CC BY
106
применяют по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день после еды в течение 3 месяцев. Следует отметить, что при таком широком спектре фармакологических воздействий препарат не обладает ни седативным, ни психостимулирующим эффектом [3, 9, 15]. Повторные курсы приема Кавинтона можно рекомендовать через 3-6 мес. для профилактики приступов головокружения.
Цель вестибулярной реабилитации - ускорение компенсации функции вестибулярной системы и создание условий для скорейшей адаптации к ее повреждению. Вестибулярная компенсация - сложный процесс, основанный на перестройке многочисленных вести-булоокулярных и вестибулоспинальных связей. Адаптивно-восстановительные процессы структур центральных звеньев вестибулярного системы тесно связаны с компенсаторными изменениями кровотока в вертебрально-базилярном бассейне. Значительное место в вестибулярной реабилитации занимает вестибулярная гимнастика, включающая различные упражнения на движения глаз, головы, а также тренировку походки [11-13]. Правильно и своевременно подобранная ве-
стибулярная гимнастика улучшает равновесие и походку, предотвращает падения, уменьшает неустойчивость, субъективное ощущение головокружения и повышает повседневную активность больного.
Таким образом, в настоящее время лечение головокружения делится на два этапа: в остром периоде используется в основном медикаментозная терапия, цель которой - уменьшение головокружения и сопутствующих ему вегетативных расстройств, прежде всего в виде тошноты и рвоты, достижение компенсации основного соматического заболевания. Важное значение имеет дифференцированное лечение приступа головокружения, основанное на своевременной диагностике основного заболевания. Сразу по окончании острого периода переходят ко второму этапу лечения, основная цель которого - вестибулярная компенсация и скорейшее восстановление работоспособности пациента. На сегодняшний день общепризнано, что основу лечения на этом этапе должна составлять вестибулярная реабилитация на фоне приема лекарственных препаратов, ускоряющих процесс компенсации.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Виберс Д.О., Фейгин В.Л., Браун Р.Д. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям / пер. с англ. - М., 1999. - 672 с.
2. ГусевЕ.И., Бурд Г.С., Скворцова В.И. // Вестн. интенсивной терапии. - 1993. - № 1. - С. 4-9.
3. Козловский В.И. Кавинтон в клинической практике. - М., 2007. - 148 с.
4. КунельскаяЕ.Н., ¡улиева А.Э., Янушкина Е.С., Чу-гунова Н.И. // Медицина. - 2010. - № 2. - С. 86-88.
5. Кунельская Н.Л., Камчатнов П.Р., ¡улиева А.Э. // Вестн. оториноларингологии (прил.). - 2007. -№ 5. - С. 77-79.
6. Мельников ОА // Лечащий врач. - 2003. -№ 10. - С. 66-70.
7. Мельников О.А., Замерград М.В. // Лечащий врач. - 2000. - № 1. - С. 15-19.
8. Парфенов В.А., Абдулина О.В., Замерград М.В. // Неврол. журнал. - 2005. - № 6. - С. 28-32.
9. Blaha R., Fontana L., Astengo E. // J. Am. Geriatr. Soc. - 1987. - Vol. 35. - P. 525-530.
10. Brandt T, Dieterich M. Vertigo and dizziness: common complains. - London, 2004. - 208 p.
11. Cass S.P., Borello-France D, Furman J.M. // Am. J. Otol. - 1996. - N 17. - Р. 581-594.
12. Curthoys I.S. // Curr. Opin. Neurol. - 2000. -№ 13. - Р. 27-30.
13. Dominguez M.O. // Rev. Laryngol. Otol. Rhinol. (Bord). - 2005. - N 126. - Р. 283-286.
14. Houston M.C. // Aust. Fam. Physician. - 1994. -Vol. 23, N № 2. - Р. 243-245.
15. Weiss R.FHerbal Medicine. - Gothenburg, 1988. -P. 181.
Поступила 18.02.2013 г.
Обзор клинических данных: фокус на линаглиптин
Мохорт Т.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Mokhort T.V.
Belarusian State Medical University, Minsk Review of clinical datas: focus on linagliptin
Резюме. Представлены данные о новых альтернативах в лечении сахарного диабета 2-го типа, основанных на использовании представителя класса инкретинассоциированной терапии - ингибитора дипептидилпептидазы-4 линаглиптина. Приводятся сведения о доклинических исследованиях и клиническом опыте использования линаглиптина, обосновывается возможное место препарата в иерархии гипогликемизи-рующей терапии. Важным аспектом является переносимость линаглиптина и возможность его использования при наличии ограничений в назначении других оральных антигипергликемических средств.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, линаглиптин.
