CC BY
54
УДК 616.233/.24-077-092-036-084-053.32
СНИСАРЬ B.I.1, ОБОЛОНСЬКИЙ O.I.2, СУРКОВ A.M.2, КАПУСТИНА О.Г.2, ВОЛКОВ А.Г.2
Ан'пропетровська медична академя
2Обласна дитяча кл1нмна лкарня, м. Анпропетровськ
БРОНХОЛЕГЕНЕВА ДИСПЛА31Я У НЕДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ: ПАТОГЕНЕЗ, КЛУКА, Л^УВАННЯ ТА ПРОФ1ЛАКТИКА
(частина 1)
Резюме. Усmаmmiрозглянуто сучаст погляди на патогенез, клШку, дiагностику та лжування бронхолегенево'1' дисплази. Особливу увагу придияють впливу артерiальноi протоки на виникнення й тяжксть бронхолегенево'1' дисплази;мехатзмам гемодинамiчних впливiв вiдкритоiартерiальноiпротоки на крово-тж у переднш мозковш артерп, судинах малого кола кровообщ, впливу вiдкритоi' протоки на розвиток набряку легень. Окремо розглянутi методи закриття вiдкритоi артерiальноi протоки. Вiдмiченi переваги фармакологiчного закриття протоки.
Ключовi слова: бронхолегенева дисплазЬя, патогенез, кашка, дiагностика, профлактика, артерiальна протока, шгiбiтори циклооксигенази, недоношен новонароджеш.
Вступ
Респраторний дистрес-синдром (РДС) та його на-слщки, зокрема бронхолегенева дисплаз1я (БЛД), е найбшьш поширеними варiантами ураження оргашв дихання у недоношених новонароджених.
Застосування антенатальних стеро'щв при загро-3i передчасних полопв i екзогенного сурфактанту при тяжкому перебцу синдрому дихальних розладов (СДР) значно полшшило виживанiсть та наслщки в групi дтей з екстремально низькою масою т1ла при народженш. Збшьшення виживаностi в популяци з високим ризи-ком розвитку БЛД в останш двадцять роюв супрово-джувалося стаб1льним ршнем захворюваностi на БЛД [3]. Уявлення про патогенез бронхолегенево'1 дисплази значно розширилися за останн роки [1]. Тим не менше бiльшiсть використовуваних для й терапц методав не за-сноваш на доказах [2].
Визначення
Бронхолегенева дисплазiя (bronchopulmonary dysplasia — BPD) являе собою хронiчне потенцшно оборотне захворювання легенiв (chronic lung disease — CLD), що розвиваеться в недоношених дiтей, яю отримують лiкування киснем i вентилящею легенiв по-зитивним тиском.
Бронхолегенева дисплазiя вперше описана в 1967 роцi Ульямом Норсвеем (Northway) за сукупнiстю клтчних, рентгенографiчних та гiстологiчних змiн
легень недоношених дггей, якi хворiли на ресшра-торний дистрес-синдром i отримували лiкування з використанням кисню i штучно'1 вентиляци легень (ШВЛ) [4].
У. Норсвей описав БЛД як патолопчний стан, що характеризуется емфiземою, фiброзом i бронхiолiтом i кшшчно проявляеться тах1пное, гiпоксемiею, ппер-каптею, ретракцiею межребер'я i пiдребер'я через ано-мальнi легеневi властивостi.
Поява цього термша стала результатом спостере-ження за групою (32 особи) глибоко недоношених да-тей, яю перенесли тяжку хронiчну гiпоксiю мозку i потребують киснетерапи за допомогою ШВЛ або допо-мДжно'1 вентиляци легень у вiцi старше одного мюяця. У всiх цих ддтей спостерпалися грубi фiбрознi змши в легенях [5].
Для БЛД характеры такi порушення легеневих властивостей:
— зниження комплайенсу (еластичностi легенево'1 тканини);
— збшьшення резистентностi (динамiчного опору дихальних шляхш);
— довга тимчасова константа;
© Снисарь B.I., Оболонський O.I., Сурков Д.М., Капустiна О.Г., Волков Д.Г., 2013 © «Здоров'я дитини», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
— збшьшення анатсмчного мертвого простору;
— зб1льшення функцюнально! залишково! емност1 легень (наслщок емф1земи);
— аномальне вентиляцшно-перфузшне стввщно-шення;
— пщвищена реактивн1сть бронх1в;
— обструкц1я бронх1в;
— 1, як наслщок вищеназваного, порушений газо-обмш, низький дихальний обсяг, зб1льшення частоти дихання, низьки Ра02, накопичення СО2.
БЛД зазвичай може виникнути при лшувант РДС у недоношених новонароджених за допомогою ШВЛ, але також 1 у дтей, як1 потребують проведення ШВЛ з шших причин. Серед таких причин слщ вщзначити симптоматично вщкриту артер1альну протоку (СВАП), пневмон1ю, д1афрагмальну грижу, меконеальну асшра-ц1ю, апное недоношених [6, 7].
Д1агностичн1 критерм БЛД
З часом орипнальне визначення БЛД У. Норсвея, засноване на залишковш киснезалежност1 у вщ1 28 дн1в, зазнало змш, розширилося 1 стало б1льш детал1зо-ваним.
Банкалар1 (Вапса1ап) визначив таю дагностичш критерц БЛД [8]:
1. ШВЛ у ранньому неонатальному перюда.
2. Клтчш симптоми хрон1чного респ1раторного дистресу, що зберггаються понад 28 днш, що включа-ють у себе тахшное, втягнення м1жребер'я 1 пщребер'я.
3. Необхщнють у подач1 О2 понад 28 днш для пщ-тримки РаО2 понад 50 мм рт.ст.
4. Рентгенограф1чно: зони затемнень у вигляд смуг, тяжш чергуються з вогнищами пщвищено'1 прозоросп, часто нагадують велик1 булли.
У 1988 рощ Шеннан (Shennаn) припустив, що кис-незалежн1сть у 36 тижнш постконцептуального в1ку
може служити бгльш точним пров1сником вщдалених наслщюв i3 боку легешв [9].
