CC BY
10© Коллектив авторов, 2014
Бозентан: существенное увеличение продолжительности жизни пациентов с легочной артериальной гипертонией, ассоциированной с системными ревматическими заболеваниями
А.В. ВОЛКОВ, Н.Н. ЮДКИНА, Е.В. НИКОЛАЕВА, И.А. КУРМУКОВ, С.И. ГЛУХОВА, Е.Л. НАСОНОВ
ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва
Bosentan: A considerable increase in the survival of patients with pulmonary hypertension associated with systemic rheumatic diseases
A.V. VOLKOV, N.N. YUDKINA, E.V. NIKOLAEVA, I.A. KURMUKOV, S.I. GLUKHOVA, E.L. NASONOV V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Резюме
Цель исследования. Оценка краткосрочной эффективности неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана при легочной артериальной гипертонии (ЛАГ), ассоциированной с диффузными болезнями соединительной ткани (ДБСТ), а также его влияние на выживаемость как в монотерапии, так и в сочетании с другими специфическими для ЛАГ препаратами.
Материалы и методы. В исследование включили пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ДБСТ (n=20), госпитализированных в 2009—2013 гг. У всех пациентов имелись достоверные диагнозы системной склеродермии (n=18) или системной красной волчанки (n=2). Бозентан назначали в начальной дозе 62,5 мг/сут 2 раза в течение 4 нед, затем 125 мг/сут 2 раза. Результаты. К 16-й неделе терапии исследование завершили 18 человек. Одна больная с ЛАГ IV функционального класса (ФК), ассоциированной с системной склеродермией (ССД), умерла через 10 нед лечения в связи с прогрессированием ЛАГ, у второй больной ССД бозентан отменен через 4 нед из-за увеличения активности трансаминаз. У закончивших исследование отмечены достоверное снижение ФК (2,9±1,0 до 2,4±1,0 через 16 нед; р=0,03), увеличение расстояния, пройденного в тесте с 6-минутной ходьбой (с 298±140 до 375±94 м; р<0,002), достоверное снижение среднего давления в легочной артерии с 48,2±15,0 до 42,8±12,0 мм рт.ст. (p=0,002), легочного сосудистого сопротивления с 819±539 до 529±220 дин/с/см-5 (p=0,003). Давление в правом предсердии снизилось с 9,8±7,0 до 8,8±7,0 мм рт.ст., однако изменения были недостоверными. Отмечены достоверное увеличение сердечного индекса с 2,64±0,95 до 3,26±0,75 л/мин/м2 (p=0,005), а также достоверное снижение уровня мочевой кислоты с 562±254 до 469±194 мкмоль/л (р=0,006). Общая годичная, 3- и 5-летняя выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне ДБСТ с момента начала ЛАГ составляет соответственно 100, 93 и 72% при лечении их антагонистами рецепторов эндотелина и достоверно различается с исторической группой контроля — 87, 30 и 4% соответственно, когда специфическая для ЛАГ терапия была недоступна.
Заключение. Выживаемость больных с ССД и ЛАГ на фоне лечения бозентаном становится аналогичной таковой при классическом течении ССД. Анализ данных выявил связь выживаемости со снижением ЛСС к 1 6-й неделе лечения бозентаном, что свидетельствует о необходимости гемодинамического мониторинга эффективности терапии.
Ключевые слова: системная склеродермия, легочная гипертония, бозентан, выживаемость, катетеризация правых отделов сердца.
Aim. To evaluate the short-term efficacy of the nonselective endothelin receptor antagonist bosentan in the treatment of pulmonary hypertension (PH) associated with diffuse connective tissue diseases (CTD), as well as its effect on survival in both monotherapy and in combination with other PH-specific agents.
Subjects and methods. The study included 20 CDT-associated PH patients who had been hospitalized in 2009—2013. All the patients had valid diagnoses of scleroderma systematica (SDS) (n=18) or systemic lupus erythematosus (SLE) (n=2). Bosentan was given in an initial dose of 62.5 mg/day twice for 4 weeks, then 125 mg/day twice.
