CC BY
27УДК 616-002.828:616-022: 616.15
КОМБИНАЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ИНВАЗИВНЫХ МИКОЗОВ И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ
12Стома И.О.* (доцент кафедры, с.н.с.), 2Карпов И.А. (зав. кафедрой), 1Искров И.А. (доцент кафедры, зав. отделом), 1Лендина И.Ю. (зав. отделением), 1Белявская К.И. (зав. лаб.), 1Усс А.Л. (зам. директора) 1Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии; 2Белорусский государственный медицинский университет (кафедра инфекционных болезней), Минск, Республика Беларусь
Цель исследования - оценка диагностических характеристик комбинаций биологических маркеров сепсиса в ранней диагностике инвазивных микозов у иммунокомпрометированных больных.
В исследование были включены взрослые пациенты гематологического профиля, получавшие химиотерапию по поводу опухолевых заболеваний кроветворной ткани, с эпизодами подтверждённой/вероятной инвазивной грибковой инфекции, а также с микробиологически подтверждённой бактериальной инфекцией кровотока. Уровни С-реактивного белка, а также прокальцитонина или пресепсина определяли в свежей крови пациентов в течение первых 48 часов от начала фебрильного эпизода. ROC-анализ в комбинации с логистической регрессией применяли для определения диагностических характеристик комбинаций биологических маркеров.
Всего в исследование было включено 64 пациента, в том числе 53 - с подтвержденной бактериальной инфекцией и 11 - с инвазивны-ми микозами. По результатам анализа уровень С-реактивного белка >120 мг/л в сочетании с уровнем прокальцитонина <1,25 нг/мл или пресепсина <170 пг/мл является ранним комбинированным диагностическим показателем инвазивного микоза у иммунокомпромети-рованных лиц, при этом площади под ROC-кривыми следующие: 0,962 (95% ДИ 0,868-0,995) - для комбинации с прокальцитонином и 0,907 (95%ДИ 0,692-0,990) - для комбинации с пресепсином.
Наличие значительного повышения уровня С-реактивного белка в сочетании с невысокими уровнями прокальцитонина или пресепси-на является высокоинформативным диагностическим показателем инвазивного микоза на фоне иммуносупрессии, что следует учитывать в клинической практике для раннего назначения эмпирической противогрибковой терапии.
Ключевые слова: инвазивные микозы, лабораторная диагностика, фебрильная нейтропения, С-реактивный белок, прокальцито-нин, пресепсин
BIOMARKERS COMBINATIONS IN DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF INVASIVE MYCOSES AND BACTERIAL INFECTIONS IN HEMATOLOGICAL PATIENTS
1,2Stoma I.O. (associate professor of the department, senior scientific collaborator),2Karpov I.A. (head of the department), 1Iskrov I.A. (associate professor of the department, head of the department of cell
* Контактное лицо: Стома Игорь Олегович,
e-mail: igor.stoma@gmail.com
transplants), 1Lendina I.Yu. (head of the department of hematology), 1Belyavskaya K.I. (head of the laboratory), 1Uss A.L. (deputy director)
1Minsk Scientific Practical Center of Surgery, Transplantation and Hematology; 2Belarusian State Medical University (Department of Infectious Diseases), Minsk, Belarus
The aim of the study was to assess the diagnostic characteristics of combinations of sepsis biological markers in the early diagnosis of invasive mycoses in immunocompromised patients.
Hematological patients hospitalized to receive chemotherapy with proven or probable invasive fungal infection or microbiologically proven bacterial bloodstream infection were included in the study. C-reactive protein was assessed daily during the profound neutropenia period, while procalcitonin or presepsin were measured during the first 48 hours after the onset of febrile episode.
There were totally 64 patients included in the study, 53 with bacterial bloodstream infections and 11 with invasive fungal infections. Combination of CRP>120 with PCT<1,25 or presepsin<170 was shown to be an effective combined biomarker for invasive fungal infections in immunocompromised patients, with areas under the ROC-curves: 0,962 (95% CI 0,868 to 0,995) for PCT-based combination and 0,907 (95% CI 0,692 to 0,990) for presepsin-based combination.
The presence of a significant increase of the level of C-reactive protein in combination with low levels of procalcitonin or presepsin is highly informative diagnostic indicator of invasive mycosis against the background of immunosuppression, which need to consider in clinical practice for early prescribe of empirical antifungal therapy.