Summary. The review provides information about new atternatives in the treatment of type 2 diabetes mellitus, based on the use of a representative class incretin-assotiated therapy - dipeptidyl peptidase 4 inibitor linagliptin. The author presents information on preclinical and clinical experience wtth linagliptin, and substantiate a possible position in the hierarchy of the antihyperglycemic therapy. An important aspect is linagliptin tolerability and the ability to use it situation of contraindications for other oral antihyperglycemic agents. Keywords: type 2 diabetes, dipeptidyl peptidase 4 inibitors, linagliptin.
Рост заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа (СД 2), регистрируемый в мире в течение последних десятилетий, определяет социальную значимость проблемы выбора адекватного подхода к гипогликемизирующей терапии как важнейшего метода, направленного на профилактику хронических осложнений. Рекомендуемые современ-
ные цели гликемического контроля при СД 2 приведены в табл. 1.
В настоящее время в качестве анти-гипергликемических средств используются метформин (группа бигуанидов), производные сульфонилмочевины (ПСМ), регуляторы постпрандиальной гипергликемии (глиниды), тиазолидиндионы (ТЗД), ингибиторы альфа-глюкозидаз,
миметики рецепторов глюкагонподобно-го пептида-1 (ГЛП-1), ингибиторы дипеп-тидилпептидазы-4 (ДПП-4), секвестранты желчных кислот, агонисты рецепторов дофамина, миметики амилина и, наконец, препараты и аналоги инсулина различной длительности действия [27]. Несмотря на большой перечень потенциальных гипогликемизирующих воздействий, вы-
Таблица 1| Рекомендуемые современные цели гликемического контроля при СД 2
Показатель Американская диабетологи- ческая ассоциация и Европейская ассоциация по изучению диабета [24] Американская ассоциация клинических эндокринологов [38]
НЬА1с, % <7* <6,5
Гликемия натощак, ммоль/л <7,2 <6,1
Гликемия постпрандиальная, ммоль/л <10,0 <7,8
* Более жесткий контроль (ИЬД1с <6,5)рекомендуется лицам без значимых сердечнососудистых заболеваний, с короткой длительностью СД 2 и большой планируемой продолжительностью жизни.
Таблица 2
Характеристика препаратов, основанных на инкретинассоциированных эффектах
Действие
Инкретинмиметики рецептора ГЛП-1
Ингибиторы ДПП-4
Назначение Концентрация ГЛП-1
Механизм действия
Инъекции
Фармакологическая -
супрафизиологическая
ГЛП-1
Перорально Физиологическая
ГЛП-1 + ГИП
Секреция инсулина +++
Секреция глюкагона ++
Опорожнение желудка Замедляет
Изменение веса Снижается
Масса р-клеток увеличивается Да
Снижение НЬА 1с ~1,0-1,5%
Тошнота Да
Рвота Да
Потенциальная иммуногенность Да
Прием Инъекции
бор препаратов лимитирован различным уровнем доказательности эффективности и профилем безопасности. В качестве препарата первого выбора уже в течение многих лет рекомендован мет-формин, ограничения в использовании для которого диктуются суживающимися противопоказаниями и индивидуальной непереносимостью. Метформин улучшает чувствительность к инсулину, снижает гепатическую продукцию глюкозы, эффективен, дешев, не вызывает гипогли-кемических эпизодов, нейтрален по отношению к массе тела или вызывает ее снижение, оказывает позитивное влияние на липидный профиль, имеет доказательную базу долгосрочного снижения риска сердечно-сосудистых исходов, может быть использован с комбинации со всеми известными гипогликемизирующими средствами. Ограничения использования метформина - снижение функции почек и печени, злоупотребление алкоголем, наличие сердечной недостаточности, при использовании интервенционных методов
+ ++
Не увеличивается Да
~0,5-1,0% Нет Нет Нет
Оральный
лечения сердечно-сосудистой патологии, возраст старше 80 лет, возможность развития недостаточности витамина В12. Выбор кандидата-препарата для инициации лечения СД 2 - актуальная задача современной диабетологии. Тем не менее наиболее значимым является в настоящее время выбор второго препарата, добавляемого к метформину.
Основные факторы, ограничивающие применение различных препаратов, - ги-погликемические реакции, увеличение массы тела, преждевременное истощение р-клеток, ограничение использования при снижении функции печени и почек. Именно с этих позиций в первую очередь и проводится оценка используемых гипогликемизирующих препаратов. При этом следует учитывать, что подавляющее большинство пациентов мотивированы на использование таблетированных препаратов, а не на раннюю инициацию инсулинотерапии.
ПСМ и глиниды достаточно часто вызывают гипогликемические реакции,
особенно у пожилых пациентов; с учетом механизма действия, заключающегося в стимуляции секреции инсулина, вызывают истощение р-клеток; стимулируют набор массы тела; могут ограниченно использоваться при снижении функции печени и почек [24]. Кроме того, их использование ассоциировано с развитием вторичной резистентности и снижением их эффективности [31, 43].
