонны принять в расчет лишь случаи с правильным диагнозом. Такое неравенство подходов особенно очевидно при проведении клинических испытаний, предпринимаемых с целью показать, что новые лекарства проявляют достаточную эффективность.
Подобные трудности не уникальны лишь для изучения ИГИ и, как известно, существуют широкие практические вариации во всех областях медицины [1,2]. Неопределенность в дефиниции заболевания, кажется, должна быть ключом к названным вариациям [1]. Стратегии минимизировать эти неопределенности сгруппированы в таких «подвижках», как доказательная медицина [3] и создание всяких руководств [4].
В исследованиях, в которых нет уверенности, что оцениваются гомогенные популяции, отбор субъектов изучения мог быть проведен с отклонением, поэтому полученные данные не могли быть использованы в обобщении причины, эпидемиологии, прогноза, лечения или профилактики заболевания [5]. Точно также набор характерных аномалий используют при диагностике заболеваний, для которых нет патогномоничных признаков. Такая классификация и диагностические критерии оказались исключительно полезными при ревматических заболеваниях, эндокардите и психических
заболеваниях [6-8]. Также при уверенности диагноза подразделение полезно во многих ситуациях, в которых определенные критерии не могут быть применены ко всем случаям [9]. Серии определений вероятности (например, определенная, доказанная, ожидаемая, предполагаемая и вероятная) являются тоже частью всех этих систем, которые очевидны из литературы по ИГИ—ям [10]. К сожалению, даже эти термины могут принимать ранг значений и, следовательно, имеется широкое разнообразие их интерпретаций [11]. Результирующий порядок описательных фраз делает его трудным, чтобы объединить данные из многих центров, и таким образом препятствует разработке лекарств, темпу клинических исследований и увековечивает путаницу в литературе. Хотя имеются справочные стандарты для диагностики ИГИ—ий, они обычно включают использование инвазивных процедур для получения тканевых образцов для культуральной и гистологической проверок. К сожалению, эти процедуры не всегда выполнимы. Поэтому клиницисты, ведущие таких пациентов, могут полагаться на комбинацию менее специфических клинических, лабораторных и рентгенологических данных. В самом деле, ситуации, которые представляют значительную диагностическую неопределенность, являются нормой для большинства ИГИ—й, а диагностические критерии с совершенной чувствительностью и специфичностью не существуют для любой ИГИ или, действительно, для многих других заболеваний [12-16].
При усилии стандартизировать дефиниции ИГИ—й для клинического исследования объединенная группа по ИГИ—ям (ОГИГИ) Европейской организации для изучения и лечения опухолевых заболеваний (ЕОИЛОЗ) собрала комитет членов ЕОИЛОЗ/ ОГИГИ с целью определения и классификации ИГИ—й, которые обычно наблюдают и изучают у иммунокомпрометированных пациентов с опухолевыми заболеваниями. На последней стадии члены группы изучения микозов (ГИМ) из НИАИЗ присоединились к данному согласованному действию. Этот документ является окончательным результатом совместных усилий согласительного комитета на основании нескольких раундов дискуссии, которая достигла высшей точки в одобрении документа.
Комитет, опираясь на опубликованную информацию, старался разработать дефиниции для исследователей-клиницистов, которые считал применимыми опытными исследователями и фактически — в пределах контекста типов, объективно подтверждаемых данных, накопленных в повседневной клинической практике. По важности эти руководящие правила не должны восприниматься как строгие для постановки или исключения диагноза ИГИ в клинических условиях.
МЕТОДЫ
Обозначение проблемы. Был предпринят систематический обзор литературы для недвусмысленной идентификации больших проблем, отнесенных к гетерогенности иммунокомпрометированных пациентов с онкозаболеваниями и имеющими ИГИ—и, описанные в других публикациях [10]. РпеитоеуяШ-тфекции не рассматривали. Короче говоря, были проанализированы резюме 7086 статей, опубликованных с 1985 по 1997 гг. Из них 173 статьи отобраны окончательно потому, что в них содержались сообщения, исключительно касающиеся клинических исследований иммунокомпрометированных пациентов с онкозаболеваниями или реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток, которые также имели глубокие микозы. Чтобы включить пациентов в исследование, использовали минимум диагностических критериев, взятых из дефиниций, придуманных исследователями. Также суммированы критерии, использованные для обозначения различных степеней диагностической вероятности, так как были названия, более часто использованные для выражения этих уровней неопределенности.