Key words: invasive mycoses, laboratory diagnostics, febrile neutropenia, C-reactive protein, procalcitonin, presepsin
ВВЕДЕНИЕ
Инвазивные микозы (ИМ) являются актуальной угрозой для значительной популяции иммунокомпрометированных лиц, в том числе пациентов с химиоте-рапевтически-индуцированной нейтропенией. Ранний диагноз, а также дифференциальная диагностика с бактериальными инфекциями весьма затруднена, что часто приводит к задержке назначения эмпирической противогрибковой терапии и повышает риск фатального исхода. Доступность, срок выполнения и диагностические характеристики тестов на специфические грибковые антигены все еще невысоки, в то время как ПЦР-диагностика грибковых инфекций недостаточно изучена в клинической практике. В то же время биологические маркеры сепсиса (прокальци-тонин, С-реактивный белок, пресепсин) уже широко внедрены в практику и рутинно применяются в большинстве стационаров.
На сегодняшний день Aspergillus spp. и Candida spp. являются двумя наиболее важными родами, составляющими около 95% всех случаев инвазивных микозов [1], а ранняя диагностика ИМ по-прежнему остается сложной проблемой [2, 3]. В дополнение к клиническим и инструментальным данным широко используют определение антигена галактоманнана при аспер-гиллезе и маннанового антигена при кандидемии. Однако концентрация этих антигенов напрямую связана с инвазивностью инфекционных агентов [4-6]. ПЦР-диагностику считают перспективным методом подтверждения ИМ, однако пока не рекомендуют для рутинного применения в клинической практике из-за отсутствия окончательной валидации коммерчески доступных анализов, различий в методологии в литературе и вопросов о том, в какой степени результаты помогают различить инфекцию и колонизацию патогеном [7]. Отметим, что именно из-за сложности в диагностике и подтверждении грибковой этиологии в
международных рекомендациях ИМ все ещё классифицируются по шкале вероятности: доказанной, вероятной и возможной этиологии [7, 8].
Основываясь на текущих рекомендациях Европейской конференции по инфекциям при лейкозах и рекомендациях Общества инфекционных заболеваний Америки, в случае фебрильной нейтропении эмпирическую противогрибковую терапию назначают только после 72-96 часов антибактериальной терапии широкого спектра действия в отсутствии клинического улучшения [9, 10]. Это означает, что во многих случаях пациенты с нейтропенией и грибковой инфекцией не получают никакого эффективного лечения, по крайней мере, в течение первых 72 часов эпизода лихорадки, что может иметь ожидаемый эффект, вплоть до летального исхода. В связи с этим крайне необходимо улучшить раннюю дифференциальную диагностику между бактериальными и грибковыми инфекциями у пациентов с лихорадкой и нейтропенией.
На современном этапе биологические маркеры входят в число широко используемых диагностических методов, а наиболее часто применяют ^реактивный белок (СРБ), пресепсин, прокальцитонин (ПКТ).
В то время как уровни СРБ повышаются на фоне целого ряда неинфекционных заболеваний и служат для мониторинга воспаления во многих областях медицины, увеличение уровня ПКТ непосредственно связано с инфекциями бактериальной этиологии [1114]. Пресепсин (sCD14) - новый биологический маркер, внедренный в клиническую практику в 2004 г., является рецептором комплексов липополисахарид-липополисахарид-связывающий белок (LPS-LBP) и генерируется как реакция организма на бактериальную инфекцию, при этом важную роль играет именно процесс антибактериального фагоцитоза, а не только воспалительный ответ [15-17]. Сегодня отсутствует достаточная информация об использовании пресепси-на у гематологических пациентов, и существует практическая необходимость оценить диагностические характеристики комбинаций биологических маркеров при развитии ИМ у пациентов с иммуносупрессией.
В качестве практической основы для этого исследования мы приняли клинический опыт в Республиканском центре гематологии и трансплантации костного мозга в г. Минске, где имел место ряд случаев противоположных результатов биологических маркеров сепсиса, а именно увеличение СРБ и низкие уровни ПКТ или пресепсина у пациентов с впоследствии подтвержденными ИМ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проспективное обсервационное клиническое исследование проводили на базе ГУ «Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии» в период с 2013 по 2018 гг. В него были включены взрослые пациенты, госпитализированные для химиотерапии опухолевых заболеваний кроветворной ткани, с эпизодом грибковой или бактериальной инфекции, подтвержденной микробиологическими методами. Критерии фебрильной нейтропе-нии были приняты на основе определения Общества инфекционных заболеваний Америки [10]. Начало фебрильного эпизода у всех больных было в период госпитализации. Образцы крови (для микробиологи-
ческого анализа и исследования уровня биомаркеров) взяты до начала эмпирической антибактериальной терапии, а все биомаркеры измерены в свежей плазме в первые 48 часов от начала фебрильного эпизода.