ТЗД не вызывают гипогликемических реакций и истощения р-клеток, однако способствуют набору массы тела, развитию снижения минеральной плотности кости, вызывают задержку жидкости и развитие отеков, увеличивают риск сердечной недостаточности и не могут быть использованы при заболеваниях почек, сопровождающихся задержкой жидкости. Несмотря на наличие исследований, доказывающих позитивное влияние ТЗД на неалкогольную жировую болезнь печени, эти препараты не рекомендуются при активных проявлениях гепатитов. Росиглитазон скомпрометирован доказанным повышением риска сердечно-сосудистых катастроф, что привело к прекращению его использования. Спорным остается факт об увеличении риска рака мочевого пузыря при использовании пиоглитазона [24].
Ингибиторы а-глюкозидазы обеспечивают незначительное снижение НЬА1с при снижении риска сердечно-сосудис стых событий, часто вызывают гастро-интестинальные побочные эффекты и нуждаются в многократном приеме, что ограничивает комплаентность.
Сравнительно мало изучены и редко используются миметики амилина, секве-странты желчных кислот и агонисты D2 дофаминовых рецепторов [24]. В итоге на современном этапе терапией выбора оказывается инкретинассоциированная, включающая использование агонистов рецепторов ГЛП-1 и ингибиторов ДПП-4 (табл. 2) [1, 24, 38].
Препаратами выбора из антигликеми-ческих препаратов являются ингибиторы ДПП-4, имеющие различную структуру и особенности действия, - ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглип-тин. Доказанные преимущества инкре-тинассоциированной терапии: наличие достоверного гипогликемизирующего эффекта со снижением уровня тощако-вой и постпрандиальной гликемии при крайне низком риске гипогликемических эпизодов, отсутствие прибавки массы тела, однократный оральный прием в течение суток, отличная переносимость и минимальное количество противопоказаний [5, 13, 15].
Рисунок 1
Линаглиптин - ингибитор ДПП-4, обладаю щий уникальной ксантиновой структурой
Рисунок 3
Линаглиптин: основные завершенн ые клинические исследования
Рисунок 2
Повышение постпрандиальной концентрации активного ГЛП-1 у пациентов с СД 2 при применении линаглиптина
Г" т
Повышение в 3,2 раза т 13,9
День 0 День 29
Линаглиптин (5 мг)
Важнейшим фактором, определяющим выбор препарата для гипогликеми-зирующей терапии, в настоящее время является низкий риск развития гипоглике-мических эпизодов. Это обусловлено доказательством влияния гипогликемических эпизодов на повышение риска смерти. Потенциальные механизмы влияния гипо-гликемий на смертность включают прямой механизм неврологической смерти мозга, увеличение риска фатальных сердечно-сосудистых событий - кардиальной аритмии вследствие удлинения интервала QT ишемии миокарда или развития инфаркта миокарда, усугубления проявлений сердечной недостаточности, развития инсульта и развития прогрессивной автономной нейропа-тии с развитием кардиальной автономной нейропатии [10, 33,44].
Как уже было указано, одним из препаратов класса ингибиторов ДПП-4 является линаглиптин, который имеет уникальную ксантиновую структуру, обе-
спечивающую совпадение структуры молекулы линаглиптина и идеально соответствующую активному сайту фермента ДПП-4 (рис. 1) [6, 7].
В результате линаглиптин обладает максимальной аффинностью и селективностью к ферменту ДПП-4 в своем классе [42]. Высокая селективность -важный фактор, поскольку «нецелевое» ингибирование пептидаз (т.е. подавление активности других родственных ферментов, в частности ДПП-8 или ДПП-9) может приводить к повышению токсичности. Высокая селективность линаглиптина характеризуется превышением связывания ДПП-4 в 10 000 раз по сравнению с ДПП-8 и ДПП-9. Линаглиптин намного медленнее диссоциирует из комплекса с ферментом ДПП-4 по сравнению с вилда-глиптином, что обусловлено прочностью связывания и доказанным повышением уровня ГЛП-1 у пациентов с СД 2 (рис. 2).
Высокая эффективность лина-глиптина доказана в различных терапевтических ситуациях терапии СД 2, отражающих рекомендуемую последовательность терапии (рис. 3) [9].
В базовом клиническом исследовании фазы III, двойном слепом мультицен-тровом с различными видами предшествующей терапии в качестве первичной конечной точки рассматривался НЬА1с относительно исходного уровня и вторичс ной точки - уровень глюкозы натощак, проводились тест толерантности к пище (изменение относительно исходного уровня глюкозы через 2 ч после еды), общий анализ безопасности и другие маркеры функции р-клеток (соотношение проинсулин/инсулин, оценка гомеостатической модели (НОМА-%В иНОМА-1Я) [8].