Конструкция и функция согласительного комитета. ОГИГИ (одна из 16 объединенных групп в ЕОИЛОЗ) сформулировала предстоящую задачу в марте 1997 года под председательством доктора Бена Е. де Поу. Этот первоначальный комитет состоял из 12 членов ОГИГИ из 8 различных стран. Членов ГИМ в НИАИЗ попросили войти в этот комитет в 1998 г. Комитет начал свою деятельность с информации из обзора литературы, обратившись к каждому члену комитета с просьбой прокомментировать термины и конструкции, которые они предпочитали. Эти комментарии привели к ревизии наброска документа в цикле, который был повторен многократно до тех пор, пока не было достигнуто окончательное соглашение. В течение этого процесса согласительный комитет также встречался дважды лицом к лицу для обсуждения предложения. Дополнительно предложение было обсуждено в трех встречах группы ЕОИЛОЗ/ОГИ-ГИ, где оно было открыто для обсуждения всеми членами ОГИГИ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Дефиниции. Мы предлагаем дефиниции для новой классификации, основанной на уровне определенности для диагноза ИГИ—й (табл. 1, 2). Это предложение включает диагностические критерии для доказанных ИГИ—й, а также классификационные критерии для предполагаемых и возможных заболеваний, с помощью которых можно продвинуть более однообразное описание пациентов при сообщениях о различных исследовательских попытках.
Комитет выбрал названия «доказанное», «вероятное» и «возможное», чтобы выразить определенность заболевания. Хотя могли быть использованы
Таблица 1.
Определения (дефиниции) инвазивных грибковых инфекций у пациентов с онкозаболеваниями и реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток
Категория, тип инфекции Описание
Доказанные ИГИ-и Глубокие тканевые инфекции Плесени 1 Дрожжи 1 Гистопатологическая или цитопатологическая проверка, показывающая гифы из стерильно взятого аспирата или биоптата, с явным наличием повреждения ткани (либо микроскопически или несомненно при изображении); или позитивная культура из образца, полученного стерильно из нормально стерильного и клинически или рентгенологически ненормального места, согласующегося с инфекцией, исключая мочу и слизистые оболочки. Гистопатологическая или цитопатологическая проверка, показывающая дрожжевые клетки (Candida spp. могут также иметь псевдогифы или настоящие гифы) из образцов игольной аспирации или биопсии, исключая слизистые оболочки; или позитивная культура из образца, полученного стерильно из нормально стерильного и клинически или рентгенологически ненормального места, согласующегося с инфекцией, исключая мочу, синусы и слизистые оболочки; или микроскопически (тушь, муцикармин) или позитивный антиген1'для Cryptococcus spp. в СМЖ.
Фунгемия Плесени * Дрожжи * Культура крови позитивна на грибы, исключая виды Aspergillus и Pénicillium - другие, чем Pénicillium marneffei, сопровождающиеся временно сходными клиническими признаками и симптомами, совместимыми с причинным организмом. Культура крови позитивна на Candida spp. и другие дрожжи у пациентов с временно родственными клиническими признаками и симптомами, совместимыми с причинным организмом.
Энлешческие гоиб-ковые инсЬекиии1 Системные или ограниченные легкими Должны быть доказаны получением культуры из пораженного места у хозяина с симптомами, присущими пациенту с грибковой инфекцией; если культуральные исследования негативны или недостижимы, гистопатологическую или прямую микроскопическую демонстрацию соответствующих морфологических форм расценивают адекватной для диморфных грибов (Blastomyces, Coccidioides и Paracoccidioides spp.), имеющих действительно отличительные признаки; Histoplasma capsulatum var. capsulatum может напоминать Candida giabiaia
Диссеминированные Могут быть установлены позитивной культурой крови или позитивным результатом на антиген в моче или сыворотке крови с помощью РИА [17]
Вероятные инвазивные грибковые инфекции По крайней мере, 1 хозяйский факторный критерий (см. таблицу 2); и 1 микробиологический критерий; и 1 большой (или 2 малых) клинических критериев из ненормального места совмещаются с инфекцией
Возможные 1ИГИ-и По крайней мере, 1 хозяйский факторный критерий; и 1 микробиологический критерий; и 1 большой (или 2 малых) клинических критериев из ненормального места совмещаются с инфекцией
а Приложить идентификацию культуры до рода или вида, если доступно.