Northway et al. детально описали радюлопчну картину чотирьох стуиен1в БЛД (табл. 1).
Вщповщно до широко використовуваних крите-рпв, запропонованих на консенсуснш конференци у 2000 р., недоношеш д1ти, як1 потребували додатко-вого кисню принаймн1 протягом 28 дшв, страждають вщ БЛД [5]. Залежно вщ необхщносп додаткового кисню або рестраторно! п1дтримки в 36 тижшв постменструального в1ку або при виписщ i3 стац1онару (що настане рашше) визначаеться ступ1нь тяжкосп хвороби — легкий, середньотяжкий або тяжкий пе-реб1г (рис. 1).
Терашя киснем > 21 % у 36 тижшв постменструального вжу або при виписщ е не реакщею на який-небудь гострий стан, а постшною тератею протягом декшькох попереднк i наступних дн1в.
Walsh запропонував б1льш суворе «ф1зюлопчне» визначення БЛД [6—7]. Згщно з його критер1ями, новонароджен1, яю потребують дихально! пщтрим-ки з позитивним тиском або дотацп > 30 % кисню у постменструальному вшд 36 тижшв для пщтрим-ки транскутанно! сатурацп кисню (SpO2) в межах 90—96 %, страждають вщ БЛД. Д1тям, як1 потребують менш н1ж 30 % кисню або мають SpO2 > 96 % при дотаци > 30 %, проводиться поступове зменшення юлькосп додаткового кисню аж до дихання юмнат-ним пов1трям пщ контролем SpO2. Якщо при диханн1 юмнатним пов1трям протягом принаймн1 30 хвилин SpO2 п1дтримуеться на р1вн1 > 89 %, даагноз БЛД не виставляеться. Це едине визначення, що встановлюе пор1г SpO2, що е значною його перевагою. Тим не менше проведення тесту з диханням юмнатним повь трям вимагае тимчасових витрат за наявност1 значно! ктькосп пац1ент1в.
Таблиця 1. Рентгенолопчна класиф1кац1я бронхолегенево/ дисплази
Стaдiя Тижн життя Опис Вигляд на рентгенолопчному обстеженш
1 2-3 Гострий РДС Генералiзована гранулоретикулярна структура, бронхо-грами пов^ря або white out
2 4-10 Перюд регенераци Майже повне або повне затемнення
3 10-20 Перехщний перюд Невелик шстозш шфтьтрати, хронiчне захворювання
4 > 4 тижш Перюд хрошчного захворювання Гiпер'яскравiсть, довгi шфтьтрати (зразок — нитки бус), збтьшення шст
БЛД
дота^я кисню > 21 % протягом принайми 28 дшв
1
Легка БЛД Середньотяжка Тяжка БЛД
FiO2 21 % БЛД FiO2 22-29 % FiO2 > 30 % i/або СРАР/ШВЛ
Рисунок 1. Визначення та класиф1кац1я БЛД Примтка: для дтей iз гестацйним вком (ГВ) > 32 тижш: > 28 днш, але ранше 56 дшв постнатального
вку або виписки 3i стацюнару (що настане ранШе).
Eпiдeмioлoгiя
Heзвaжaючи m шиpокe зacтоcyвaння окрошв y допологовому пepiодi й зaмicнy тepaпiю cypфaктaнтy при РДC, y CШA з 1985-1989 по 2005-2006 pp. чжж> БЛД вироело в 1,6 pasa, да вiдбyлоcя icтотного зни-жeння iнвaлiдноcтi [12]. Тepмiни лiкyвaння y Bi^rne^ нi im^cm^'i тepam'ï новонapоджeниx cкоpотилиcя в cepeдньомy з 66 до 54 днш. Kiлькicть дiтeй, випиcaниx додому нa киcнeтepaпiï, подвоïлacя з 16 до 32 % [12]. Частота БЛД широко вapiюeтьcя в piзниx даонаталь-ниx цeнтpax. Щ вapiaцiï пояcнюютьcя в оcновномy вщмшностями контингeнтy, тepaпeвтичниx cтpaтeгiй i прийнятт визнaчeнь [10]. У цшому чacтотa БЛД збшь-шyeтьcя зi змeншeнням гecтaцiйного вiкy i вaги при на-pоджeннi [3, 11]. У CШA БЛД pозвивaeтьcя у 40-65 % дггей iз ГВ < 29 тижнш [11]. Зaxвоpювaння рщко зустрь чaeтьcя в нeдоношeниx iз ГВ > 32 тижнi. Чим мeншим e гecтaцiйний вiк i вaгa при нapоджeннi, тим чacтiшe в та-киx дiтeй pозвивaeтьcя БЛД. Пpимipом, Н.П. Шaбaлов нaводить тaкi цифри: у дiтeй iз вaгою при народжгнш до 750 г БЛД pозвивaeтьcя в 75 % вииадов. Cepeд дiтeй до 1000 г—до 44 %, у дггей вщ 1000 до 1500 г — у 3-16 %, а понад 2 кг — в 1 %. За даними peзyльтaтiв роботи cy-чажю пepинaтaльниx цeнтpiБ, БЛД рщко pозвивaeть-cя в дiтeй ¡з мacою тла при нapоджeннi понад 1200 г i гecтaцiйним вжом понад 30 тижшв [11]. Aнтeнaтaльнe викоpиcтaння глюкокоpтикоcтepощiв для профшак-тики РДC, рання cypфaкгaнтнa тepaпiя i м'яю, щадш peжими ШВЛ з використанням cyчacниx вeнтилятоpiв знижують тяжкють ypaжeння лeгeнь, оcобливо у бшьш зpiлиx дiтeй.
Cyчacнi доcлiдники констатують факт, що за остан-да дecягилiгтя пepeбiг БЛД зазнав поминж змш — ¡з тяжкого в бж бшьш лeгкиx (м'якиx) форм [13].