В результате доказано, что линаглип-тин обеспечивает эффективное снижение содержания глюкозы в крови у пациентов с плохо контролируемым СД 2 с исходным уровнем НЬА1с >9% (рис. 4).
Не было отмечено различий в гипо-гликемическом эффекте при использовании линаглиптина в виде монотерапии по сравнению с другими ингибиторами ДПП-4. Монотерапия линаглиптином обеспечивает снижение уровня НЬА1с на 0,86%, а при корректировке по отношению к плацебо - на 1,01 % (р < 0,0001) по сравнению с плацебо [8]. Дополнительное снижение гликемии зарегистрировано при использовании линаглиптина в комбинации с исходным назначением метформина или ПСМ в течение 102 недель. При добавлении линаглиптина к метформину НЬА1с снижается на 0,95% (с корректировкой по отношению к плацебо - снижение на 0,72%) [41] (р < 0,0001), а при использовании тройной комбинации линаглиптин + метформин + глимепирид НЬА1с снизился на 1,2% (корректировка по плацебо - 0,8%) (рис. 5) [35].
Приведенные значения снижения НЬА1с отличаются в различных исследованиях. Так, в исследовании Т Наак [18] в открытой ветви получены сведения о снижении НЬА1с на 3,7% у пациентов с исходным его значением >11,0% при использовании линаглиптина в дозе 2,5 мг в комбинации с 1000 мг метформина 2 раза в день.
Важный аспект действия линаглип-тина - сохранность функции р-клеток, подтвержденная относительным снижением индекса НОМА-%В на 24-й неделе терапии на 59,4% и улучшением индекса НОМА-В. Линаглиптин также демонстрировал снижение данного показателя на 10%, что свидетельствовало о том, что
Рисунок 4
Снижение концентрации HbA1c на <1,2% у пациентов с неадекватным контролем гликемии при применении линаглиптина
Рисунок 5
Снижение концентрации HbAlc на 1,2% при комбинированной терапии (линаглиптин + метформин + СМ) у пациентов с недостаточно контролируемым заболеванием
р-клетки вырабатывали больше инсулина и меньше проинсулина (рис. 6) [8].
Кроме того, линаглиптин обладает профилем безопасности, сравнимым с плацебо, и характеризуется отсутствием значимых побочных эффектов, в частности, минимальным риском развития гипогликемии. Противопоказание для использования линаглиптина - гиперчувствительность к препарату (кожные высыпания, ангионевротический отек и бронхоспазмы у лиц с повышенной чувствительностью). Для оценки безопасности важен факт, продемонстрированный И. Graefe-Mody е1 а1., свидетельствующий об отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции печени, подтвержденными по шкале СЫМ-РидИ степени А, В или С (рис. 7) [16].
Возможность использования линаглиптина при беременности ограничена: препарат отнесен к классу B согласно классификации FDA. Отнесение препарата к классу В означает ограниченный опыт использования препарата у беременных и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств его влияния на частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод при отсутствии в исследованиях на животных увеличения частоты повреждений плода.
Важная особенность линаглипти-на - преимущественное выделение препарата желчью, что отличает его от других современных ингибиторов ДПП-4 и обеспечивает отсутствие необходимости в мониторинге или коррекции дозы у пациентов, страдающих нарушением функции почек. 95% принятого перо-
рально линаглиптина экскретируется желчью и через пищеварительный тракт и только около 5% выводится почками [15, 17]. При этом выведение через печень не оказывает негативного влияния на ее функцию, так как 90% препарата выводится в неизмененном виде и только 10% - в форме неактивного метаболита. Все другие ингибиторы ДПП-4 преимущественно экскретируются почками, что диктует необходимость коррекции дозы в случаях использования у пациентов с хронической болезнью почек. В табл. 3 представлены данные по экскреции ингибиторов ДПП-4 почками [6, 12, 14]. Приведенные данные подтверждают, что линаглиптин - единственный ингибитор ДПП-4 без необходимости корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью [14].
Рисунок 6
Достоверное улучшение функции р-клеток при монотерапии линаглиптином
Рисунок 7
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику линаглиптина
Таблица з| Почечная экскреция различных ингибиторов ДПП-4
Ингибитор ДПП-4 Доля почечной экскреции
Ситаглиптин 87%
Вилдаглиптин 85%
Саксаглиптин 75%
Алоглиптин 60-71%
Линаглиптин 5%
Отдельно следует отметить переносимость линаглиптина. Профиль его нежелательных явлений по результатам различных исследований практически идентичен таковому у плацебо. При добавлении линаглиптина к метформину у 58,7% пациентов группы плацебо отмечалось минимум одно нежелательное явление, а в группе линаглиптина - у 52,4%. У одного пациента каждой группы (линаглиптин - 0,3%, плацебо - 0,6%) отмечалась гипогликемия легкой степени выраженности [8].