Results. Eighteen patents completed therapy at 16 weeks. One patient with Functional Class (FC) IV PH associated with SDS died after 10 weeks of treatment because of PH progression; bosentan was discontinued in another patient following 4 weeks because of the enhanced activity of transaminases. The patients who had completed the investigation showed a significant FC decrease (from 2.9±1.0 to 2.4±1.0 following 16 weeks; р=0.03), an increase in 6-minute walking distance (from 298±140 to 375±94 m; р<0.002), a significant reduction in mean pulmonary artery pressure (from 48.2±15.0 to 42.8±12.0 mm Hg; p=0.002), and pulmonary vascular resistance (PVR) (from 819±539 to 529±220 din/sec/cm-5; p=0.003). Right atrial pressure fell from 9.8±7.0 to 8.8±7.0 mm Hg; however, the changes were insignificant. There was a significant rise in cardiac index from 2.64±0.95 to 3.26±0.75 l/min/m2 (p=0.005) and a significant decrease in uric acid levels from 562±254 to 469±194 |jmol/l (р=0.006). Overall 1-, 3-, and 5-year survival rates in patients with PH in the presence of CTD from PH onset were 100, 93, and 72%, respectively, in their treatment with endothelin receptor antagonists and differed significantly from the historical control group (87, 30, and 4%, respectively) when PH-specific therapy was unavailable.
Conclusion. The survival of the bosentan-treated patients with SDS and PH becomes similar to that in the patients with classical SDS. Analysis of the findings revealed the association of survival with lower PVR at 16 weeks of bosentan therapy, which is indicative of the need for hemodynamic monitoring of therapeutic effectiveness.
Key words: scleroderma systematica, pulmonary hypertension, bosentan, survival, right heart catheterization.
АРЭ — антагонисты рецепторов эндотелина ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой
ДБСТ — диффузные болезни соединительной ткани ОЕЛ — общая емкость легких
ДПП — давление в правом предсердии РКИ — рандомизированные контролируемые исследования
ДСЛ — диффузионная способность легких СИ — сердечный индекс
КПОС — катетеризация правых отделов сердца СКВ — системная красная волчанка
ЛАГ — легочная артериальная гипертония ССД — системная склеродермия
ЛАГ-ССД — ЛАГ, ассоциированная с ССД ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких
МК — мочевая кислота
Системная склеродермия (ССД) — одна из частых причин легочной артериальной гипертонии (ЛАГ), которая обнаруживается у 10—15% больных ССД [1—4]. ЛАГ, возникающая при ССД, характеризуется существенно более неблагоприятным прогнозом, чем при идиопатиче-ском варианте [5—9], и служит одной из основных причин смерти при ССД [10]. Терапия ЛАГ в настоящее время основывается на применении препаратов 3 группах, воздействующих на одно из основных звеньев патогенеза ЛАГ — дисфункцию эндотелия. К ним относятся простаноиды [11—13], ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа [14] и антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ) [15—17].
Бозентан, неселективный АРЭ типов А и В, в 3 рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) продемонстрировал свою эффективность у пациентов с ЛАГ [15, 16]. Бозентан был первым препаратом для лечения ЛАГ, зарегистрированным для применения у пациентов с ССД. При оценке долгосрочного прогноза на фоне терапии бозентаном показано существенное повышение выживаемости и увеличение времени до клинического ухудшения. Пероральный прием бозентана имеет существенное преимущество в способе введения по сравнению с внутривенными вариантами лечения и подтвержденную эффективность в монотерапии [18]. Кроме того, недавние исследования показали, что начало терапии ЛАГ с бозентана с добавлением в дальнейшем других препаратов не оказывало негативного влияния на долгосрочную эффективность лечения у пациентов с идиопа-тической ЛАГ [14, 19].
В Российской Федерации специфическая для ЛАГ терапия начала применятся с 2009 г., в отечественной периодике приводятся данные оценки ее эффективности у пациентов с идиопатической ЛАГ [20—22], однако длительных наблюдений пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ССД (ЛАГ-ССД), получавших терапию бозентаном, в нашей стране в настоящее время нет [23]. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению ЛАГ отсутствует алгоритм использования специфических для ЛАГ препаратов при тяжелых вариантах заболевания, ассоциированных с ССД [24, 25].