Eтioлoгiя
На даний чac визнaчeнa цла груиа причин, що бe-руть yчacть у формуванш БЛД. В icтоpичномy плат оточат^ провщну роль у формуванш БЛД вщводили виcокомy вiдcоткy киcню при пpовeдeннi ШВЛ (при виcокiй кондантрацц киceнь, будучи xiмiчно активною peчовиною, обиiкae лeгeнi дитини; дал подо розвива-ютьcя за звичним cцeнapieм: пошкоджeння ^ зaпaлeн-ня ^ peпapaцiя за допомогою пpолiфepaцiï фГбробла^ т1в) [11-13]
Надал було звepнeно увагу на бшьш виcокy частоту формування БЛД при викоpиcтaннi витокт вeличин шкового тиcкy (тиcкy на B№xy) щд чac пpовeдeння ШВЛ. Баротравма, що призводить до мiкpоcкоmчниx розривГв тканин диcтaльниx вщдтв лeгeнь, також виcтyиae щдуктором запальдай вщповщ [11-13]. В оcтaннi роки тещ^н^я до модифжацц мeтодик ШВЛ ¡з викоpиcтaнням volume-вeнтиляцïï з малими д^аль-ними об'eмaми зaмicть вeликиx пpизвeлa до появи тepмiнa «волюмотравма». Волюмотравма пpипycкae пошкоджeння лeгeнiБ диxaльним обcягом. У 1984 роц Aкepмaн (Ackerman) пpодeмонcтpyБaв, що розрив аль-вeоляpниx i броншолярдай проток призводить до irnep-стишальдай eмфiзeми, яка значно збiльшye ризик розвитку БЛД.
Додатковими, aлe нe мeнш важливими факторами, що призводять до розвитку БЛД, cлyгyють: нeзpiлicть лeгeнiв, набряк лeгeнeво'ï тканини внacлiдок CBAП або надлишкового пpизнaчeння рщини, дeфiциг антиок-cидaнтниx cиcтeм (дeфiцит фepмeнтiБ am^^^am-ного зaxиcтy, вггамшГв A i Е) [12, 13].
Олщ зазначити щe одну анатомГчну оcоблиБicть лeгeнiв плода та новонapоджeного — да вiдcyтнicть колaтepaльниx повiтpовiдниx шляxiв. Лeгeнi доpоcло'ï людини мають анатомГчш cполyчeння, що дозволя-ють повирю потрапляти в длянки лeгeнiБ диcтaльнiшe мюця обcтpyкцiï. Оииcaно три тиии повiдомлeнь: м1ж-aльвeоляpнi, брож^ло-альвсолярн i мГж бpонxiолaми. Тaкиx комушкацш нe виявляeтьcя у дiтeй раннього вжу. Biдcyтнicть шляxiБ для колaтepaльно'ï вeнтиляцïï в новонapоджeного обyмовлюe иiдаищeний ризик аге-лeктaзiв або eмфiзeми, а також m^ymern. вeнтиляцiй-но-пepфyзiйниx cиiввiдношeнь [12, 13].
^зри^ть лeгeнiв нeдоношeно'ï дитини, ïx даздат-нicть зaбeзпeчиги aдeквaтний газообмш, змушують нac надавати таким пaцieнтaм pecиipaтоpнy допомогу з використанням cyrnrni для джання, збaгaчeно'ï киcнeм, який можe бути то^тним для новонapоджeного.
AктиБнi форми кданю поряд з iнфeкцieю, баротравмами виступають активаторами лeйкоцигiв, що можe cлyжити иycковим момeнтом дecтpyкцïï i подаль-шо'ï аномальдай peпapaцiï лeгeнeво'ï тканини. AктиБо-ваш нeйгpофiли видляють колaгeнaзy й eлacтaзy, яю бeзпоcepeдньо руйнують тканини. 1нпбггором eлacтa-зи та ïï aктивaцïï вшьними радикалами кданю виcтyиae a1-пpотeïнaз [12, 13]. Ïï використання для запобяання розвитку БЛД у ^во^ро^ен^ дiтeй даpeбyвae в ста-д]1 вивчeння.
З ypaxyвaнням того, що iнфeкцiя можe мужи-ти иycковим фактором какаду пошкоджyвaльниx пpоцeciв, на даний чac активно вiдбyвaютьcя доаль джeння ролГ пpeнaтaльниx iнфeкцiй у розвитку БЛД. До тeпepiшнього чacy виявлeно вГропдно бГльшГ piBm мapкepiв зaпaлeння в пуповиннш кровГ дiтeй ¡з РД^ у якиx згодом pозвинyлacя БЛД, порГвняно з новонapоджeними ¡з РД^ нe pозвинyвcя БЛД. При обcтeжeннi нeдоношeниx дiтeй ¡з РДC piBm irnep-лeйкiнy-1 (1Л-1) вГропдно вищГ в тиx ¡з ниx, у якж згодом pозвивaeтьcя БЛД. Ц вкрай важливо, тому 1Л-1 e протизапальним цитокшом i мapкepом за-пaлeння. 1Л-1 e фактором росту фiбpоблacтiв, а фь брозна пepeбyдовa Bcix cтpyктyp лeгeнi — патомор-фолопчна оcновa БЛД.
У 1996 рощ 1уун (Yoon) виявив пiдвищeний piБeнь iнтepлeйкiнy-6 у иуиовиннш кровГ нeдоношeниx дiтeй, у якиx згодом pозвинyлacя БЛД, що cлyжить щe одним доказом внутрГшньоутробного шфжування як чинного фактора розвитку БЛД.
Що crocyen^ caмe збуднишв iнфeкцiйно-зaпaль-ного троц^у, то важливу роль вщводять колонiзaцïï U.urealyticum i Mycoplasma (Couroucli, 2000), pecmparop-но-cинцигiaльним вipycом, aдeновipycом [17, 20].
Гeнeтичнa cxильнicть до розвитку БЛД:
— рагава пpинaлeжнicть — бша paca;
— чоловГча cтaть;
— генетично детермшований дефщит сурфактант-ного проте!ну В;
— велика частота бронхально! астми та хрошчних неспециф1чних захворювань легенш серед родич1в хворого на БЛД;
— атопя в родиш.