При оценке комбинированного использования метформина и линаглиптина частота нежелательных эффектов была сопоставима с плацебо. Гипогликемиче-ские эпизоды регистрировались у 2,8% пациентов в группе комбинации плацебо и метформина и у 0,6% в группе комбинации 5 мг линаглиптина и метформина. Ни один из эпизодов гипогликемии в группе комбинации линаглиптина и метформина не был классифицирован как тяжелый. На 24-й неделе лечения изменение массы тела относительно исходного уровня в обеих группах было идентичным (-0,5 кг в группе плацебо; -0,4 кг в группе линаглиптина) [41]. Аналогичные результаты, подтверждающие низкий риск гипоглике-мических эпизодов при приеме линаглиптина, были получены А.Н. Barnett [4].
С позиций оценки перспективности использования препарата представляют интерес данные доклинических исследований линаглиптина, свидетельствующие о потенциально новых позитивных влияниях препарата, которые могут быть использованы в клинической практике после подтверждения в клинических наблюдениях. Так, в экспериментальных исследованиях с использованием линаглип-тина доказано увеличение выживаемости р-клеток в изолированных островках Лангерганса человека. Исследование влияния линаглиптина на мышах линии NOD (модель СД 1) продемонстрировало протективный эффект на функцию р-клеток.
Нефропротективный эффект линаглиптина может быть не только опосредованным и обусловленным особым путем экскреции препарата, но и его потенциальным прямым действием на почку. В эксперименте у крыс с нефрэктомией 5/6 органа линаглиптин обладает положительными влияниями на почки по сравнению с ложнооперированными животными. Кроме того, отмечено, что линаглиптин в комбинации с телмисартаном существенно снижает альбуминурию у мышей е^-1 / STZ2- [3].
Кардиопротективный эффект является желанным для всех гипогликемизиру-ющих препаратов, поэтому представляют интерес исследования, в которых лина-глиптин демонстрирует указанное действие. Так, линаглиптин в модели острого инфаркта миокарда уменьшал размер инфаркта и выраженность эндотелиаль-ной дисфункции. Линаглиптин обеспечивает улучшение функции эндотелия, повышает образование оксида азота, сократимость миокарда, систолическую функцию кардиомиоцитов, эффект ише-мического прекондиционирования и пост-ишемического восстановления, поглощение глюкозы миокардом. Кроме того, доказано значимое снижение маркеров фиброза миокарда при уремической кар-диомиопатии, что особенно перспективно с позиций возможности использования препарата при хронической болезни почек и проведении почечно-заместитель-ной терапии [22].
Важный потенциальный эффект ли-наглиптина - его способность уменьшать проявления накопления жира в печени, т.е. противодействовать развитию неалкогольной жировой болезни печени и ее эволюции. В эксперименте у мышей на диете, богатой жирами, применение ли-наглиптина приводило к уменьшению содержания триглицеридов в печени, доказанному гистологическими исследованиями и магнитно-резонансной спектроскопией, и улучшению течения стеатоза печени при одновременном повышении чувствительности печени к инсулину и снижении гепатической продукции глюкозы. Доказанные изменения потенциально должны сопровождаться
снижением уровня тощаковой гликемии, коррекция которого зачастую является сложной проблемой в клинической практике [5, 32].
С точки зрения позитивных опций использование линаглиптина в клинической практике сопровождается уменьшением размеров раны у экспериментальных животных с ожирением в модели СД 2, ускорением эпителизации раны и снижением воспаления в ранах, подтвержденным снижением инфильтрации нейтрофилами.
При этом использование наиболее часто назначаемых в нашей стане препаратов (СМ и метформина) приводят к необходимости инициации других видов терапии в связи с недостаточностью монотерапии у большинства пациентов уже через 3 года от ее начала. Согласно Национальным рекомендациям, с учетом фактов, несомненно подтверждающих снижение секреции инсулина с длительностью СД 2, при неэффективности метформина и ПСМ следующий шаг льготируемого назначения - инсулинотерапия (ИТ). Так ли безопасна и безобидна ИТ как традиционно принято считать?
