CC BY
253
экспертам включить препараты этого класса в рекомендации по лечению СД 2 в качестве препарата первого выбора или назначения в режиме комбинации с другими антигипергликемическими средствами [1, 24, 38].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Александров А.А. и др. // Сахарный диабет. - 2011. - Прил. к № 3.
2. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тражента. Рег. уд.: 9887/12, дата регистрации: 05.01.2012.
3. Alter M.L., Ott I.M., von Websky K et al. // Kidney Blood Press Res. - 2012. - Vol. 36, N 1. - P. 119-130.
4. BarnettA.H., TahraniA.A, Eynatten M. von et al. The novel DPP-4 inhibitor linagliptin is associated with a very low risk of hypoglycemia: results from a large phase III program // 71st Sci. Sess. of the American Diabetes Association (ADA), San Diego, 24-28 Jun. 2011. -A623. Abstr 2346-PO.
5. Bluher M, Kern M. // PLoSOne. - 2012. - Vol. 7, N 6. - e38744. - doi: 10.1371/journal.pone.0038744.
6. Deacon C.F // Diabetes Obes. Metab. - 2011. -Vol. 13, N 1. - P. 7-18.
7. Deacon C.F Small protein-like chain designed to mimic a peptide. Source: adapted from Deacon C.F // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13, N 1. -P. 7-18.
8. Del Prato S, Barnett A.H., Huisman H. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13, N 3. -P. 258-267.
9. Forst T, Uhlig-Laske B, Ring A. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13, N 6. - P. 542-550.
10. FrierB.M. // Int. J. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 123 (Suppl.). - P. 30-37.
11. Gallwitz B, Uhlig-Laske B, Battacharaya S. et al. Linagliptin has improved safety and similar efficacy to
Glimepiride over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on Metformin // 71st Sci. Sess. of the American Diabetes Association (ADA), San Diego, 24-28 Jun. 2011. - 39-LB.
12. Golightly L.K, Drayna C.C., McDermott MT// Clin. Pharmacokinet. - 2012. - Vol. 51, N 8. - P. 501-514.
13. GomisR., Espadero R.M., Jones R. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13, N 7. - P. 653-661.
14. Graefe-Mody U., Friedrich C., Port A. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13. - P. 939-946.
15. Graefe-Mody U, Jungnik A., Ring A. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 48. - P. 652-661.
16. Graefe-Mody U, Rose P., Retlich S. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol. 74, N 1. - P. 75-85.
17. Graefe-Mody U., Rose P., Ring A. et al. // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2011. - Vol. 26. - P. 123-129.
18. Haak T., Meinicke T., Jones R. et al. Combination of Linagliptinand Metformin improves glycemic control in type 2 diabetes: a randomized trial with an open-label arm in patients with poor glycemic control. American Diabetes Association // 71st Sci. Sess. of the American Diabetes Association (ADA), San Diego, 24-28 Jun. 2011. - 279-OR.
19. Heise T, Graefe-Mody E.U., Hüttner S. et al // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - Vol. 11, N 8. -P. 786-794.
20. JaxT // Clin. Res. Cardiol. - 2009. - Vol. 98. - P. 75-79.
21. http://www.ema.europe.eu.
22. http://www.tradjenta.com.
23. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes. - Brussels: International Diabetes Federation, 2005. - 82 p.
24. Inzucchi S., BergenstalR., Buse J. et al. // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, N 6. - P. 1364-1379.
25. Johansen O.E., Neubacher D., von Eynatten M. et al. // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. - Vol. 11. - P. 3.
26. Kawamoii R., Inagaki N, Araki E. et al. Linagliptin monotherapy improves glycemic control in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus over 12 weeks // 70th Sci. Sess. of the American Diabetes Association, Orlando, Florida, June 25-29, 2010. - 696-P.
27. Kendall D.M., Cuddihy R.M., BergenstalR.M. // Am. J. Med. - 2009. - Vol. 122 (6 Suppl.). - S37-50. - doi: 10.1016/j.amjmed.2009.03.015.
28. Lewin A.J, Arvay L., Liu D. et al. Safety and efficacy
of Linagliptin as add-on therapy to a sulphonylurea in inadequately controlled type 2 diabetes // Eur. Assoc. for the Study of Diabetes 46th Annual Meeting, Stockholm, Sweden, 20-24 September 2010. - Poster 821.