СРБ определяли в крови автоматическим биохимическим анализатором Architect c8000 (Abbott Laboratories, Abbott Park, Иллинойс, США) с реагентами Dialab (Вена, Австрия). ПКТ в крови выявляли автоматическим анализатором miniVIDAS/Blue с реагентами VIDAS BRAHMS PCT от BioMerieux (Marcy l'Etoile, Франция). Пресепсин измеряли с помощью автоматического анализатора PATHFAST компании Mitsubishi Chemical Medience Corporation (Токио, Япония). Выделение патогенов осуществляли стандартными средствами с помощью стандартных аэробных/ анаэробных флаконов BacT/ALERT и автоматизированной системы микробиологической детекции BacT/ ALERT, Biomerieux (Marcy l'Etoile, Франция).
Клиническая диагностика инвазивных микозов была основана на классификации вероятностей: доказано/вероятно/возможно [7, 18, 19]. Тест на галакто-маннан крови и компьютерную томографию органов грудной клетки проводили у всех пациентов с изменениями на рентгенограмме грудной клетки и критериями фебрильной нейтропении. Инфекции кровотока диагностировали в соответствии с критериями Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) [20]. В случае выделения коагулазонегативного стафилококка (CNS) в крови больного, для исключения контаминации, руководствовались следующими критериями клинической значимости возбудителя: изоляция из обычно стерильного клинического материала в количестве более 105 КОЕ/мл; повторное выделение идентичного по антибиотикограмме возбудителя из одного и того же локуса в последовательных посевах или одновременная изоляция из крови и минимум одного дополнительного локуса; отсутствие альтернативных возбудителей инфекции. Для наиболее точного разделения этиологии инфекционных осложнений в исследование не включали пациентов с микст-инфекциями или одновременным выделением бактериальных и грибковых возбудителей, в том числе по причине сложности разделения инфекционного агента и колонизирующего микроорганизма. Несмотря на то, что нередким является сочетание бактериальной и грибковой инфекции у лиц с химиотерапевтически-индуцированной нейтропенией, в данном исследовании такие случаи не учитывали, так как оценивали диагностические комбинации биомаркеров именно для дифференциальной диагностики бактериальной и грибковой этиологии осложнений, а микст-инфекции намеренно не изучали. По результатам исследования все пациенты были определены в группу с бактериальной или грибковой инфекцией. Стандартные протоколы эмпирической антибактериальной терапии фебрильной нейтропении включали эскалационную стратегию на основе цефепима или цефтазидима или деэскалационную стратегию на основе высоких доз антисинегнойных карбапенемов. В рамках эмпирической противогрибковой терапии применяли эхино-кандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) или вориконазол в стандартных дозировках. Для противогрибковой профилактики назначали флуконазол или микафунгин. Работу выполняли в соответствии с
принципами обсервационных исследований STROBE.
Статистический анализ
Для оценки диагностических параметров биомаркеров [22] был проведен ROC-анализ методом DeLong. Согласно данным Montagna и соавторов, общая распространенность ИМ у взрослых с гематологическими новообразованиями оценена в 5% в ROC-анализе [23]. Индекс J (Youden) и область под кривой (AUC) были использованы для обобщения результатов диагностического теста. Стоимость ложноотрицательного результата (FN) принята в анализе в два раза дороже, чем ложноположительного (FP). Анализ диагностических параметров комбинации биомаркеров осуществляли с использованием модели логистической регрессии с двумя биомаркерами в качестве переменных и последующего ROC-анализа прогнозируемых вероятностей из регрессионной модели. Вероятности p<0,05 считали значимыми. Обработку, анализ и построение графиков выполняли с помощью R версии 3.4.0 (R Development Core Team, Вена, Австрия) и MedCalc версии 16.4.3 (MedCalc Software bvba, Остенде, Бельгия).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В период 2013-2018 гг. в исследовании участвовали 64 больных с критериями включения. Демографические и клинические характеристики пациентов представлены в таблице 1, этиологическая структура инфекций подробно показана в таблице 1 и на рисунке 1.