В настоящее время убедительно доказано, что ИТ ассоциирована с прибавкой массы тела и повышением риска гипогликемических эпизодов, которые являются важнейшим фактором негативного сердечно-сосудистого прогноза, так как компенсаторная активация симпа-то-адреналовой системы в ответ на снижение уровня глюкозы сопровождается при наличии других факторов риска увеличением частоты фатальных аритмий. До последнего времени бытовала точка зрения, что использование пролонгированных аналогов инсулина снизит риски сердечно-сосудистой смерти, однако исследование ORIGIN не подтвердило этой
Рисунок 8
Отсутствие необходимости коррекц ии дозы линаглиптина в различных клинических ситуациях
Рисунок 9
Снижение относительного риска верифицированных исходов в группах линаглиптина и глимепирида
Линаглиптин против глимепирида (оба - в комбинации с метформином) в течение 2 лет п Относительный риск 4
Линаглиптин СМ
Составная конечная
Отдельные сердечнососудистые
Превосходство линаглиптина
Превосходство
(количество событий)5
Сердечно-сосудистая
летальность 2
Нефатальный ИМ 6 10
Нефатальный ^ 11
инсульт
Госпитализация ввиду
0,46 (0,23;0,91) 0,02
1,00 (0,14;7,07) 0,99
0,60 (0,22;1,64) 0,31
0,27 (0,08;0,97) 0,03
1,00 (0,20;4,93) 0,99
1/8 1/4 1/2 1
нестабильной стенокардии
1. Летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация вследствие нестабильной стенокардии. 3. Критерий хи-квадрат. 4. Двусторонний 95% доверительный интервал логарифмов исходных значений параметра. 5. Отдельные сердечно-сосудистые конечные точки не складывались для получения значения частоты составной конечной точки, поскольку у одного пациента могло отмечаться несколько их.
Рисунок 10
Линаглиптин против глимепирида: частота гипогликемии
"I ' '1—1 ™
1=1 Ш [=□
эпизода гипогликемии
эпизод гипогликемии
Глимепирид
Линаглиптин
Частота гипогликемии, верифицированной исследователями: линаглиптин + метформин - 7,5%; глимепирид + метформин-36,1%
Количество пациентов, у юторых отмечалась тяжелая гипогликемия*: линаглиптин + метформин - 1; глимепирид+метформин -12
Чопуляция пациентов, получавших лечение: линаглиптин (п=776), глимепирид (п=775). Требовавшая посторонней помощи для введения углев одов, глкжагона или других мероприятий1 ADA Workgroup on hypoglycemia. Diabetes Care 2005;28:1245-1249
гипотезы. Так, в этом исследовании не удалось в течение 5 лет наблюдения продемонстрировать кардиопротективный эффект гларгина у пациентов с СД 2 и высоким риском сердечно-сосудистых катастроф [34].
Другой важный фактор - «психологическая инсулинорезистентность», которая заставляет пациентов отказываться от начала ИТ и продолжать неэффективное лечение метформином и СМ. И, наконец, «экономический эффект»: согласно рекомендациям Международной федерации диабета 2005 г. суточная доза инсулина может достигать 1 МЕ/кг массы тела пациента, что нивелирует эффект относительно невысокой стоимости ИТ [23].
По данным исследований, линаглип-тин обеспечивает поддержание компенсации СД 2 в течение длительного периода - не менее 102 недель (2 года) при отсутствии признаков снижения эффективности препарата независимо от возраста пациента, а также длительности диабета, при отсутствии прибавки массы тела и низком риске гипогликемий [35, 40, 41]. В настоящее время опубликованы данные метаанализа, включающего результаты 17 клинических исследований по оценке эффективности ингибиторов ДПП-4, которые свидетельствуют не только о доказательности гипогликеми-зирующего эффекта этого класса препаратов, но и о снижении уровня общего холестерина, что может быть косвенным маркером снижения кардиоваскулярного риска [30].
Таким образом, линаглиптин обеспечивает значимый и надежный контроль гликемии в различных клинических ситуациях при СД 2 (включая выраженную ин-сулинорезистентность); комплаентность
(удобство применения - одна дозировка один раз в день); не требует коррекции дозы и дополнительного мониторинга функции почек и печени; обеспечивает адекватный профиль безопасности [19, 26, 36]. Линаглиптин может быть рекомендован согласно инструкции по применению:
- при монотерапии - у пациентов с неадекватным контролем гликемии в качестве препарата первого выбора на фоне диеты и физической активности;
- при непереносимости метформина или при наличии противопоказаний для его назначения;
- в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии при неэффективности диетотерапии, физической активности и монотерапии метформином, ПСМ или ТЗД;
- в качестве трехкомпонентной комбинированной терапии при неэффективности диетотерапии, физической активности и комбинированной терапии метформином и ПСМ;
- пожилым пациентам без коррекции дозы [2, 28, 32, 37].
Важной характеристикой линаглип-тина, весьма позитивной с точки зрения практического использования препарата, является отсутствие необходимости коррекции его дозы в различных клинических ситуациях (рис. 8).
В настоящее время, как следует из документов Европейского медицинского агентства, в странах Европейского союза разрешено использование комбинации линаглиптина с инсулином [21].
Выбор антигипергликемического препарата основывается не только на оценке улучшения гликемического контроля и его переносимости, но и на снижении риска развития и прогрессии макро- и
микроангиопатий. С этих позиций представляет интерес наблюдение В. Gallwitz, в котором определено снижение риска гипогликемических эпизодов и достоверное улучшение составной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть + инфаркт миокарда + инсульт + госпитализация по причине нестабильной стенокардии) в группе линаглиптина (р < 0,02), а при оценке индивидуальных исходов доказано снижение риска нефатального инсульта (р < 0,03) (рис. 9, 10) [11].