29. Monami M, Dicembrini I, Martelli D, Mannucci E. // Curr. Med. Res. Opin. - 2011. - Vol. 27 (Suppl. 3). -P. 57-64.
30. MonamiM, Lamanna C, Desideii C.M, Mannucci E // Adv. Ther. - 2012. - Vol. 29. - P. 14-25.
31. Moritz T, Duckworth W, Abraira C. // N. Engl. J. Med. - 2009. -Vol. 361, N 10. - P. 1024-1025.
32. NeumlllerJ.J, SetterS.M. // Clin. Ther. - 2012. -Vol. 34, N 5. - P. 993-1005.
33. Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes: NICE Clinical Guideline 87. - National Institute for Health and Clinical Excellence, 2009. - 49 p.
34. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein H.C., Bosch J., Dagenais G.R. et al // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367, N 4. - P. 319-328.
35. Owens D.R., Swallow R. et al. // Diabet. Med. -2011. - Vol. 28, N 11. - P. 1352-1361.
36. Patel S, Weber S, Emser A. et al. // Diabetologia. -2011. - Vol. 54 (Suppl. 1). - P. S339.
37. RendellM., ChrysantS.G, EmserA. et al. Linagliptin effectively reduces blood glucose independent of age in patients with type 2 diabetes // Endocr Rev. - 2011. -Vol. 32 (Meeting Abstracts). - Abstr 3-497.
38. RodbardH.W., JellingerP.S., Davidson J.A. et al. // Endocr. Pract. - 2009. - Vol. 15. - P. 540-559.
39. Schernthaner G, Barnett A.H, Emser A. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2012. - Vol. 14, N 5. - P. 470-478.
40. Schlosser A, Owens D, Taskinen M.R. et al. // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54 (Suppl. 1). - P. S108.
41. Taskinen M.-R, Rosenstock J, Tamminen I. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13, N 1. -P. 65-74.
42. Thomas L, Eckhardt M, Langkopf E. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - Vol. 325, N 1. -P. 175-182.
43. Turner R.C., Cull C.A, FrighiV. // JAMA. - 1999. -Vol. 281. - P. 2005-2012.
44. Wright R.J., Frier B.M. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2008. - Vol. 24, N 5. -P. 353-363.
45. Monami M, Dicembrini I, Martelli D, Mannucci E. // Curr. Med. Res. Opin. - 2011. - Vol. 27 (Suppl. 3). -P. 57-64.
Оовременные подходы к лечению гемофилии
Змачинский В.А.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Zmachinsky V.A.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Modern approaches to treatment of hemophilia
Резюме. Гемофилия - редкое заболевание со сложной диагностикой и лечением. Рассмотрены современные представления о гемофилии, принципы наследования, основные клинические проявления, принципы диагностики и лечения. Ключевые слова: гемофилия, диагностика, лечение.
Summary. Haemophilia is a rare disorder that is complex to diagnose and to manage. This article offer practical recommendations on the diagnosis and general management of haemophilia. Keywords: haemophilia, diagnose, treatment.
Гемофилия - заболевание системы свертывания крови с Х-сцепленным рецессивным наследованием, характеризующееся дефицитом или молекулярными аномалиями фактора свертывания крови (F) VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В). Ген FVIII (186 т.п.н.) расположен в локусе Xq 28, ген FIX (34 т.п.н.) - в локусе Xq27 длинно-
го плеча Х-хромосомы. Различные типы генетических аномалий обуславливают полиморфизм заболевания. Частота распространенности гемофилии А составляет 1:10 000 новорожденных, гемофилии В - 1:60 000 новорожденных. 1емофилия А - наиболее распространенный вид гемофилии, она составляет 80-85% в популяции пациентов с гемофилией. Около
30% случаев гемофилии обусловлено спонтанными мутациями, возникающими обычно при ово- или сперматогенезе. По данным Всемирной федерации гемофилии, на 2012 год в мире насчитывалось около 400 000 больных гемофилией.