ь Ложноположительные реакции на криптококковый антиген, обусловленные инфекцией ТпсИоярогоп beigeШ [1], БЬэтМососсш ткШіЩІптт [2], циркулирующим ревматоидным фактором [3] и сопутствующим опухолевым процессом [4], могущие иметь место, должны быть элиминированы, если позитивный тест на антиген есть лишь позитивный результат в н о і і категории.
с Гистоплазмоз, бластомикоз, коккцидиодомикоз и паракоккцидиоидомикоз.
4 Эта категория не рекомендуется для использования при клинических испытаниях антимикотиков, но может быть рассмотрена дня изучения эмпирического лечения, эпидемиологических исследований и изучения экономики здравоохранения.
и другие термины, наш обзор литературы склонил исследователей к поддержке этих названий в форме устных выражений субъективной вероятности, соответствующей обоснованию точной нумеричес-кой оценки [12,14]. Три элемента образуют основу предлагаемых определений: факторы макроорганизма, клинические проявления и микологические результаты.
Факторы макроорганизма. Мы ограничили размах определений пациентами с онкозаболеваниями (леченными или нет) до реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, которые, как и ожидалось, имели ИГИ—и. Однако, поскольку эти пациенты не представляют единую однообразную группу, необходимо было рассмотреть дополнительные факторы макроорганизма, когда в сравнительном плане не могли быть доказаны ИГИ—ции. Эти дополнительные факторы (табл. 2) отражают литературные данные и мнения согласительного комитета. Критерии
для доказанных ИГИ—й, очевидно, имеют силу для всех хозяйских групп, не только для пациентов с онкозаболеваниями и реципиентов трансплантатов стволовых клеток.
Микологическое доказательство. Микологическое доказательство начинается с исследования образца. Таким образом, образцы, полученные из нормально стерильных, но клинически ненормальных мест, оценивали как более реальные, чем те, которые были получены из соседних нормальных мест или мест, нормально колонизированных резидентной нормобиотой. Эти образцы рассматривали необходимостью для доказательства ИГИ—й. Поэтому микологическое доказательство, достигнутое посредством либо прямой проверки, либо получением культуры из образцов с мест, которые могут быть колонизированы (например, мокрота, БАЛ или синусный аспират), было, как предполагали, только поддержкой диагноза, но не доказательством
Таблица 2.
Хозяйский (организменный) фактор, микробиологические и клинические критерии для ИГИ-ий у пациентов с онкозаболеваниями и реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток
Тип критериев Критерии
Хозяйские факторы ■ Нейтропения (< 500 нейтрофилов/мм3 а течение > 10 дней). Устойчиво постоянная лихорадка в течение > 96 часов к соответствующему лечению пациентов высокого риска широкоспектральными антибактериальными препаратами. ■ Температура тела либо > 38 О или < 36 "С и любое из следующих предрасполагающих условий: продолжительная нейтропения (> 10 дней) в предварительные 60 дней, недавнее или текущее использование значительных иммуно-супрессивных агентов в предшествующих 30 дней, доказанная или вероятная ИГИ-ия в течение предшествующего эпизода нейтропении или сосуществование симптоматического СПИД. ■ Признаки и симптомы, показывающие на болезнь «трансплантат против хозяина», особенно серьезное (ранг > 2) или хроническое обширное заболевание. ■ Длительное(> 3 недель) использование кортикостероидов в предшествовавшие 60 дней.