Целью настоящего исследования является оценка краткосрочной эффективности бозентана при ЛАГ, ассо-
Сведения об авторах:
Юдкина Наталья Николаевна — м.н.с., e-mail: natudkina@mail.ru Николаева Екатерина Владимировна — зав. отд-нием интенсивной терапии
Курмуков Ильдар Анварович — к.м.н., врач-реаниматолог Глухова Светлана Ивановна — к.ф-т.н., н.с. Насонов Евгений Львович — д.м.н., проф., акад. РАМН, дир. НИИР им. В.А.Насоновой
циированной с диффузными болезнями соединительной ткани (ДБСТ), а также его влияние на выживаемость как при монотерапии, так и в сочетании с другими специфическими для ЛАГ препаратами.
Материалы и методы
В исследование включили 20 пациентов с ассоциированной с ДБСТ ЛАГ, госпитализированных в ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН в 2009—2013 гг. У всех пациентов были достоверные диагнозы ССД («=18) или системной красной волчанки — СКВ («=2). У 19 больных бозентан в качестве монотерапии был препаратом первого ряда. У одной пациентки с СКВ бозентан комбинировали с силденафилом, назначенным за 14 мес до включения в исследование. Перед включением все пациенты подписали информированное согласие, исследование одобрено ученым советом ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН. Бо-зентан назначали после проведения катетеризации правых отделов сердца (КПОС) в период, не превышающий 7 дней до включения в исследование.
Все пациенты получали стандартную терапию, включая диуретики, антикоагулянты и другие симптоматические препараты. Бозентан назначали в начальной дозе 62,5 мг/сут 2 раза в течение 4 нед, а затем 125 мг/сут 2 раза в день. Уровень трансаминаз оценивали каждые 2 нед в течение первых 2 мес, затем ежемесячно. Дозу бозентана при увеличении уровня трансаминаз уменьшали в соответствии с текущими рекомендациями [26].
Все пациенты с ССД были распределены в зависимости от кожных изменений на 3 группы (диффузную, лимитированную, висцеральную), согласно классификации Le Roy [27]. Кроме того, анализировали длительность заболевания с начала синдрома неРейно, с момента начала первого синдрома Рейно, длительность течения ССД до начала ЛАГ. У всех пациентов проводили оценку функциональных легочных тестов, включая определение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), общей емкости легких (ОЕЛ), диффузионной способности легких (ДСЛ), согласно общепринятым протоколам. Данные представлены в виде процента от ожидаемого значения [28]. Всем пациента проводили компьютерную томографию легких для исключения текущего интерстициального поражения легких, согласно принятым критериям [29]. Функциональный класс ЛАГ оценивали по шкале Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) [28], тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ) выполняли согласно рекомендациям Американского торакального общества с оценкой тяжести одышки по Боргу [30]. КПОС также выполнена с использованием стандартного протокола [31].
Исследования в динамике включали клиническую оценку, определение ФК по классификации NYHA, расстояние, пройденное при ТШХ, а также повторную КПОС после 16 нед терапии бозентаном.
Для сопоставления выживаемости между пациентами ЛАГ, получавшими и не получавшими терапию бозентаном, а также пациентами с ССД без ЛАГ использовали ранее описанную ко-
Контактная информация:
Волков Александр Витальевич — к.м.н., зав. лаб.; e-mail: sandyvlk@ yahoo.com
Таблица 1. Обшая характеристика больных ЛАГ-ССД, включенных в исследование
Показатель Значение
Средний возраст, годы 49,1 + 13,2
Мужчины/женщины 3/17
ССД/СКВ 18/2
Длительность заболевания с начала синдрома Рейно, мес 175 (75—202)
Длительность заболевания с первого симптома неРейно, мес 139 (66—133)
Длительность течения ССД до первых симптомов ЛАГ, мес 155 (32—247)
Длительность ЛАГ до начала специфической терапии, мес 21 (9—34)
Клиническая форма ССД: диффузная/лимитированная/висцеральная 3/12/3
Кожный счет, баллы 4 (2—6)
АЦА^е1-70 8/2
ФЖЕЛ, % 102,5+15,4
ОЕЛ, % 100,5+5,5
ДСЛ, % 51,6+12,7
ФК 1У/Ш/Н 4/10/6
ТШХ, м 298+140 Гемодинамика
СрДЛА, мм рт.ст. 48,2+14,9
ДПП, мм рт.ст. 9,7+6,6
ДЗЛА, мм рт.ст. 10,0+2,8
СИ, л/мин/м2 2,6+0,9
ЛСС, дин/с/см-5_819,2+539,3
горту из 20 пациентов с ЛАГ-ССД и группу из 70 больных ССД без ЛАГ, наблюдавшихся нами в период, когда терапия бозента-ном в Российской Федерации была недоступна [32].