Морфолопчы змЫи в легенях при БЛД
У. Норсвей ще в 1967 р. описав 4 стада! формування БЛД [4].
1-ша стадая (1-3-й дн1 життя) — виражений штер-стиц1альний 1 альвеолярний набряк легешв 1з палшо-вими мембранами, ателектазом 1 некрозами ендотелда бронхюл.
2-га стадая (4-10-й дн1 життя) — ателектази стають б1льш поширеними 1 чергуються з далянками емф1зе-ми, поширюються д1лянки некроз1в, некротичш маси заповнюють пов1троносн1 шляхи. Рентгенограф1чно легенев1 поля затемнен1, штерстищальна емф1зема.
3-тя стадая (11-30-й дн1 життя) — поширена мета-плаз1я 1 гтерплаз1я еп1тел1ю бронх1в 1 бронхюл, дшянки емф1земи, оточен1 зонами ателекгаз1в, масивний штер-стиц1альний набряк. Рентгенолопчно зони ателектаз1в, поява к1ст.
4-та стадая (другий м1сяць життя) — масивний фь броз леген1в 1з деструкц1ею альвеол 1 стшок повпро-носних шлях1в 1з метаплаз1ею ештелто, гшертроф1я м'язового шару бронх1ол, артерюл 1 венул. Рентгено-граф1чно масивний ф1броз легень 1з набряком 1 зонами запалень, ущшьнень.
Наростання ф1брозних зм1н у легенях супрово-джуеться деформац1ею судинного рисунка, ф1бро-зом стшок судин. Частина др1бних судин облггеру-еться. У сукупност1 з гшертроф1ею гладком'язових елемент1в це призводить до розвитку легенево! су-динно! гшертензп. Зростаюче переднавантаження призводить до гшертрофп правого шлуночка 1 фор-мування легеневого серця.
Патогенез
Основний фактор ризику розвитку БЛД — незрь л1сть легешв. Хорюнамнюнп (запалення плаценти, оболонок плода 1 пуповини) може викликати легеневу та системну запальну вщповщь у плода, яку надал1 по-силюють постнатальн1 фактори, так1 як шфекщя, токсична дая кисню, механчна вентилящя 1 вщкрита арте-р1альна протока (ВАП) [1, 16].
Викид хемотаксичних субстанцш, пщвищена екс-преая молекул адгези 1 зниження апоптозу призводять до накопичення нейтрофшв 1 макрофапв в штерстицц 1 повпряних просторах незршо! леген1 [17—19]. Подальше пщвищення мжроваскулярно! проникност1, ви-кликане прозапальними медиаторами, призводить до виходу в пов1трян1 простори протетв плазми, що шак-тивують сурфактант 1 пiдгримують бронхо-альвеолярне запалення [15, 20]. Тривалють запально! реакци також вщображае нездатн1сть новонароджених до адекватно! протизапально! вщповщ [21, 22]. Поява в легенях кштин запалення щдукуе викид протеол1тичних фер-менпв, цигокшв 1 токсичних кисневих радикал1в, що
сприяють прямому протеолiтичному й оксидативному пошкоджуючому впливу на легеневу паренх1му й шак-тивують захисн антипротеази [1]. KpiM того, незрт легенi спочатку характеризуються дефiцитом антиок-сидантних ферментiв, таких як каталаза i супероксид-дисмутаза, i речовин, що визначають редокс-статус, таких як глутатюн [23—25].
Патолопчна анатом1я
Пстолопчш ознаки БЛД являють собою розрщжен-ня дисморфного мiкроциркуляторного судинного русла легень у поеднанш зi зменшенням кiлькостi альвеол, розмiри яких збiльшенi, i незначним iнтерстицiaльним фiброзом [13, 37, 38]. Цi морфолопчш змiни вщобража-ють зменшення площi газообмшу. При клaсичнiй, або тяжкш БЛД виявляються метаплаз1я або втрата еште-лда дихальних шляхов, залозиста гиперплазия i гипертрофия гладко! мускулатури у др16них дихальних шляхах, а також поеднання iнтерстицiaльного ф!брозу, емфiзе-матозних i бульозних змш i мiкроaтелектaзiв [4, 13].
Клшка
Класична, або тяжка БЛД
До введення замюно! сурфактантно! терапц класична форма БЛД розвивалася у досить зрших новонароджених 1з тяжким СДР, протягом тижн1в потребува-лася мехaнiчнa вентиляция з високим п1ковим тиском i високими концентращями кисню. У них часто роз-вивалися iнтерстицiaльнa емфiземa i пневмоторакс. Типовою рентгенолопчною ознакою було поеднання ф!брозно! консолщацц та перерозтягнених кютозних порожнин у легенях [13, 14].
«Нова» БЛД
Хвор! дати з «новою» БЛД е надзвичайно недоно-шеними з дуже низькою масою тла, у яких часто июля початково! фази з1 слабкими потребами у штучнш вентилящ! й кисн1 п1сля 10-го дня життя починае про-являтися прогресуюче попршення легенево! функщ! з1 зростанням потреби в кисш i вiдповiднa клтчна симптоматика дихально! недостaтностi. З'являються ознаки рестраторного дистресу й необхiднiсть у дотаци кисню. Клтчне попршення зазвичай супроводжу-еться появою «туманность легешв на рентгенограмм що вщображае пщвищення альвеолярно-кашлярно! проникност1 [12, 13]. Пстолопчно в легенях цих пащ-ентiв тсля раннього iнтерстицiaльного набряку, що корелюе з кл1н1чним попршенням, виявляеться картина порушеного диференцдавання паренх^ми з явно зниженою клькютю збшьшених у розм1р1 альвеол. Виявляеться септальний i перибронхальних ф16роз, який явно менш виражений, нж при клaсичнiй форм1, i ильки в невеликш к1лькост1 випадйв [12, 13].