Клинически гемофилия проявляется гематомным типом кровоточивости. При тяжелой форме гемофилии после незна-
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№3^ 2013
28
чительных травм или даже без видимых причин начинаются обильные и длительные кровотечения и кровоизлияния в ткани и мышцы с выраженным болевым синдромом, компрессией нервных стволов и других жизненно важных органов. Наиболее характерный симптом гемофилии - кровоизлияния в крупные суставы (голеностопные, коленные, тазобедренные, плечевые, локтевые) с частотой встречаемости 70-80%. Кровоизлияния в мышцы встречаются в 10-20% случаев. Около 1% составляют кровоизлияния в центральную нервную систему, которые представляют наибольшую угрозу для жизни пациентов. Степень тяжести гемофилии определяется по уровню дефицитного фактора свертывания, который составляет соответственно для тяжелой формы менее 1%, средней тяжести -1-5%, легкой формы - 5-40%.
С тех пор как было установлено, что причина заболевания - дефицит фактора свертывания крови, основным методом лечения гемофилии является заместительная терапия компонентами крови или препаратами, содержащими дефицитный фактор свертывания (FVIII или FIX). В 1940-х гг. были проведены первые трансфузии цельной крови и плазмы пациентам с гемофилией для остановки кровотечения. Однако трансфузией крови или плазмы практически невозможно добиться полной нормализации гемостаза, так как в таком случае необходимо перелить около 5 л крови или около 3 л плазмы. Летальность среди больных гемофилией была очень высокой, по данным на 1960 г. в Западной Европе средняя продолжительность жизни пациентов составляла 23 года. Внедрение в клиническую практику криопреципитата позволило увеличить продолжительность жизни больных гемофилией А в среднем до 40 лет, а со времени начала применения концентратов факторов свертывания и рекомбинантных препаратов она практически сравнялась со среднестатистической продолжительностью жизни в общей популяции.
Кроме применения новых антигемо-фильных препаратов необходима правильная тактика их применения, в противном случае инвалидизация больных сохраняется на том же уровне, что и при использовании плазмы крови. Важную роль в улучшении статуса пациентов с гемофилией оказал метод раннего введения препарата, так называемого «домашнего лечения», что позволило останавливать кровотечение на самых начальных этапах, не допуская образования значительных гематом. Революци-
онное изменение в улучшении качества жизни пациентов с гемофилией произвело профилактическое назначение препарата, т.е. метод искусственного перевода тяжелой формы гемофилии в среднетяжелую с помощью поддержания уровня дефицитного фактора свертывания крови выше 1-2% методом периодического введения препарата 2-3 раза в неделю.
При производстве антигемофильных препаратов из плазмы крови на начальных этапах не предпринимались меры по отбору доноров и вирусной инактивации продукта. Следствием этого стало практически тотальное инфицирование пациентов, часто получающих антигемо-фильные препараты, вирусами гепатитов В и С. Кроме того, в странах Западной Европы почти 90% больных гемофилией были инфициированы ВИЧ. С 1987 г. в Европе было предложено обязательное скрининговое обследование доноров, а также проведение вирусинактивации препаратов крови. С целью дальнейшего повышения безопасности терапии гемофилии были разработаны рекомби-нантные антигемофильные препараты и в 1992 г. произведен первый реком-бинантный препарат FVIII, а в 1997 г. -рекомбинантный FIX. Однако остается проблема введения препарата пациенту. До настоящего времени применяется только внутривенная инфузия, что при отсутствии удовлетворительного венозного доступа значительно осложняет проведение лечения.
Виды заместительной терапии гемофилии
1. Терапия по требованию. Цель данного вида лечения - остановка имеющегося кровотечения. До настоящего времени некоторые гематологи считают этот метод лечения единственно правильным и применяют препарат FVIII или FIX только для прекращения кровотечения. Однако даже при достаточной дозе вводимого препарата такой метод терапии не снижает риск развития тяжелой гемофилической артропатии. Для получения более полного эффекта от применения антигемофильного препарата «по требованию» было предложено как можно более раннее введения фактора свертывания, при первых признаках начинающегося кровоизлияния [1]. Основной принцип лечения гемофилии: «если есть сомнение - лечи». Это возможно только при наличии препарата у пациентов «на руках» и обучении самих больных или членов их семей самостоятельной внутривенной инфузии. Такой метод терапии получил название «домашнего лечения».