Таблица 1
Основные клинические и демографические характеристики пациентов в исследовании, видовая характеристика выделенных микроорганизмов
Характеристика Абс. количество (%)
Возраст (медиана, интеркв. интервал) 41 (34-51)
Пол (муж.) 34 (54)
Основной диагноз:
Острый миелолейкоз 42 (66,7)
Острый лимфолейкоз 6 (9,4)
Множественная миелома 5(7,8)
Лимфома Ходжкина 4(6,2)
Неходжкинские лимфомы 3(4,7)
Хронический миелолейкоз 2(3,1)
Апластическая анемия 1(1,6)
Миелодиспластический синдром 1(1,6)
Абс. число нейтрофилов < 500 кп/мкп 48 (75,0)
Этиология инфекционного эпизода
Бактериальная: 53 (82,8)
Грам (-): 39 (60,9)
Klebsiella pneumoniae 21 (32,8)
Escherichia coli 11 (17,2)
Acinetobacter baumannii 4(6,2)
Pseudomonas aeruginosa 2(3,1)
Proteus spp. 1(1,6)
Грам (+): 14(21,9)
CNS 9(14,1)
Enterococcus faecalis 1(1,6)
Enterococcus faecium 1(1,6)
Staphylococcus aureus 3(4,7)
Грибковая: 11 (17,2)
Candida albicans 3 (4,7)
Candida glabrata 1(1,6)
Candida krusei 1(1,6)
Aspergillus spp. 6 (9,4)
*CNS - коагулазонегативные стафилококки
AGc. числа инфекц. эпизодов
A. baumann Aspergillus spp.
С albicans С. krusei
ш
ä С. glabrata
I CNS
30
? E. coli
а
с Е. faecalis
ж
в
Е. faecium ft pneumoniae P. aeruginosa Proteus spp. S. aureus
Рис 1. Этиологический спектр инфекций у пациентов в исследовании.
Таким образом, в этиологию бактериальных инфекций кровотока наибольший вклад внесли грамо-трицательные возбудители, а именно представители Enterobacteriaceae spp., в частности K. pneumoniae (21/32,8%) и E. coli (11/17,2%). Среди грибковых инфекций наблюдали кандидемии, вызванные C. albicans (3/4,7%), C. krusei (1/1,6%) и C. glabrata (1/1,6%), а также инвазивный аспергиллёз лёгких (6/9,4%), установленный на основании микроскопического подтверждения Aspergillus spp. в мокроте больного в комбинации с характерными изменениями на КТ органов грудной клетки и положительным тестом на галактоманнан в крови. Видовую характеристику Aspergillus spp. в данном исследовании не проводили. В ходе предварительного анализа мы уже отмечали, что у большинства пациентов с ИМ был невысокий уровень ПКТ или пресепсина и резко повышенный уровень СРБ, что соответствовало нашему клиническому опыту. В качестве первого шага ROC-анализа мы провели оценку оптимальной точки порогового значения для диагностики ИМ для всех изучаемых биомаркеров на основе индекса J (табл. 2).
Таблица 2.
Результаты определения оптимальной точки порогового
значения для диагностики ИМ
С-реактивный белок Прокальцитонин Пресепсин
Индекс J 0,443 0,786 0,600
Оптим. порог, знач. >120,4 мг/л <=1,26 нг/мл <=173 пг/мл
Основываясь на полученных данных, был выполнен второй этап анализа для оценки диагностических характеристик комбинаций «низкий уровень ПКТ и высокий уровень СРБ» и «низкий уровень пресепсина и высокий уровень СРБ» с обозначенными пороговыми значениями. По результатам второго этапа ROC-анализа, обе комбинации показали высококачественные диагностические характеристики (Табл. 3, Рис. 2 и
Таблица 3
Диагностические характеристики комбинаций СРБ, ПКТ и пресепсина у пациентов с инвазивными микозами
Диагн. характеристика Комбинация биомаркеров
ПКТ<1,25нг/мли СРБ>120 мг/л Пресепсин<170 пг/мл иСРБ>120мг/л
Площадь под РОС-кривой 0,962 (95% Cl 0,868-0,995) 0,907 (95% Cl 0,692-0,990)
Диаг. чувствительность (%) 90,0 (95% Cl 55,5-99,7 ) 80,0 (95% Cl 28,4-99,5)
Диаг. специфичность (%) 92,9 (95% Cl 80,5-98,5 ) 86,67 (95% Cl 59,5-98,3)
Пол.отн. правдоподобия 12,6 (95% Cl 4,2-38,2) 6,0 (95% Cl 1,5-23,4)
Отр.отн. правдоподобия 0,11 (95% Cl 0,02-0,70) 0,23 (95% Cl 0,04-1,3)
Пол. прогност. ценность 39 9 (95% Cl 17,9-66,8) 24,0 (95% Cl 7,5-55,2)
Отр. прогност. ценность 99,4 (95% Cl 96,5-99,9) 98,8 (95% Cl 93,4-99,8)
Станд. ошибка площади 0,0287 0,0758
Значение р площади <0,0001 <0,0001
Стоимость 0,0779 0,147
Индекс J 0,83 0,6667
Рис. 2. ROC-кривая для комбинации ПКТ<1,25 нг/мл и СРБ>120 мг/л у пациентов с ИМ.