Микробиологические ■ Позитивная культура плесени (включая Aspergillus. Fusarium, или Scedosporium species или Zygomycetes) или Ciypto-coccus neoformans. или эндемического грибкового патогена3 из мокроты или из образцов БАЛ ■ Позитивная культура или находки цитологической/ прямой микроскопической оценки плесени из образца синусного аспирата ■ Позитивные находки цитологической/ прямой микроскопической оценки плесени или Cryptococcus species из мокроты или образцов БАЛ ■ Позитивный результат на антиген Aspergillus в образцах БАЛ, СМЖ или в > 2 образцах крови ■ Позитивный результат на криптококковый антиген в образце крови “ ■ Позитивные находки цитологической или прямой микроскопической проверки на грибные элементы в стерильных образцах жидкостей тела (например, Cryptococcus species в СМЖ) ■ Позитивный результат на антиген Histoplasma capsulatum в образцах крови, мочи или СМЖ [17] ■ Два позитивных результата на высев культуры из образцов мочи на дрожжи в отсутствии уринарного катетера ■ Виды Candida в моче при отсутствии уринарного катетера ■ Позитивная культура Candida species из крови
Клинические Инфекции нижних путей дыхательного тракта Большие Малые Сино-назальная инфекция Большие Малые Должны быть отнесены к сайту микробиологических критериев и по времени связанных с текущим эпизодом Любой из следующих новых инфильтратов на КТ-изображении: знак ореол, воздушно-серповидный знак или полость в пределах зоны уплотнения1 Симптомы инфекции нижних отделов дыхательного тракта (кашель, боль в груди, кровохарканье, нарушение дыхания); физические находки нарушений плевры; любой новый инфильтрат, не укладывающийся в большой критерий; плевральные отклонения Предположительное радиологическое доказательство инвазивной инфекции в синусах (например, эрозия стенок синуса или распространение инфекции на соседствующие структуры, обширная деструкция основания черепа) Респираторные симптомы верхних отделов дыхательного тракта (например, выделения из носа, удушливость); носовые изъязвления или слизь носовой оболочки, или носовые кровотечения; периорбитальная опухоль; верхнечелюстная чувствительность; черные некротические поражения или перфорация твердого неба
Инфекция ЦНС Большие Малые Рентгенологическое доказательство, предполагающее ЦНС-инфекцию (например, мастоидит или другие параменинге-альные фокусы, экстрадуральная эмпиема, интрапаренхимальное поражение массы мозга или спинального корда) Фокальные неврологические симптомы и признаки (включая фокальные апоплексии, гемипарез и краниальные нервные параличи); ментальные изменения; раздражения мягкой мозговой оболочки; ненормальности в биохимии СМЖ и числе клеток (при условии, что СМЖ не содержит других патогенов при посевах или микроскопически и в ней нет опухолевых клеток)
Диссеминированная грибковая инфекция Пузырьковые или узелковые кожные поражения без любого другого объяснения; внутриглазные находки, наводящие на мысль о гематогенном грибковом хориоретините или эндофтальмите
Хронический диссеминированный кандидоз Малые, периферийные, мишенеподобные абсцессы (поражения типа «бычий глаз») в печени и/или селезенке, доказанные с помощью КТ, магнитнорезонансного исследования или ультразвука, также как повышенный уровень сывороточной щелочной фосфатазы: поддерживающие микробиологические критерии не требуются для вероятной категории
Кандидемия Клинические критерии не требуются для вероятной кандидемии: нет определения для возможной канлидемии
а H. capsulatum var. capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Çoccidoides immitis.
b См. таблицу 1, примечание ь для причины ложноположительных реакций, которые должны быть рассмотрены и исключены
с В отсутствие инфекции от микроорганизмов, которые могут привести к подобным рентгенологическим находкам, включая образование полости, такие как Mycobacterium, Legionella и Nocardia.
его. Подобно, за единственным исключением Сгур-1ососси.\ пео/огтащ, непрямые тесты на определение антигена, расценивали как предположительные, но не заключительные. Таким образом, природа и качество образцов, использование прямых и непрямых микологических методов были включены в каждый из критериев.
Клинические особенности. Была сделана попытка различить доказательство ненормальности органа или системы органов, которая согласовывалась бы с ИГИ, от очевидности, что это могло быть связано с другим инфекционным процессом. Например, очевидности ненормального проявления при рентгенологическом или другом изображении давали более высокий рейтинг, чем другим, менее специ-
фичным признакам, таким как нарушение плевры. Симптомы и некоторые другие клинические проявления были также расценены как менее специфичные и только поддерживающие. Таким образом, два уровня доказательств (большой и малый) были включены в концепцию «клинических проявлений ИГИ-й».
ОБСУЖДЕНИЕ
Соглашение по многим определениям (дефинициям) было принято после расширенного обсуждения. Во многих случаях это обсуждение касалось инструкции или ее составных частей, обозреваемых здесь.
Доказанная категория инфекций. «Доказанная» категория состоит из критериев, позволяющих оценивать ИГИ-ии диагностированными с уверенностью при дифференциации между висцеральными инфекциями и фунгемией. Достигнуто общее согласие среди членов комитета о том, что самый высокий уровень уверенности при ИГИ—ии достигается установлением наличия грибов в тканях биоптатов или игольных аспиратов. Тем не менее, комитет также согласился, что демонстрации инфекции либо культурально или гистологической проверкой достаточно, чтобы можно было отличить плесени от дрожжей, и что оба метода, хотя и желательны, не были строго обязательными.