Фактори ризику «hoboï» БЛД
Поряд 1з незрiлiстю легенв у критично недоношених немовлят i пов'язаною з цим !х особливою тендат-н1стю iснуе ще ц1лий ряд фaкгорiв ризику, що сприяють виникненню БЛД [12, 13]:
— малий гестaцiйний вж i вага при нaродженнi;
— тяжкий синдром дихально! недостатносп;
— тривалють та штенсивнють штучно! вентилядИ легетв;
— тривалють i фракд1я кисню в подаванш газовш сумiшi;
— функдюнуюча артерiальна протока;
— надмiрна йлькють уведено! рщини в першi доби життя;
— хорiоамнiонiт в анамнезц
— нозокомiальнi iнфекцiï, сепсис;
— спaдковi колагенози.
Невентиляторн стратеги проф^актики та лкування БЛД
Антенатальнi стероУди
Метaaнaлiз рандомiзованих контрольованих до-слщжень продемонстрував, що антенатальне введення кортикостерощв iз метою стимуляцïï дозрiвaння леге-нiв, розпочате принaймнi за 24 години до передчасних полопв, знижуе частоту СДР, необхiднiсть мехатчно! вентиляцiï i неонатальну летaльнiсть [39]. Бетаметазон, iмовiрно, бiльш ефективний пор1вняно з дексаметазо-ном [39]. Повторы курси антенатальних стерощв не виправдаш у зв'язку з негативным впливом на рiст плода й окружнють голови [40].
Екзогенний сурфактант
Замюна сурфактантна терапя СДР значно знижуе частоту пневмотораксу, покращуе оксигенадда i знижуе неонатальну смертнють недоношених дiтей. Про-фiлaкгичне або ранне селективне введення сурфак-танту (в першi 2 години життя) збшьшуе виживaнiсть екстремально недоношених датей без БЛД порiвняно з шзшм селективним лiкувaнням розвиненого СДР [41]. Сурфактанти тваринного походження перевaжнi для лжування розвиненого СДР, оскльки вони знижують комбшований ризик БЛД або смерт [42].
Вдкрита артеральна протока
ВАП е чинником ризику розвитку БЛД [43]. Вона пщсилюе штерстищальний i альвеолярний набряк легетв у раннш фaзi захворювання. Ранне закриття гемодинaмiчно значущо! ВАП iбупрофеном або шдо-метацином i, за вщсутносп ефекту медикаментозно! терaпiï, хрурпчне лжування протоки, ймовiрно, справ-ляють позитивний вплив, хоча докaзiв ефекгивностi цього методу для профшактики БЛД недостатньо [44]. Профшактичне закриття ВАП за вщсутносп порушень гемодинамжи призводить до невиправданого ризику розвитку побiчних ефекпв такого лжування i нaвiть може збшьшувати ризик БЛД [45]. Протягом тривало-го часу в нашш крaïнi не було офiцiйно зареестрованих препарапв для медикаментозно! корекдiï цього стану, можливють хiрургiчного лжування недоношених датей також була представлена в невелик частини неона-тальних реашмадшних вiддiлень.
Дiaгностичнi пiдходи та показання до тераин нерщ-ко були зaпозиченi з протоколiв ведення доношених новонароджених з вродженими вадами сердя. До кшдя 90-х роюв у впчизнянш лiтерaтурi зустрiчaлися пооди-ной згадки про проблему ВАП у недоношених датей
[1—3]. У результат! в УкрашД до останнього часу були вщсутт един дiагностичнi i терапевтичнi пщходи щодо ВАП у недоношених новонароджених.
У недоношено! дитини вагою 1413 г закриття ВАП уперше було здайснено в 1963 р. Таким чином, протягом 13 рокДв, до 1976 р., коли вперше для закриття ВАП був застосований шдометацин, хДрурпчне лжування залишалося единим способом терапи ВАП у недоношених датей. З 1995 р. у свт, крДм щдомегацину, з метою закриття ВАП використовуеться також iбупрофен, що мае ряд переваг.
Частота зустрiчальностi ВАП обернено пропорцш-на гестацшному вжу i вазi новонароджених. Так, у новонароджених гестацшного вжу менше 28 тижтв i з вагою менше нж 1000 г потреба в лжуванш ВАП стано-вить 55—70 % [43—45]. За даними А.А. Fanaroff, частота гемодинамiчно значущо'1 функцюнуючо! артерДально! протоки у новонароджених Дз дуже низькою масою тла становить вщ 13 % у датей Дз масою 1251—1500 г до 49 % у новонароджених Дз масою 501—750 г. ДДагноз ВАП ставиться зазвичай у тому випадку, якщо вона не закрива-еться самостшно до 72 год життя [43—45].
Питания про направлення току кровД по артерДаль-нДй протоцД (АП) е основоположним для визначення клтчно! значущосп шунта. Поширеним е помилкове судження про те, що, незважаючи на порушення закриття протоки в недоношених датей пюля народжен-ня, тиск у системД легенево'1 артерц наспльки високий, що в першД дт життя скидання кровД по судит незна-чне. Насправдд, тДльки в невелико! частини недоношених новонароджених тиск у легеневДй артерц дайсно наспльки високий. У бДльшостД недоношених системний артерДальний тиск значно перевищуе тиск у легеневДй артерц, що визначае напрямок шунтування кровД пе-реважно злДва направо [47]. В шоземнш лтературД тер-мДн ВАП (patent ductus arteriosus) визначае шунтування кровД злДва направо — Дз низхщно! аорти в легеневу артерДю. Шунтування кровД у зворотному напрямку (з легенево'1 артерц в аорту) е складовою частиною синдрому персистуючого фетального кровообДгу (persistent fetal circulation) в умовах персистуючо'1 легенево'1 ппер-тензц. Бшьшють реестрованих у перший тиждень життя ВАП у доношених новонароджених закриваються спонтанно [50].