Все результаты представлены в виде абсолютных значений со стандартным отклонением при правильном распределении показателя и медианой с интерквартильным разбросом при неправильном. Сравнения между группами до и после лечения проводили с использованием критерия Вилкоксона. Различия признаков в двух группах анализировали с использованием непараметрических методов (критерия Манна—Уитни). Статистически значимыми считали различие при_р<0,05. Для оценки выживаемости использовали метод Каплана—Майера. Результаты представлены в абсолютных значениях и процентах.
Результаты
В исследование включили 20 пациентов с ДБСТ (18 — ССД, 2 — СКВ), у которых диагноз ЛАГ был подтвержден при КПОС. Средний возраст пациентов составил 49,1 года, преобладали женщины — 17. Клиническая характеристика и гемодинамические показатели на момент включение в исследование представлены в табл. 1. Обращает внимание большой разброс времени с момента первых симптомов ЛАГ до назначения терапии — от 1 до 75 мес. В среднем терапия назначалась через 21 мес от начала симптомов (интерквартильный размах от 9 до 34 мес).
Оценка эффективности бозентана после 16-недельной терапии. К 16-й неделе терапии исследование завершили 18 человек. Одна пациентка с ЛАГ-ССД IV ФК умерла через 10 нед лечения в связи с прогрессированием ЛАГ (легочный гипертонический криз), еще у 1 больной ССД бо-зентан был отменен через 4 нед из-за значительного повышения активности печеночных ферментов.
У 7 (35%) пациентов через 16 нед терапии отмечалось снижение ФК, по крайней мере на один класс, у 11 ФК остался прежним, без ухудшений. На этапе включения в
исследование у 4 пациентов имелся IV ФК, у 10 — III ФК, у 6 — II ФК (рис. 1, а). Через 16 нед из 18 оставшихся в исследовании пациентов у 8 имелся III ФК, у 10 — II ФК (р<0,05). Средний ФК в группе до назначения терапии составлял 2,9+1,0, после 16-недельного приема бозентана — 2,4+1,0 (р=0,03).
Динамика результатов ТШХ имела сходную тенденцию к увеличению с 298+140 до 375+94 м (р<0,002). Тяжесть одышки по шкале Борга за 16 нед терапии снизилась с 6,1 до 4,2 балла. У 14 из 18 пациентов увеличилось расстояние, пройденное при ТШХ, у остальных 4 (пациенты со II ФК осталось неизменным или уменьшилось (рис. 1, б).
Оценка гемодинамики через 16 нед проведена у всех 18 пациентов, окончивших исследование. В целом отмечалась достоверная положительная динамика по большинству показателей, оцениваемых при КПОС: снижение СрДЛА с 48,2+15,0 до 42,8+12,0 мм рт.ст. (р=0,002) (рис. 1, в) и ЛСС с 819+539 до 529+220 дин/с/см-5 (р=0,003) (рис. 1, г). Давление в правом предсердии (ДПП) снизилось с 9,8+7,0 до 8,8+7,0 мм рт.ст., однако изменения не были достоверными (рис. 1, д). Отмечалось достоверное улучшение систолической функции левого желудочка — сердечный индекс (СИ) увеличился с 2,64+0,95 до 3,26+0,75 л/мин/м2 (р=0,005) (рис. 1, е).
Уровень биомаркеров также изменялся на фоне лечения больных ЛАГ. До лечения средний уровень мочевой кислоты (МК) составил 562+254 мкмоль/л, но после 16-недельной терапии бозентаном снизился до 469+194 мкмоль/л (р=0,006) (рис. 1, ж).