2. Профилактическое лечение. В конце 1950-х гг. шведские ученые профессор Инга Мари Нильсон и профессор Маргарита Бломбак, взяв за основу метод заместительной терапии диабета, предложили регулярное введение антигемофильного препарата для предотвращения возникновения кровотечений. Такая терапия получила название «профилактическое лечение». Исследователи изучили особенности проявления геморрагического синдрома у пациентов с гемофилией различной степени тяжести, сделали вывод, что при уровне дефицитного фактора выше 1-2% отсутствуют тяжелые поражения суставов, и предложили путем регулярного введения антигемофильного препарата искусственно поддерживать его концентрацию выше этого уровня. Более чем полувековой опыт применения профилактического лечения показал, что пациенты получают возможность нормально учиться, в целом свободно выбирать профессию, отсутствует необходимость в ортопедических операциях, дополнительном персонале для обслуживания инвалидов. Особенно важна профилактика для детей, так как позволяет сохранять опорно-двигательный аппарат в период его роста и формирования.
Различают следующие виды профилактики. Первичная, при которой регулярное введение препарата фактора свертывания начинается в отсутствие документированных данных поражения суставов, после первого эпизода кровоизлияния в крупный сустав в возрасте до 3 лет. Вторичная - регулярное введение препарата после двух или более эпизодов кровоизлияний в крупные суставы и до начала поражения суставов, документированного киническими и ви-зуализационными исследованиями. Третичная - регулярное введение препарата после документированного клиническими и визуализационными исследованиями поражения суставов. Интермиттирующая - лечение проводится с целью предотвращения кровоизлияний, длительность терапии не более 45 недель в год. В настоящее время используются два основных протокола профилактики. Протокол Мальмё: 25-40 МЕ/ кг FVIII 3 раза в неделю при гемофилии А и FIX 2 раза в неделю при гемофилии В. Протокол Утрехт - 15-30 МЕ/кг FVIII 3 раза в неделю при гемофилии А и FIX 2 раза в неделю при гемофилии В. Однако протокол должен быть индивидуализирован в соответствии с возрастом, венозным доступом, фенотипом заболевания, активностью пациента, доступностью препарата. У детей, как правило, начинают с одного введения
№3^ 2013
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |29
в неделю и затем увеличивают в зависимости от качества венозного доступа [2, 3].
Болевой синдром Острая и хроническая боль - типичный симптом гемофилии. Адекватная оценка причины боли является основой для правильного лечения. Для купирования боли при кровоизлиянии необходимо как можно более раннее введение препарата фактора свертывания крови в достаточной дозе. Уменьшению интенсивности боли способствует иммобилизация пораженной конечности, применение пакетов со льдом. Всемирная федерация гемофилии рекомендует следующую схему купирования болевого синдрома у пациентов с гемофилией. В качестве первой линии терапии рекомендуется использование парацетамола. При неэффективности применяют ингибиторы циклооксигена-зы-2 (целекоксиб, мелоксикам, нимесу-лид), или парацетамол + кодеин, или парацетамол + трамадол [4, 5]. В качестве третьей линии терапии рекомендуется использование морфина (препараты с замедленным высвобождением применяют в случаях, если необходимо применять препарат морфина с быстрым высвобождением более 4 раз в сутки) [4].
Хирургические вмешательства у больных гемофилией Инвазивные процедуры, хирургические вмешательства у больных гемофилией лучше проводить в многопрофильном лечебном учреждении с наличием специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с патологией гемостаза [6, 7]. Для надежного мониторинга свертывания крови требуется адекватная лабораторная поддержка. Операцию нужно планировать в начале недели и в начале дня для получения оптимальной поддержки
лаборатории и станции переливания крови. Предоперационная оценка должна включать в себя тест восстановления фактора и определение ингибитора. Эффективность гемостаза при выполнении хирургической операции оценивают по критериям, определенным Комитетом по науке и стандартизации Международного сообщества тромбоза и гемостаза [8].