У новонароджених Дз ВАП рееструеться виражена флуктуацДя мозкового кровотоку i зниження кшцево! дДастолчно! та середньо! швидкостД кровотоку. Результатом цих порушень можуть бути внутрДшньошлуноч-ковД крововиливи й гтоксично-ДшемДчне ураження головного мозку. Причому саме ранне шунтування кровД по АП призводить до значного збщнення мозкового кровотоку, а надалД — до збДльшення частоти внутрДш-ньошлуночкових крововиливДв. ВДрогщний зв'язок мДж дДаметром АП та низьким системним кровотоком у першД 5 год життя, у той же час у вщД 12 год життя цей зв'язок не е вДрогщним [51].
У здорових недоношених новонароджених Дз мДнД-мальними респДраторними проблемами ВАП закрива-еться, як правило, в т ж строки, що й у доношених датей [47]. У той же час у недоношених новонароджених,
особливо в датей з екстремально низькою масою тла, часто спостерiгаеться порушення мехaнiзмiв закриття АП. Нaвiть у випадку, якщо п1сля народження вщбу-ваеться функцюнальне закриття судини, р1дко досяга-еться етап глибоко! iшемiï м'язово! стшки, що створюе передумови для повторних вiдкритгiв протоки. Кр1м того, четко простежуеться зв'язок м1ж незрiлiстю но-вонародженого, РДС, iнфекцiйними захворюваннями та ризиком персистування вщкрито! АП. Час закриття АП у недоношених новонароджених значно варгое. Ряд aвторiв вщзначае, що чим швидше вiдбувaеться констрикця судини в першi години тсля народження, тим iмовiрнiше спонтанне закриття ВАП. Виняток ста-новлять глибоко недоношен новонaродженi (ГВ < 27 тижтв) [47].
Б1льш1сть новонароджених 1з ВАП вимагають проведення тривало! ШВЛ i дотацИ кисню, кр1м того, частота ВАП зб1льшуеться з1 зменшенням ГВ. Таким чином, фактори ризику формування бронхолегенево! дисилaзïï та терапевтичш аспекти лкування ВАП збь гаються. Кр1м того, у ряда дослщжень було доведено, що функцюнування ВАП незалежно i, особливо в по-еднант з шфекцшним процесом, е фактором ризику формування БЛД [48, 49]. Повторне п1зне (у вщ1 б1ль-ше н1ж 7 даб) вiдкритгя АП i тривале ïï функцюнування, на думку ряду авторов, в1рог1дно частше призводить до формування БЛД, н1ж так звана рання ВАП, реестро-вана в перший тиждень життя [52]. Ряд автор1в зверта-ють увагу на той факт, що, незважаючи на очевидшсть твердження про те, що функцюнування ВАП е фактором ризику формування БЛД, при проф1лактичному застосуванш нестерощних протизапальних препарат1в для закриття ВАП не вщбуваеться зниження частоти розвитку БЛД [53]. Ймов1рно, це може бути пов'язано з тим, що на формування БЛД б1льшою м1рою впливае тривал1сть функцюнування ВАП, а не сам факт ïï на-явност1. Кр1м того, висловлюеться припущення, що функц1онування ВАП може бути маркером незр1лост1, у тому числ1 i легенево! тканини.
Список лгератури
1. SpeerC.P. Chorioamnionitis, postnatalfactors and proinflammatory response in the pathogenetic sequence of bronchopulmonary dysplasia // Neonatology. — 2009. — Vol. 95. — P. 353-361.
2. Thomas W, Speer C.P. Nonventilatorystrategies for prevention and treatmen of bronchopulmonary dysplasia — what is the evidence?//Neonatology. — 2008. — Vol. 94. — P. 150-159.
3. FanaroffA.A, Stoll B.J., Wright L.L. et al. Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infants// Am. J. Obstet. Gynecol. — 2007. — Vol. 196. — P. 147e141-148.
4. Northway W.H. Jr, Rosan R.C., Porter D.Y. Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline-membrane disease. Bronchopulmonary dysplasia//N Engl. J. Med. — 1967. — Vol. 276. — P. 357-368.
5. Jobe A..H, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 163. — P. 1723-1729.
6. Walsh M.C., Wilson-Costello D., Zadell A., Newman N., Fan-aroff A. Safety, reliability, and validity of a physiologic definition of bronchopulmonary dysplasia//J. Perinatol. — 2003. — Vol. 23. — P. 451-456.
7. Walsh M.C., Yao Q, Gettner P. et al. Impact of a physiologic definition on bronchopulmonary dysplasia rates // Pediatrics. — 2004. — Vol. 114. — P. 1305-1311.
8. Bancalari E, Gonzalez A. Clinical course and lungfunction abnormalities during development of neonatal chronic lung disease/Bland R..D., Coalson J.J. editors. // Chronic lung disease in early infancy. — New York: Marcel Dekker, 2000. — P. 41-64.
9. Shennan A.T., Dunn M.S., Ohlsson A., LennoxK, HoskinsE.M. Abnormal pulmonary outcomes in premature infants: prediction from oxygen requirement in the neonatal period // Pediatrics. — 1988. — 82. — 527-532.
10. Van MarterL.J., Pagano M, Allred E.N., Leviton A, Kuban K.C. Rate of bronchopulmonary dysplasia as a function of neonatal intensive care practices// J. Pediatr. — 1992. — Vol. 120. — P. 938-946.
11. Stoll B.J., Hansen N.I., Bell E.F. et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research Network// Pediatrics. — 2010. — Vol. 126. — P. 443-456.
12. Thomas W, Speer C. O. Universitats-Kinderklinik Wurzberg / Bronchopulmonale Dysplasie Fruehgeborener Epidemiologie, Pathogenese und Therapie//Monatsschrift Knderheilkd. — 2005. — 153. — 211-219.
13. Baraldi E, Filippone M. Chronic lung disease after premature birth // N Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357. — P. 1946-1955.