Ветвящийся септированный плесневой гриб в ткани более обычен для видов Aspergillus. Однако другие организмы, включая гиалиновые и темно-окрашенные плесени, могут быть морфологически неотличимыми от Aspergillus species. Окраска по Фонтана—Массону* может помочь отличить гиалиновые от темно-окрашенных организмов. При сравнительном гистологическом изучении выявление широких лентовидных одноклеточных (редко септированных) нитчатых структур зигомицетов обычно легко отличимо от видов Aspergillus и других септированных плесеней. Наличие эндемических диморфных грибов — Histoplasma capsulatum в гистологических препаратах как малых внутриклеточных почкующихся дрожжей; Coccidioides immitis в форме сферул; Paracoccidioides brasiliensis в виде больших дрожжевых клеток с множественными дочерними почками — «штурвал»; и Blastomyces dermatitidis как толстостенных на широкой основе почкующихся дрожжей — является достаточно отличительным признаком, чтобы поставить диагноз «доказанная грибковая инфекция*, вызванная одним из этих вышеназванных патогенов. Всякий раз, когда получение культуры возможно, специфический диагноз до вида должен быть обеспечен.
Мы предлагаем, что типичные микроскопические находки или определение антигена в СМЖ будут приняты как диагностические для крипто-
* см., например, Э.Пирс. Гистохимия (теоретическая и прикладная), 1956.— М.: из—во ИЛ.— С.422—423 (Н.Е.).
коккоза у иммунокомпрометированного хозяина в соответствующих клинических условиях [18]. Однако важно знать редкие, но определенные причины ложноположительных результатов на обнаружение криптококкового антигена, включая инфекции, вызванные Trichosporon species [19], Stomatococcus mucilaginosis [20], наличие циркулирующего ревматоидного фактора [21] и сопутствующую опухоль [22]. -
Для целей дефиниций комитет предпочел термин «фунгемия», а не «грибковые инфекции кровяного русла», потому что это помогает избежать впечатления, что изолирование гриба в культуре из крови означает инфекцию, которая ограничивается кровяным руслом. Для Fusarium species и Pénicillium marneffei фунгемия более очевидна, чем нет, и представляет собой висцеральную инфекцию. Культура Aspergillus species и других видов Pénicillium из крови может представлять причину серьезного заболевания, но более очевидно, она — образец контаминации; поэтому это не принимается как доказательство заболевания, необходимого для проведения клинического обследования.
Вероятные и возможные категории инфекции. Пациенты в этих категориях представляют достаточно информации для предположения о наличии ИГИ, чтобы оправдать применение некоторой формы эмпирической антифунгальной терапии. Эти пациенты часто характеризуются наличием лихорадки, несмотря на применение широкоспектральных антибиотиков, и они могут иметь потенциальный фокус инфекции. Определенный «тканевой диагноз» для рентгенологически демонстративных поражений (если они имеются) не рассматривается вероятным. Многие независимые обозреватели отклонили бы эти случаи из-за отсутствия убедительного доказательства. Проблема неопределенности не может быть преуменьшена или игнорирована, как если бы она не существует, потому что и клиницисты, и исследователи регулярно сталкиваются с ней. Скорее мы стремились включить неопределенность в наши поиски применительно к диагнозу и перевести его в вероятности по возможности точнее [15, 16]. Для случая ИГИ должна быть рассмотрена «вероятная» и должен быть представлен каждый из трех элементов хозяйского фактора, клинических проявлений и микологической очевидности [23]. Напротив, пациент, имеющий, по крайней мере, 1 критерий из категории хозяйских факторов, но не имеющий клинических проявлений или микологической очевидности, представляет случай, который может быть классифицирован только как «возможный». Так как это есть наименьшая специфическая категория, но часто используемая в клинической практике для лечения пациентов эмпирически, мы не рекомендовали ее использовать в клинических испытаниях антифунгальных агентов. Скорее это может быть рассмотрено при изучении эмпиричес-
кого лечения, при эпидемиологических исследованиях и изучении экономики здравоохранения.