Таким образом, обе комбинации продемонстрировали высококачественные диагностические характеристики. На заключительном этапе анализа мы провели парное сравнение ROC-кривых для описанных комбинаций биомаркеров («низкий ПКТ и высокий СРБ» в сравнении с «низкий пресепсин и высокий СРБ») методом DeLong и не обнаружили значимых различий в диагностических характеристиках (разница между площадями ROC - 0,0933, ст. ошибка - 0,0758; 95% ДИ 0,0552-0,242, p = 0,2180).
Выполненное исследование является клиническим обоснованием использования комбинаций пресепси-на, СРБ и ПКТ для ранней диагностики инвазивных микозов и инициации эмпирического противогрибкового лечения. Отметим, что наши результаты не противоречат данным исследований, выполненных на других популяциях пациентов, однако получены на большей выборке и включают показатели в отношении трёх наиболее распространенных биологических маркеров [24-25]. Повышение СРБ наблюдали у большинства больных в нашем исследовании, тогда как повышение ПКТ или пресепсина - только у пациентов с бактериальными инфекциями. О низкой практической ценности измерения ПКТ как маркера грибковых инфекций ранее показано в публикациях [26-28], в то время как работ на тему использования пресеп-сина в качестве диагностического маркера грибковых инфекций в процессе систематического поиска в сети PubMed по ключевым словам «presepsin AND fungal infections» не найдено.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в результате проведенного исследования получены данные, позволяющие расценивать повышение уровня СРБ (более 120 мг/л) в сочетании с низким уровнем ПКТ (<1,25 нг/мл) или низким уровнем пресепсина (<170 пг/мл) в качестве комбинированного раннего диагностического биомаркера инва-зивной грибковой инфекции у пациентов с иммуносу-прессией. Данные лабораторных исследований стоит расценивать как основание для инициации эмпирической противогрибковой терапии при фебрильной ней-тропении, что может оказать положительное влияние на выживаемость в данной клинически сложной группе пациентов.
Конфликт интересов
Авторы не имеют финансовой заинтересованности в связи с предметом или материалами, обсуждаемыми в публикации.
Рис. 3. ROC-кривая для комбинации пресепсин<170 пг/мл и СРБ>120 мг/л у пациентов с ИМ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Tacke D., Buchheidt D., Karthaus M., et al. Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematologic malignancies. 2014 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Oncology. Ann Hematol. 2014; 93 (9): 1449-56.
2. Lamoth F., Calandra T. Early diagnosis of invasive mould infections and disease. J. Antimicrob. Chemother. 2017; 72 (1): i19-28.
3. Hoenigl M., Zollner-Schwetz I., Sill H., et al. Epidemiology of invasive fungal infections and rationale for antifungal therapy in patients with haematological malignancies. Mycoses. 2011; 54 (5): 454-9.
4. Hope W.W., Kruhlak M.J., Lyman C.A., et al. Pathogenesis of Aspergillus fumigatus and the kinetics of galactomannan in an in vitro model of early invasive pulmonary aspergillosis: implications for antifungal therapy. J. Infect. Dis. 20071; 195 (3): 455-66.
5. Marr K.A., Balajee S.A., McLaughlin L., et al. Detection of galactomannan antigenemia by enzyme immunoassay for the diagnosis of invasive aspergillosis: variables that affect performance. J. Infect. Dis. 2004; 190 (3): 641-9.
6. Maertens J., Buvé K., Theunissen K., et al. Galactomannan serves as a surrogate endpoint for outcome of pulmonary invasive aspergillosis in neutropenic hematology patients. Cancer. 2009;115 (2): 355-62.
7. Patterson T.F., Thompson G.R., Denning D.W., et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2016; 63 (4): e1-60.