На фоне 16-недельной терапии только у 1 пациентки после 4-недельного приема отмечалось повышение уровней трансаминаз более чем в 10 раз, в связи с чем препарат отменен и пациентка исключена из исследования. После
До ЛГ-ГЧЧЯ
*-1срС1 1.6 над
Е
4
13 16 1*1
ю
3
(3
А
2 О
4
0=0,17
До прений Через 1Б ш?д
д
Доплетя Ч^реа 16 нед
ж
16СО
НС»
1200
юсо
500
В'
600
¿100
200
ц
.............. J 1
До
ЛВЧ4ННЯ
г
Черет и5 н«]
¿гйчетя Чеом
е
Рис. 1. Динамика исследуемых показателей на фоне 16-недельной терапии бозентаном.
а — ФК ЛАГ; б — ТШХ; в — среднее ДЛА; г — ЛСС; д — ДПП; е — СИ; ж — уровень МК.
б
а
в
отмены препарата активность трансаминаз нормализовалась в течение 7 дней, АРЭ более не назначались. У 3 пациентов отмечалось эпизодическое повышение уровней трансаминаз не более чем в 2 раза, что не потребовало изменения дозы или отмены препарата.
У 5 пациенток отмечены «приливы», характеризующиеся гиперемией кожи лица, скуловых областей, спинки носа, носогубного треугольника и губ. Коррекция дозы препарата не потребовалась. Других нежелательных явлений за время 16 нед терапии не выявлено.
Исследование влияния бозентана на выживаемость пациентов с ЛАГ-ССД. Выживаемость пациентов, получающих терапию бозентаном, оценивалась с момента появления первых симптомов заболевания, как и в исторической контрольной группе, когда специфическая для ЛАГ терапия была недоступна. Анализировались годичная, 3- и 5-летняя выживаемость. Средняя длительность наблюдения достигала 45,4+26,3 мес, минимальная — 12 мес, максимальная — 99 мес. У 11 пациентов длительность наблюдения составила менее 5 лет (60 мес), из них 5 умерли. Из 5 умерших пациентов у 4 смерть наступила в результате прогрессирования ЛАГ, у одного развилась внезапно спустя 6 дней после хирургического вмешательства с общей анестезией.
Анализ выживаемости показал, что в группах пациентов с ССД без ЛАГ, исторического контроля ЛАГ-ССД без терапии специфическими для ЛАГ препаратами, ЛАГ-ССД на фоне терапии бозентаном годичная выживаемость составила 98,6, 87 и 100% соответственно. Достоверных различий выживаемости между группами не получено. При анализе 3-летней выживаемости различия были более очевидными: 81,7, 30,4 и 93,3% соответственно. Различия 3-летней выживаемости между группами больных исторического контроля ЛАГ-ССД без терапии специфическими для ЛАГ препаратами и ЛАГ-ССД на фоне терапии бозентаном были достоверными. Более существенными различия получены при анализе 5-летней выживаемости: 77,5, 4 и 72% соответственно. Достоверные различия выявлены между группами больных исторического контроля ЛАГ-ССД без терапии специфическими для ЛАГ препаратами и больными ССД без ЛАГ (р<0,001), а также ЛАГ-ССД на фоне терапии бозентаном (р<0,001). Различий по годичной, 3- и 5-летней выживаемости между группами больных ССД без ЛАГ и ЛАГ-ССД на фоне терапии бозентаном не было (рис. 2).
При анализе особенностей клинической картины и гемодинамики умерших пациентов обращает внимание, что все они в отличие от выживших страдали ССД и имели достоверно более высокий ФК до назначения терапии (p=0,02). Кроме того, у умерших пациентов прослеживалась тенденция к более низкой ДСЛ, расстоянию, пройденному при ТШХ, более высокому уровню МК, ДПП до начала терапии и ЛСС после проведения 16-недельного курса терапии. При этом СрДЛА и ЛСС до начала терапии бозентаном в двух группах больных не различались (табл. 2).