Очень хороший гемостаз - потери крови во время или после операции такие же, как у больного без гемофилии (не более 10%). Не применяют дополнительные (внеплановые) дозы факторов 1^111/Р1Х/шунтиру-ющих препаратов. Трансфузии компонентов крови необходимы в таком же количестве, как и для пациента без гемофилии.
Хороший гемостаз - потери крови во время или после операции выше, чем у больного без гемофилии (в пределах 1025% от ожидаемого), но разница определяется хирургом/анестезиологом как клинически незначительная. Не применяют дополнительные (внеплановые) дозы факторов FVIII/FIX/шунтирующих препаратов. Трансфузии компонентов крови необходимы в таком же количестве, как и для пациента без гемофилии.
Удовлетворительный гемостаз - потери крови во время или после операции выше ожидаемого (>25-25% от ожидаемого) и требуется дополнительное лечение. Требуются дополнительная (внеплановая) доза факторов FVIII/FIX/шунтирующих препаратов или увеличение трансфузии компонентов крови в двукратных величинах от планирумой потребности.
Неудовлетворительный гемостаз - значительные потери крови во время и/или после операции, существенно выше ожидаемых (>50% от планируемого), требуется дополнительное вмешательство, перевод в
отделение интенсивной терапии по причине кровотечения, снижения артериального давления, требуется существенное повышения количества трансфузируемых препаратов и компонентов крови (более чем в 2 раза).
1емофилия - тяжелое заболевание. В соответствии с рекомендациями Всемирной федерации гемофилии для правильной организации медицинской помощи этому контингенту пациентов требуется комплексная работа ряда специалистов: гематолог ортопед, специалист по хроническому болевому синдрому, стоматолог генетик, гепатолог инфекционист, иммунолог. Нет необходимости в нахождении указанных специалистов в одном гемофилическом центре, они могут находиться в разных лечебных учреждениях, но работать в соответствии с единой программой медицинской помощи больным гемофилией. Как показывает мировой опыт, при такой организации лечебного процесса можно ожидать, что пациенты, страдающие этим тяжелым заболеванием, будут иметь редкие кровоизлияния с минимальными последствиями.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Ingram G.I, Dykes S.R, Creese A.L. et al. // Clin. Lab. Haematol. - 1979. - Vol. 1. - P. 13-27.
2. Luchtman-Jones L., Valentino L.A., Manno C. // Haemophilia. - 2006. - Vol. 12. - P. 82-86.
3. PetriniP., SeuserA. // Haemophilia. - 2009. - Vol. 15 (Suppl. 1). - P. 15-19.
4. Rattray B, Nugent D.J, Young G. // Haemophilia. -2006. - Vol. 12. - P. 514-517.
5. Tsoukas C, Eyster M.E, Shingo S. et al. // Blood. -2006. - Vol. 107 - P. 1785-1790.
6. Batorova A, Martinowitz U. // Br. J. Haematol. -2000. - Vol. 110. - P. 715-720.
7. Hermans C, Altisent C, Batorova A. et al. // Haemophilia. - 2009. - Vol. 15. - P. 639-658.
8. Definitions in hemophilia. Recommendation of the scientific subcommittee on factor VIII and factor IX of the scientific and standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis // JTH. - 2012 (in press).
Поступила 27.02.2013 г.
гтжжм rnmmm
www.aiv.by
Т. И. Козарезова, Н. Н. Климкович, В. С. Камышников, Ю. И. Степанова, Л. И. Алехнович, С. Н. Козарезов
ГЕМОСТАЗИОЛОГИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ И ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ
Допущено Министерством образования Республики Беларусь в качестве учебного пособия для слушателей системы последипломного медицинского образования
В пособии рассмотрены вопросы гемостазиологии и лабораторной диагностики, особенности гемостаза при различных физиологических и патологических состояниях, методология трактовки результатов исследования системы гемостаза. Аналога издания в Республике Беларусь нет.
Пособие будет полезно специалистам по клинической лабораторной диагностике, врачам-гематологам, врачам интенсивной терапии, реаниматологам, онкологам.
Книгу можно приобрести непосредственно в издательстве «Адукацыя i выхаванне» или заказать наложенным платежом.
Адрес издательства: ул. Будённого, 21, 220070, г. Минск. Т/ф. отдела сбыта: 297-93-25. E-mail: knigiaiv@tut.by