8. Hoenigl M., Strenger V., Buzina W., et al. European Organization for the Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG) host factors and invasive fungal infections in patients with haematological malignancies. J. Antimicrob. Chemother. 2012; 67 (8): 2029-33.
9. Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C., et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica. 2013; 98 (12): 1826-35.
10. Freifeld A.G., Bow E.J., Sepkowitz K.A., et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin. Infect. Di.s Off Publ. Infect. Dis. Soc. Am. 2011; 52 (4): e56-93.
11. Reinhart K., Meisner M. Biomarkers in the critically ill patient: procalcitonin. Crit. Care Clin. 2011; 27 (2): 253-63.
12. Kim D.Y., Lee Y-S., Ahn S., et al. The Usefulness of procalcitonin and C-reactive protein as early diagnostic markers of bacteremia in cancer patients with febrile neutropenia. Cancer Res. Treat Cancer. Res. Treat. 2011; 43 (3): 176-80.
13. Aimoto M., Koh H., Katayama T., et al. Diagnostic performance of serum high-sensitivity procalcitonin and serum C-reactive protein tests for detecting bacterial infection in febrile neutropenia. Infection. 2014; 42 (6): 971-9.
14. Fleischhack G., Cipic D., Juettner J., et al. Procalcitonin—a sensitive inflammation marker of febrile episodes in neutropenic children with cancer. Intensive Care Med. 2000; 26 (2): S202-11.
15. Shozushima T., Takahashi G., Matsumoto N., et al. Usefulness of presepsin (sCD14-ST) measurements as a marker for the diagnosis and severity of sepsis that satisfied diagnostic criteria of systemic inflammatory response syndrome. J. Infect. Chemother Off J. Jpn. Soc. Chemother. 2011;17 (6): 764-9.
16. Zou Q., Wen W., ZhangX-C. Presepsin as a novel sepsis biomarker. World J. Emerg. Med. 2014; 5 (1): 16-9.
17. Shirakawa K., Naitou K., Hirose J., et al. Presepsin (sCD14-ST): development and evaluation of one-step ELISA with a new standard that is similar to the form of presepsin in septic patients. Clin. Chem. Lab. Med. 2011; 49 (5): 937-9.
18. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., et al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin. Infect. Dis. Off Publ. Infect. Dis. Soc. Am. 200815; 46 (12): 1813-21.
19. Pappas P.G., Kauffman C.A., Andes D.R., et al. Executive Summary: Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. Off Publ. Infect. Dis. So.c Am. 2016; 62 (4): 409-17.
20. Bloodstream Infection Event (Central Line-Associated Bloodstream Infection and Non-central Line Associated Bloodstream Infection). Available at: https://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/pscmanual/4psc_clabscurrent.pdf. Accessed 13 March 2018.
21. Tissot F., Agrawal S., Pagano L., et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica. 2017;102 (3): 433-44.
22. DeLong E.R., DeLong D.M., Clarke-Pearson D.L. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988; 44 (3): 837-45.
23. Montagna M.T., Giglio O.D., Napoli C., et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies (Aurora Project): lights and shadows during 18-months surveillance. Int. J. Mol. Sci. 2012; 13 (1): 774-87.
24. Markovâ M., Brodskâ H., Malickovâ K., et al. Substantially elevated C-reactive protein (CRP), together with low levels of procalcitonin (PCT), contributes to diagnosis of fungal infection in immunocompromised patients. Support Care Cancer. 2013; 21 (10): 2733-42.
25. Martini A., Gottin L., Menestrina N., et al. Procalcitonin levels in surgical patients at risk of candidemia. J. Infect. 2010; 60 (6): 425-30.
26. Montagna M.T., Coretti C., Caggiano G. Procalcitonin: a possible marker of invasive fungal infection in high risk patients? J. Prev. Med. Hyg. 2011; 52 (1): 38-9.
27. Blijlevens N.M., Donnelly J.P., Meis J.F., et al. Procalcitonin does not discriminate infection from inflammation after allogeneic bone marrow transplantation. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2000; 7 (6): 889-92.
28. Petrikkos G.L., Christofilopoulou S.A., Tentolouris N.K., et al. Value of measuring serum procalcitonin, C-reactive protein, and mannan antigens to distinguish fungal from bacterial infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. Off Publ. Eur. Soc. Clin. Microbiol. 2005; 24 (4): 272-5.
Поступила в редакцию журнала 28.12.2018
Рецензент: Н.Н. Климко