Обсуждение
Неселективный АРЭ бозентан одобрен и широко используется в качестве лечения и препарата первого ряда при ЛАГ, обусловленной ДБСТ. Предшествующие краткосрочные РКИ [14, 33] подтвердили эффективность бозентана у пациентов с ЛАГ-ССД. Однако применение плацебо в длительных (более 1 года) РКИ рассматривается неэтичным, поэтому все исследования долгосрочной эффективности и влияния на выживаемость являются наблюдательными [18]. Применение препарата в них приближено к реальной клинической практике и не ограничивается критериями включения/исключения. В отечественной медицинской периодике имеются лишь единичные публикации о влиянии бозентана на клинико-гемо-динамические показатели идиопатической ЛАГ [20—22], наблюдения за пациентами с ЛАГ-ССД сводятся к описанию единичных случаев [23]. Наше исследование — первое в Российской Федерации, подобное зарубежным наблюдательным программам. Нужно отметить, что учитывая сложности с обеспечением дорогостоящими препаратами в регионах проживания пациентов, при перебоях выдачи бозентана пациент госпитализировался в ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН для получения беспрерывного лечения. Это обусловлено тем, что при перерывах в специфической ЛАГ-терапии возможно резкое ухудшение состояния, вплоть до смерти, и реально оценить эффективность терапии в таких случаях не представлялось бы возможным.
В нашем исследовании мы наблюдали существенное улучшение ФК, СИ и ЛСС после 16 нед терапии бозента-ном. Подобные результаты имелись в схожих исследованиях А. Joglekar и соавт. [34] у 23 пациентов с ЛАГ-ССД и М. Williams и соавт. [35] у 45 пациентов. Незначительное
Таблица 2. Особенности клинической картины и гемодинамики умерших пациентов с ЛАГ-ССД
Параметр Умершие (п=5) Живые (п=15) р
До терапии:
ФК 3,6+0,5 2,7+0,6 0,02
ДСЛ, % 42,3+13,4 55,4+10,6 0,06
МК, мкмоль/л 709+216 513+252 0,09
СрДЛА, мм рт.ст. 50,8+6,0 47,2+16,8 н.д.
ТШХ, м 218+167 325+125 0,09
ДПП, мм рт.ст. 14,4+6,8 8,2+5,8 0,08
ЛСС, дин/с/см-5 712,0+125,4 477,4+215,0 0,06
После 16 нед терапии:
ЛСС, дин/с/см-5 913,3+432,3 799,1+571,6 н.д.
ь Завершенные + Цензурованные
1JQ
D.9
К
Е Q И
d
D
X i D.7
Jf
К. D.6
Ч 0.5
г!
Г ш 0.4
г 0,3
■
£ 0.2
0,1
0,0
А- ^--- rw—- ^— ■—h
м -f 77,5% 4- T2M
ч й, ±
i % ¿1 —
A--- -
- ссд ГАГ 1-P A-
' t^^tjuwi to стандартное герйгшки - ССД е ЛАГ на фоне терапии Ёйзентаном £
10
20
00
40
50
60
Продолжительность имани от Mowehrra первых симптйм-йв, мес
70
Рис. 2. Кумулятивная выживаемость больных ССД, ЛАГ на фоне ССД, а также на фоне терапии бозентаном.
увеличение расстояния в ТШХ на 12 м, наблюдаемое после 4 мес лечения, было сопоставимо с увеличением на 3 м, наблюдавшееся в предшествующем РКИ после 16 нед терапии [33]. Действительно, достоверность увеличения расстояния в ТШХ обусловлена сокращением его на 40 м в группе плацебо [33]. Данный феномен авторы объясняют низкой специфичностью изменения расстояния в ТШХ у пациентов с ССД [36] и низкой чувствительностью при анализе краткосрочных исследований [37]. По нашим данным, изменения расстояния в ТШХ были более наглядными и достоверными (+77 м; р<0,002). Возможно, это обусловлено включением в исследование пациентов с ФК IV и тяжелым ФК III, при которых на фоне терапии увеличение расстояния более выражено, чем у пациентов с низким ФК.
Обращает внимание отсутствие достоверного уменьшения ДПП, что также может быть обусловлено преобладанием пациентов с более тяжелым течением заболевания и недостаточной для оценки этого показателя длительностью терапии (16 нед).