В исследовании G. Shernthaner по анализу наблюдений за 3572 пациентами также доказаны позитивные кар-диопротективные влияния [39]. Наконец, данные метаанализа нескольких исследований по оценке влияния ингибиторов ДПП-4, включая линаглиптин, на сердечно-сосудистый риск свидетельствуют о наличии кардиопротективного эффекта. После оценки результатов наблюдения за 5239 пациентами, получавшими ли-наглиптин, отмечено незначительное снижение риска (0,34), что превосходит результаты, полученные по другим представителям группы ингибиторов ДПП-4 [25, 29]. В октябре 2010 г. инициировано исследование CAROLINA (кардиова-скулярная безопасность линаглипти-на и глимепирида у пациентов группы высокого кардиоваскулярного риска с СД 2) - крупное исследование кардио-васкулярных исходов у пациентов с СД 2, принимавших в качестве основного гипо-гликемизирующего препарата линаглиптин или глимепирид.
Приведенные факты по обзору клинических эффектов нового представителя ингибиторов ДПП-4 линаглиптина согласуются с профилем его безопасности и эффективности, что позволило
экспертам включить препараты этого класса в рекомендации по лечению СД 2 в качестве препарата первого выбора или назначения в режиме комбинации с другими антигипергликемическими средствами [1, 24, 38].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Александров А.А. и др. // Сахарный диабет. - 2011. - Прил. к № 3.
2. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тражента. Рег. уд.: 9887/12, дата регистрации: 05.01.2012.
3. Alter M.L., Ott I.M., von Websky K et al. // Kidney Blood Press Res. - 2012. - Vol. 36, N 1. - P. 119-130.
4. BarnettA.H., TahraniA.A, Eynatten M. von et al. The novel DPP-4 inhibitor linagliptin is associated with a very low risk of hypoglycemia: results from a large phase III program // 71st Sci. Sess. of the American Diabetes Association (ADA), San Diego, 24-28 Jun. 2011. -A623. Abstr 2346-PO.
5. Bluher M, Kern M. // PLoSOne. - 2012. - Vol. 7, N 6. - e38744. - doi: 10.1371/journal.pone.0038744.
6. Deacon C.F // Diabetes Obes. Metab. - 2011. -Vol. 13, N 1. - P. 7-18.
7. Deacon C.F Small protein-like chain designed to mimic a peptide. Source: adapted from Deacon C.F // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13, N 1. -P. 7-18.
8. Del Prato S, Barnett A.H., Huisman H. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13, N 3. -P. 258-267.
9. Forst T, Uhlig-Laske B, Ring A. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13, N 6. - P. 542-550.
10. Frier BM // Int. J. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 123 (Suppl.). - P. 30-37.
11. Gallwitz B, Uhlig-Laske B, Battacharaya S. et al. Linagliptin has improved safety and similar efficacy to
Glimepiride over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on Metformin // 71st Sci. Sess. of the American Diabetes Association (ADA), San Diego, 24-28 Jun. 2011. - 39-LB.
12. Golightly L.K, Drayna C.C., McDermott MT// Clin. Pharmacokinet. - 2012. - Vol. 51, N 8. - P. 501-514.
13. GomisR., Espadero R.M., Jones R. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13, N 7. - P. 653-661.
14. Graefe-Mody U., Friedrich C., Port A. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13. - P. 939-946.
15. Graefe-Mody U, Jungnik A., Ring A. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 48. - P. 652-661.
16. Graefe-Mody U, Rose P., Retlich S. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol. 74, N 1. - P. 75-85.
17. Graefe-Mody U., Rose P., Ring A. et al. // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2011. - Vol. 26. - P. 123-129.
18. Haak T., Meinicke T., Jones R. et al. Combination of Linagliptinand Metformin improves glycemic control in type 2 diabetes: a randomized trial with an open-label arm in patients with poor glycemic control. American Diabetes Association // 71st Sci. Sess. of the American Diabetes Association (ADA), San Diego, 24-28 Jun. 2011. - 279-OR.
19. Heise T, Graefe-Mody E.U., Hüttner S. et al // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - Vol. 11, N 8. -P. 786-794.
20. JaxT // Clin. Res. Cardiol. - 2009. - Vol. 98. - P. 75-79.
21. http://www.ema.europe.eu.
22. http://www.tradjenta.com.
23. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes. - Brussels: International Diabetes Federation, 2005. - 82 p.
24. Inzucchi S., BergenstalR., Buse J. et al. // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, N 6. - P. 1364-1379.
25. Johansen O.E., Neubacher D., von Eynatten M. et al. // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. - Vol. 11. - P. 3.