Аспергиллез, Поскольку культура не имеет очевидной выраженности в диагностике инвазивного аспергиллеза, надежда на одну культуру приводит к существенно заниженному диагнозу. С другой стороны, выделение культур Aspergillus species не всегда отражает инвазивное заболевание, поскольку колонизирование может быть у иммунокомпрометиро-ванных пациентов, и ложноположительные результаты, проистекающие от загрязнения из окружающей среды, случайно становятся проблемой. Таким образом, комитет строго поддержал концепцию доказанной плесневой инфекции на основании гис-топатологических или микроскопических находок без необходимости требования культурального подтверждения. Комитет также предложил использовать определение антигена Aspergillus для подтверждения вероятного диагноза. Определение Aspergillus
— антигенемии было введено в экспериментальные исследования для корреляции с клиническим диагнозом и ответом на противогрибковое лечение [24, 25]. Однако клиническая польза этих исследований была ограниченной частично из-за недостатка данных об их широко распространенной пригодности. Недавно был разработан «сэндвич — ELISA метод», в котором применяют моноклональные антитела к галактоманнану [26]. Это испытание (лицензировано Sanofi Diagnostic Pasteur для Bio — Rad Labs.) было использовано более широко в Западной Европе. Недавние проспективные исследования «гематологических пациентов» показали этим методом чувствительность и специфичность > 90 % [27]. Заметим, что были и ложноположительные реакции, а отсюда и рекомендации от изготовителя — рассматривать тест реально позитивным результатом только, когда > 1 образца являются положительными. Сообщали об использовании ПЦР для определения патогенов — возбудителей ИГИ, включая Aspergillus species, но могут быть ложноположительные результаты, и стандартизированный коммерческий метод оказывается непригодным [28]. Таким образом, комитет решил, что в настоящее время рутинное использование ПЦР в диагностике инвазивного аспергиллеза не может быть рекомендовано.
Кандидемия. Хотя другие презентации возможны и признаются дефинициями, кандидемия взята как ключевой признак диссеминированного кандидо-за. Однако значительное противоречие окружает интерпретацию позитивной культуры из крови как кандидемию [29]. В рассмотрении этих противоречий комитет признал, что не все группы пациентов с кандидемией имеют тот же риск клинически значимой, широко распространенной диссеминации. Принципиальным фактором классификации является наличие или отсутствие нейтропении. Пациенты с нейтропенией имеют намного более высокий показатель доказательной висцеральной диссеминации и намного выше показатель смертности
[30]. Хотя подобные диагностические критерии применяют к 2 группам, пациенты с и без нейтропении не могут быть рационально сгруппированы для анализа данных. Также для заметки, кандидемия, будучи слишком неспецифичной, оказывается вместо маркера (хотя и нечувствительного) глубоко инвазивного кандидоза, то есть культура из крови часто негативна при наличии глубокого висцерального кандидоза [31].
Второе большое подразделение пациентов с кандидемией «вращается» вокруг наличия или отсутствия центрального венозного катетера. Широкое исключение позитивных результатов с получением культур из крови от пациентов с центральным венозным катетером на месте является неподходящим. Однако определенно возможно, что образцы крови, взятые через катетер, становились загрязненными в процессе ее забора. Комитет рассмотрел это направление в аспекте потребностей специфических количеств культур из крови, но полагал, что подобное было невыполнимо. Хотя возрастающие количества позитивных культур из крови коррелировало с вероятностью значительной инвазии [32], окончательные данные по культурам из крови могут не существовать на то время, когда пациент рассматривается подходящим для включения в испытания. Широко обсуждается проблема соответствия места, из которого получали позитивную культуру из крови.
Культуры, полученные через периферическую венопункцию или через заново поставленный катетер, кажутся предпочтительными на тех общих основаниях, что катетеры скорее, чем пациент, могут быть причиной позитивных культур. Однако также ясно, что катетеры могут представлять большое интраваскулярное «nie ¡до» инфекции, и что взятие образца крови через катетер может обеспечить раннюю индикацию гриба, который еще должен достигнуть той стадии, на которой она может быть определена в более разведенном образце крови, полученном из отдаленного места. Кроме того, записи о точном месте забора крови не всегда удовлетворительны или аккуратны. Сравнительный обзор 155 эпизодов кандидемий, связанных с катетером у онкологических пациентов, показывает, что независимо от того, откуда были получены культуры Candida
— из центрального катетера или с периферического места, частота доказанного кандидоза при аутопсии была той же [32]. Таким образом, комитет избрал установку7 на неспецифические требования к месту, из которого получали образец. Чтобы разрешить все эти проблемы, было включено требование к сопутствующим признакам инфекции.