Нами оценена выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне ДЗСТ при использовании АРЭ бозентана через 1, 3 и 5 лет. В данной работе не ставилось задачи определения клинических ухудшений, что подразумевает комбинацию других специфических для ЛАГ препаратов с бозентаном. Анализировалась общая выживаемость на фоне терапии,
в которую входил бозентан, поэтому сравнивать наши результаты с результатами РКИ в данном случае реальной клинической практики неправомочно. Однако в литературе имеются современные данные о выживаемости пациентов с ЛАГ-ССД на фоне специфической для ЛАГ терапии. По данным французского регистра пациентов с ЛАГ-ССД [38], годичная, 2- и 3-летняя выживаемость составила 81, 64 и 52% соответственно. Американские исследователи приводят другие данные. Так, по результатам исследования PHAROS годичная, 2- и 3-летняя выживаемость достигала 93, 88 и 75% соответственно [39]. Различия связаны с методическими подходами и отбором пациентов: в первом исследовании представлены результаты реальной клинической практики, когда установление диагноза и назначение препарата не всегда происходит вовремя; второе исследование более было «рафинированным» — диагноз устанавливали на ранних стадиях с использованием скрининговых методик. По нашим данным, годичная, 3- и 5-летняя выживаемость составила 100, 93 и 72% соответственно. Различия с зарубежными исследованиями обусловлены тем, что выживаемость оценивалась с момента первых признаков заболевания, поскольку диагноз и соответственно терапия «запаздывали» в среднем на 21 мес, а разброс составил от 1 до 75 мес. Поскольку контрольная группа не получала специфическую для ЛАГ терапию, наша задача состояла в том, чтобы
показать роль лечения АРЭ, назначенного на любом этапе заболевания. Некоторое возможное завышение выживаемости связано также с наличием в выборке 6 цензуриро-ванных случаев, в которых длительность наблюдения составила менее 5 лет.
Несмотря на кажущиеся оптимистичные результаты выживаемости, на момент выборки данных умерли 25% пациентов. Это были пациенты с тяжелым течением заболевания, преимущественно IV ФК со значительно меньшим исходным расстоянием при ТШХ и худшими ге-модинамическими показателями (см. табл. 2). Ответ на 16-недельную терапию у них был менее адекватным, о чем свидетельствуют близкие к достоверным различия по снижению ЛСС в процессе лечения бозентаном. Обращает внимание, что, помимо полового диморфизма (из 18 больных ССД только 2 мужчин), мужской пол пациентов, как и при ССД [40], является фактором риска неблагоприятного прогноза — оба мужчины к моменту проведения выборки умерли.
Заключение
У всех включенных в исследование пациентов продемонстрированы клиническая эффективность, улучшение
гемодинамических показателей и уровня биомаркеров на фоне 16-недельной терапии бозентаном.
Спектр нежелательных явлений узок, отмена препарата вследствие гепатотоксичности проведена только у 1 пациентки. Необходим ежемесячный мониторинг уровней трансаминаз и проведение тестов на беременность у женщин репродуктивного возраста.
Оценка гемодинамики, особенно изменение ЛСС, после 16-недельной терапии имеет прогностическое значение; для уточнения параметров необходимы дальнейшие исследования.
Общая годичная, 3- и 5-летняя выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне ДБСТ с момента начала ЛАГ составляет 100, 93 и 72% соответственно при лечении АРЭ и достоверно различается с исторической группой контроля — 87, 30 и 4% соответственно, в которой специфическая для ЛАГ терапия была недоступна. Исследование продемонстрировало, что выживаемость больных с ССД с ЛАГ и без нее при применении бозентана становится сходной.
Случаи смерти связаны с поздними диагностикой и назначением терапии, что обусловливает необходимость активного внедрения скрининговых программ для улучшения выживаемости пациентов с ЛАГ на фоне системных ревматических заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Steen V. Advancements in diagnosis of pulmonary arterial hypertension in scleroderma. Arthritis Rheum 2005; 52: 3698—3700.
2. Hachulla E., Gressin V., Guillevin L. et al. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum 2005; 52: 3792—3800.
3. Hachulla E, de Groote P., Gressin V. et al. The three-year incidence of pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis in a multicenter nationwide longitudinal study in France. Arthritis Rheum 2009; 60: 1831 — 1839.
4. Launay D., Mouthon L., Hachulla E. et al. Prevalence and characteristics of moderate to severe pulmonary hypertension in systemic sclerosis with and without interstitial lung disease. J Rheumatol 2007; 34: 1005—1011.