26. Kawamoii R., Inagaki N, Araki E. et al. Linagliptin monotherapy improves glycemic control in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus over 12 weeks // 70th Sci. Sess. of the American Diabetes Association, Orlando, Florida, June 25-29, 2010. - 696-P.
27. Kendall D.M., Cuddihy R.M., BergenstalR.M. // Am. J. Med. - 2009. - Vol. 122 (6 Suppl.). - S37-50. - doi: 10.1016/j.amjmed.2009.03.015.
28. Lewin A.J, Arvay L., Liu D. et al. Safety and efficacy
of Linagliptin as add-on therapy to a sulphonylurea in inadequately controlled type 2 diabetes // Eur. Assoc. for the Study of Diabetes 46th Annual Meeting, Stockholm, Sweden, 20-24 September 2010. - Poster 821.
29. Monami M, Dicembrini I, Martelli D, Mannucci E. // Curr. Med. Res. Opin. - 2011. - Vol. 27 (Suppl. 3). -P. 57-64.
30. MonamiM, Lamanna C, Desideii C.M, Mannucci E // Adv. Ther. - 2012. - Vol. 29. - P. 14-25.
31. Moritz T, Duckworth W, Abraira C. // N. Engl. J. Med. - 2009. -Vol. 361, N 10. - P. 1024-1025.
32. NeumlllerJ.J, SetterS.M. // Clin. Ther. - 2012. -Vol. 34, N 5. - P. 993-1005.
33. Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes: NICE Clinical Guideline 87. - National Institute for Health and Clinical Excellence, 2009. - 49 p.
34. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein H.C., Bosch J., Dagenais G.R. et al // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367, N 4. - P. 319-328.
35. Owens D.R., Swallow R. et al. // Diabet. Med. -2011. - Vol. 28, N 11. - P. 1352-1361.
36. Patel S, Weber S, Emser A. et al. // Diabetologia. -2011. - Vol. 54 (Suppl. 1). - P. S339.
37. RendellM., ChrysantS.G, EmserA. et al. Linagliptin effectively reduces blood glucose independent of age in patients with type 2 diabetes // Endocr Rev. - 2011. -Vol. 32 (Meeting Abstracts). - Abstr 3-497.
38. RodbardH.W., JellingerP.S., Davidson J.A. et al. // Endocr. Pract. - 2009. - Vol. 15. - P. 540-559.
39. Schernthaner G, Barnett A.H, Emser A. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2012. - Vol. 14, N 5. - P. 470-478.
40. Schlosser A, Owens D, Taskinen M.R. et al. // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54 (Suppl. 1). - P. S108.
41. Taskinen M.-R, Rosenstock J, Tamminen I. et al. // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13, N 1. -P. 65-74.
42. Thomas L, Eckhardt M, Langkopf E. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - Vol. 325, N 1. -P. 175-182.
43. Turner R.C., Cull C.A, FrighiV. // JAMA. - 1999. -Vol. 281. - P. 2005-2012.
44. Wright R.J., Frier B.M. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2008. - Vol. 24, N 5. -P. 353-363.
45. Monami M, Dicembrini I, Martelli D, Mannucci E. // Curr. Med. Res. Opin. - 2011. - Vol. 27 (Suppl. 3). -P. 57-64.
Оовременные подходы к лечению гемофилии
Змачинский В.А.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Zmachinsky V.A.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Modern approaches to treatment of hemophilia
Резюме. Гемофилия - редкое заболевание со сложной диагностикой и лечением. Рассмотрены современные представления о гемофилии, принципы наследования, основные клинические проявления, принципы диагностики и лечения. Ключевые слова: гемофилия, диагностика, лечение.
Summary. Haemophilia is a rare disorder that is complex to diagnose and to manage. This article offer practical recommendations on the diagnosis and general management of haemophilia. Keywords: haemophilia, diagnose, treatment.
Гемофилия - заболевание системы свертывания крови с Х-сцепленным рецессивным наследованием, характеризующееся дефицитом или молекулярными аномалиями фактора свертывания крови (F) VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В). Ген FVIII (186 т.п.н.) расположен в локусе Xq 28, ген FIX (34 т.п.н.) - в локусе Xq27 длинно-
го плеча Х-хромосомы. Различные типы генетических аномалий обуславливают полиморфизм заболевания. Частота распространенности гемофилии А составляет 1:10 000 новорожденных, гемофилии В - 1:60 000 новорожденных. 1емофилия А - наиболее распространенный вид гемофилии, она составляет 80-85% в популяции пациентов с гемофилией. Около
30% случаев гемофилии обусловлено спонтанными мутациями, возникающими обычно при ово- или сперматогенезе. По данным Всемирной федерации гемофилии, на 2012 год в мире насчитывалось около 400 000 больных гемофилией.
Клинически гемофилия проявляется гематомным типом кровоточивости. При тяжелой форме гемофилии после незна-