Пациенты с кандидемией, имеющие временно сходные признаки инфекции, всегда рассматриваются как имеющие значительную, доказанную инфекцию. Данные о том, что признаки и симптомы включаются в дефиницию доказанной кандидемии, категорию вероятной кандидемии, опираются на
«хозяйские» и микробиологические факторы. Пациенты с нейтропенией, с заболеванием «трансплантант против хозяина» или пациенты, получающие кортикостероиды, имеющие кандидемию без признаков инфекции, рассматриваются как имеющие вероятное заболевание. Но, например, пациенты с нейтропенией, имеющие и кандиде-мию, а также пациенты, не имеющие признаков инфекции, и те, у которых не обнаруживают > 1 других критериев «хозяйских факторов», рассматриваются как имеющие патологический процесс, который не может быть основательно изучен в пределах правил этого документа. Хотя такие пациенты, вероятно, должны еще получить некоторую форму терапии [33], их соответствие для клинического испытания неопределенно. Комитет решил не включать и определение категории «возможна» для кандидемии. Дефиниция хронического диссеминированного кандидоза (гепатолиенальный кандидоз) также требовала модификации из-за нерегулярности микробиологической поддержки состояния. Для такого диагноза комитет решил не определять категорию «возможен», и только для хронического диссеминированного кандидоза микробиологический критерий не требуется для «вероятного» диагноза у подходящего хозяина.
Другие формы инвазивного кандидоза. Другие формы кандидоза распределяют по 2 путям. Первый, когда при любой ситуации в биоптате из нормально стерильного места наличие Candida spp. устанавливается культурально или гистопатологи-ческой проверкой; такой кандидоз квалифицируют доказанным. Из-за многих возможных внутренних состояний (например, кандидемия, кандидемия с гепатолиенальным вовлечением, гепатолиеналь-ное вовлечение без кандидемии) дефиниции специфически не содержат перечень возможных подходящих категорий. Скорее, все они могут быть сгруппированы под общим названием ¿доказанный инвазивный кандидоз».
Более вызывающими являются сценарии, в которых Candida spp. изолируют из таких образцов как моча, мокрота или раневое отделяемое. Здесь был принят очень консервативный подход. Хотя рациональный врач хорошо может выбрать анти-фунгальную терапию для пациента с лихорадкой и видами Candida в моче (или мокроте, или раневом отделяемом), этот сценарий просто слишком плохо определен в течение изучения в клинической практике.
Сравнение с более ранними ее NIAID MSG дефинициями. Предложенные определения (дефиниции) в этом труде отличаются от прежних дефиниций NIAID MSG благодаря фокусированию на специфических изданиях по онкологии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Они признают, что взаимодействие хозяйских факторов и клинических проявлений может повысить диагностическую вероятность инвазивных грибковых инфекций (ИГИ). Комитет признал, что не все пациенты с нейтропенией имеют такой же риск для развития ИГИ [34]. Например, освобождение от Aspergillus spp. в дыхательных секретах пациента с глубокой нейтропенией при наличии острой лейкемии, или пациент, получающий высокие дозы кортикостероидов, приобретает много большее значение для развития инвазивного аспергиллеза, чем это происходит с удалением Aspergillus spp. из организма пациента с онкологическим заболеванием легких и преходящей иммуносупрессией [35]. Новая система теперь также включает использование галактомананнового антигена при определении инвазивного аспергиллеза.
Ограничения этих определений для клинической практики. Эти определения (дефиниции) не должны использоваться как руководство в клинической практике. Имеют место частые клинические ситуации в категории «возможные», при которых терапия гарантируется на эмпирических основах. Цель этого проекта направлена на развитие дефиниций, которые помогли бы идентифицировать резонно гомогенные группы пациентов для клинических обследований, также как благоприятствовать международному сотрудничеству, организовывать клинические испытания и интерпретации новых терапевтических вмешательств для управления ИГИ—ями у пациентов, получающих противоопухолевое лечение и подвергающихся трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
БЛАГОДАРНОСТИ
Мы благодарим за вклад П. Льюнгман, М. Насси, Дж.И. Паттерсон, Г. Петриккос, М.А. Пфаллер. М. Г. Риналди и К. Вис коли, принявших участие во встречах согласительного комитета или пославших нам комментарии.
Перевод и редакция Н.П. Блинова