14. Northway W.H. Jr. An introduction to bronchopulmonary dysplasia //Clin. Perinatol. — 1992. — Vol. 19. — P. 489-495.
15. Groneck P., Goetze-Speer B, Oppermann M, Eiffert H, Speer C. P. Association of pulmonary inflammation and increased microvascular permeability during the development of bronchopulmonary dysplasia: A sequential analysis of inflammatory mediators in respiratory fluids of high-risk preterm neonates // Pediatrics. — 1994. — Vol. 93. — P. 712-718.
16. Speer C.P. Inflammation and bronchopulmonary dysplasia: A continuing story //Semin. Fetal. Neonatal. Med. — 2006. — Vol. 11. — P. 354-362.
17. May M, Marx A., Seidenspinner S, Speer C. P. Apoptosis and proliferation in lungs ofhuman fetuses exposed to chorioamnionitis//His-topathol. — 2004. — Vol. 45. — P. 283-290.
18. May M, Strobel P., Preisshofen T., Seidenspinner S., Marx A., Speer C.P. Apoptosis and proliferation in lungs of ventilated and oxygen-treated preterm infants // Eur. Respir. J. — 2004. — Vol. 23. — P. 113-121.
19. Groneck P., Oppermann M, Speer C.P. Levels of complement anaphylatoxin C5a in pulmonary effluent fluid of infants at risk for chronic lung disease and effects of dexamethasone treatment // Pediatr. Res. — 1993. — Vol. 34. — P. 586-590.
20. Groneck P., Schmale J., Soditt V., Stuetzer H., Goetze-Speer B, Speer C. P. Bronchoalveolar inflammation following airway infection in preterm infants with chronic lung disease // Pediatr. Pulmonol. — 2001. — Vol. 31. — P. 331-338.
21. Thomas W., Seidenspinner S., Kawczynska-Leda N., Chmiel-nicka-Kopaczyk M, Marx A., Wirbelauer J., Szymankiewicz M, Speer C.P. Clara cell secretory protein in tracheobronchial aspirates and umbilical cord serum ofextremely premature infants with systemic inflammation //Neonatology. — 2010. — Vol. 97. — P. 228-234.
22. Thomas W., SeidenspinnerS., Kawczynska-Leda N., Wirbelauer J., Szymankiewicz M, Speer C.P. Soluble receptor for advancedgly-cation end products (sRAGE) in tracheobronchial aspirate fluid and cord blood of very low birth weight infants with chorioamnionitis and funisitis // Early human development. — 2010. — Vol. 86. — P. 593-598.
23. Davis J.M. Superoxide dismutase: A role in the prevention ofchron-ic lung disease//Biol. Neonate. —1998. — Vol. 74, Suppl. 1. — P. 29-34.
24. Saugstad O.D. Oxidative stress in the newborn — a 30-year perspective // Biol. Neonate. — 2005. — Vol. 88. — P. 228-236.
25. Collard K.J., Godeck S., Holley J.E., Quinn M.W. Pulmonary antioxidant concentrations and oxidative damage in ventilated premature babies //Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed. — 2004. — Vol. 89. — P. F412-416.
26. Thébaud B. Angiogenesis in lung development, injury and repair: Implications for chronic lung disease of prematurity// Neonatology. — 2007. — Vol. 91. — P. 291-297.
27. Thébaud B., Abman S. H. Bronchopulmonary dysplasia: Where have all the vessels gone? Roles of angiogenic growth factors in chronic lung disease//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 175. — P. 978-985.
28 Jakkula M., Le Cras T.D., Gebb S, Hirth K..P, Tuder R.M., Voelkel N.F., Abman S.H. Inhibition of angiogenesis decreases al-veolariz,ation in the developing rat lung // Am. J. Physiol. — 2000. — Vol. 279. — P. L600-607.
29 Thébaud B, Ladha F, Michelakis E.D., Sawicka M, Thurston G, Eaton F, Hashimoto K., Harry G, Haromy A., Korbutt G, Archer S.L. Vascular endothelial growth factor gene therapy increases survival, promotes lung angiogenesis, and prevents alveolar damage in
hyperoxia-induced lung injury: Evidence that angiogenesisparticipates in alveolarization// Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 2477-2486.
30. Bhatt A.J., Pryhuber G.S., Huyck H, Watkins R..H, Metlay L.A., Maniscalco W.M. Disrupted pulmonary vasculature and decreased vascular endothelial growth factor, Flt-1, and TIE-2 in human infants dying with bronchopulmonary dysplasia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 164. — P. 1971-1980.
31. Thomas W., Seidenspinner S., Kramer B.W., Kawczynska-Leda N., Chmielnicka-Kopaczyk M, Marx A., Wirbelauer J., Szy-mankiewicz. M, Speer C.P. Airway concentrations ofangiopoietin-1 and endostatin in ventilated extremely premature infants are decreased after funisitis and unbalanced with bronchopulmonary dysplasia/death // Pe-diatr. Res. — 2009. — Vol. 65. — P. 468-473.
32. Thomas W., Seidenspinner S., Kramer B.W., Wirbelauer J., Kaw-czynska-Leda N., SzymankiewiczM., SpeerC.P. AirwayAngiopoietin-2in ventilated very preterm infants: Association with prenatal factors and neonatal outcome// Pediatr. Pulmonol. — 2011. — Vol. 46. — P. 777-784.
33. Bose C., Van Marter L.J., Laughon M., O'Shea T.M., Allred E.N., Karna P., Ehrenkranz R.A., Boggess K., Leviton A. Fetal growth restriction and chronic lung disease among infants born before the 28th week ofgestation//Pediatrics. — 2009. — Vol. 124. — P. e450-458.
34. Hansen AR., Barnes C.M., Folkman J., McElrath T.F. Maternal preeclampsia predicts the development of bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. — 2010. — Vol. 156. — P. 532-536.
35. ThébaudB, Lacaze-Masmonteil T. Ifyour placenta doesn't have it, chances are your lungs don't have it either: The«Vascular hypothesis» Of bronchopulmonary dysplasia starts in utero // J. Pediatr. — 2010. — Vol. 156. — P. 521-523.
36. Stenmark K.R., Abman S.H. Lung vascular development: Implications for the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia // Ann. Rev. Physiol. — 2005. — Vol. 67. — P. 623-661.
37. Husain A.N., Siddiqui N.H., Stocker J.T. Pathology of arrested acinar development in postsurfactant bronchopulmonary dysplasia // Hum. Pathol. — 1998. — Vol. 29. — P. 710-717.
38. Coalson J.J. Pathology of bronchopulmonary dysplasia // Semin. Perinatol. — 2006. — Vol. 30. — P. 179-184.
39. Roberts D., Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk ofpreterm birth // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006: CD004454.
40. Murphy KE, Hannah M.E, Willan AR, Hewson S.A., Ohls-son A, Kelly E.N., Matthews S.G., Saigal S., Asztalos E, Ross S., De-lisle M.F., Amankwah K, Guselle P., Gafni A, Lee S.K., Armson BA. Multiple courses of antenatal corticosteroids for preterm birth (MACS): A randomised controlled trial// Lancet. — 2008. — Vol. 372. — P. 2143-2151.
41. Yost C.C., Soil R.F. Early versus delayed selective surfactant treatment for neonatal respiratory distress syndrome // Cochrane Database Syst Rev. — 2000: CD001456.
42. Seger N., Soll R. Animal derived surfactant extract for treatment of respiratory distress syndrome// Cochrane Database Syst. Rev. — 2009: CD007836.
43. Bancalari E, Claure N., Gonzalez A. Patent ductus arteriosus and respiratory outcome in premature infants // Biol. Neonate. —
2005. — Vol. 88. — P. 192-201.
44. Bose C.L., Laughon M.M. Patent ductus arteriosus: Lack of evidence for common treatments //Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. — 2007. — Vol. 92. — P. F498-502.
45. SchmidtB, Roberts R. S., Fanaroff A, Davis P, Kirpalani H.M., Nwaesei C, Vincer M. Indomethacin prophylaxis, patent ductus arterio-sus, and the risk of bronchopulmonary dysplasia: Further analyses from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms (TIPP) // J. Pediatr. —
2006. — Vol. 148. — P. 730-734.
46. Schmidt B, Roberts R.S., Davis P., Doyle L.W., Barrington K.J., Ohlsson A., Solimano A, Tin W. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357. — P. 1893-1902.
47. Evans N. Patent ductus arteriosus in the neonate// Current Paediatrics. — 2005. — 15(5). — 381-9.
48. Knight D.B. The treatment ofpatent ductus arteriosus in preterm infants. A review and overview of randomized trials // Semin. Neona-tol. — 2001. — 6. — 63-73.
49. Del Moral T., Claure N., Van Buskirk S., Bancalari E. Duration of patent ductus arteriosus as a risk factor for bronchopulmonary dysplasia //Pediatr. Res. — 2001. — 49. — 282-7.
50. Evans N., Archer L.N.J. Postnatal circulatory adaptation in-term and healthy preterm neonates // Arch. Dis. Child. — 1990. — 65. — 24-6.
51. Skelton R., Evans N., Smythe J.A. Blinded comparison ofclinical and echocardiographic evaluation of the preterm infant for patent ductus arteriosus// J. Paediatr. Child Health. — 1994. — 30. — 406-11.
52. Aranda J.V., Clyman R., Cox B. et al. A randomized, doubleblind, placebocontrolled trial on intravenous ibuprofen L-lysine for the early closure of nonsymptomatic patent ductus arteriosus within 72 hours of birth in extremely low-birth-weight infants //Am. J. Perinatol. — 2009. — 26(3). — 235-45.
53. Crissinger K.D., Granger D.N. Characterization of intestinal collateral blood flow in the developing piglet // Pediatr. Res. — 1988. — 24. — 473-6.
OTpuMaHO 10.04.13 □
Снисарь В.И.1, Оболонский О.И.2, Сурков Д.М.2, Капустина О.Г.2, Волков Д.Г.'2
1Днепропетровская медицинская академия
2Областная детская клиническая больница, г. Днепропетровск
БРОНХОЛЕГОЧНАЯ ДИСПЛАЗИЯ У НЕДОНОШЕННЫХ
НОВОРОЖДЕННЫХ: ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА (часть 1)
Резюме. В статье рассмотрены современные взгляды на патогенез, клинику, диагностику и лечение бронхоле-гочной дисплазии. Особое внимание уделяется влиянию артериального протока на возникновение и тяжесть брон-холегочной дисплазии; механизмам гемодинамического влияния открытого артериального протока на кровоток в передней мозговой артерии, сосудах малого круга кровообращения, влиянию открытого протока на развитие отека легких. Отдельно рассмотрены методы закрытия открытого артериального протока. Отмечены преимущества фармакологического закрытия протока.
Ключевые слова: бронхолегочная дисплазия, патогенез, клиника, диагностика, профилактика, артериальный проток, ингибиторы циклооксигеназы, недоношенные новорожденные.
Snysar V.I.1, Obolonsky O.I.2, SurkovD.M.2,
Kapustina O.G.2, VolkovD.G.2
Dnipropetrovsk Medical Academy
2Regional Children's Clinical Hospital, Dnipropetrovsk,
Ukraine
BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA IN PREMATURE INFANTS: PATHOGENESIS, CLINICAL PICTURE, TREATMENT AND PREVENTION (Part 1)
Summary. The article describes the current views on the pathogenesis, clinical picture, diagnosis and treatment of bronchopulmonary dysplasia. Special attention is paid to the influence of ductus arteriosus on the occurrence and severity of bronchopulmonary dysplasia, to the mechanisms of the hemodynamic effects of patent ductus arteriosus on blood flow in the anterior cerebral artery, the vessels of the pulmonary circulation, the impact of patent duct on the development of pulmonary edema. Separately, the methods for closure of patent ductus arteriosus were considered. The advantages of pharma-cologic ductal closure are noted.
Key words: bronchopulmonary dysplasia, pathogenesis, clinical picture, diagnosis, prevention, ductus arteriosus, cyclooxy-genase inhibitors, premature newborns.