5. Girgis R.E., Mathai S.C., Krishnan J.A. et al. Long-term outcome of bosentan treatment in idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary arterial hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases. J Heart Lung Transplant 2005; 24: 1626—1631.
6. Kuhn K.P., Byrne D.W., Arbogast P.G. et al. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial hypertension receiving epoprostenol. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 580—586.
7. Koh E.T., Lee P., Gladman D.D., Abu-Shakra M. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients. Br J Rheumatol 1996; 35: 989—993.
8. Kawut S.M., Taichman D.B., Archer-Chicko C.L. et al. Hemody-namics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest 2003; 123: 344—350.
9. Hachulla E, Carpentier P., Gressin V. et al. Risk factors for death and the 3-year survival of patients with systemic sclerosis: the French ItinérAIR-Sclérodermie study. Rheumatology 2009; 48: 304—308.
10. Steen V.D., Medsger T.A. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972—2002. Ann Rheum Dis 2007; 66: 940—944.
11. Launay D., Hachulla E, Hatron P.Y. et al. Aerosolized iloprost in CREST syndrome related pulmonary hypertension. J Rheumatol 2001; 28: 2252—2256.
12. Badesch D.B., Tapson V.F., McGoon M.D. et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 132: 425—434.
13. Olschewski H, Simonneau G., Galie N. et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322—329.
14. Channick R.N., Simonneau G., Sitbon O. et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomized placebo-controlled study. Lancet 2001; 358: 1119—1123.
15. Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896—903.
16. Galié N., Olschewski H, Oudiz R.J. et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117: 3010—3019.
17. Galie N, Ghofrani H.A., Torbicki A. et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148—2157.
18. Launay D., Sitbon O, Le Pavec J. et al. Long-term outcome of systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension treated with bosentan as first-line monotherapy followed or not by the addition of prostanoid or sildenafil. Rheumatology 2010; 49 (3): 490—500.
19. Sitbon O, McLaughlin V.V., Badesch D.B. et al. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated
with first line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Thorax 2005; 60: 1025—1030.
20. Мартынюк Т.В., Зыков К.А., Антонова О.Ю. и др. Влияние бозентана на клинический статус и клеточное звено иммунитета у больных с идиопатической легочной гипертензией. Тер арх 2013; 1: 25—31.
21. Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А. и др. Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозен-тана у больных идиопатической легочной гипертензией: первый российский опыт и взгляд в будущее. Системные гипертензии 2011; 4: 51—57.
22. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Неклюдова Г.В., Чучалин А.Г. Первый клинический опыт применения антагониста рецепторов эндотелина бозентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией: результаты годичного исследования. Тер арх 2013; 3: 38—43.
23. Волков А.В., Мартынюк Т.В., Юдкина Н.Н. и др. Первый Российский опыт применения ингибитора рецепторов эндотелина 1 траклира у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани. Науч-практ ревматол 2011; 6: 22—27.
24. Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Чазова И.Е. Современные подходы к лечению пациентов с легочной гипертензией в свете рекомендаций Европейского общества кардиологов. Consilium Medicum 2005; 11: 957.
25. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Авдеев С.Н. и др. Российские рекомендаций: Диагностика и лечение легочной артериальной гипертензии. Кардиоваск тер и проф 2007; 6 (приложение 2): 1—20.
26. Cohen H, Chahine C, Hui A., Mukherji R. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Health Syst Pharm 2004; 61: 1107—1119.
27. LeRoy E.C., Black C, FleischmajerR. etal. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15: 202—205.
28. Quanjer P.H., Tammeling G.J., Cotes J.E. et al. Standardization of the measurements of transfer factor (diffusing capacity). Report working party standardization of lung function tests, European community for steel and coal. Official statement of the European society. Eur Respir J 1993; 6: 5—52.
29. Launay D., Remy-Jardin M., Michon-Pasturel U. et al. High resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2006; 33: 1789—1801.
30. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 111—117.
31. Chemla D., Castelain V., Hervé P. et al. Haemodynamic evaluation of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2002; 20: 1314—1331.
32. Волков А.В., Мартынюк Т.В., Юдкина Н.Н. и др. Выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системной склеродермией. Тер арх 2012; 5: 24—28.
33. Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896—903.
34. Joglekar A., TsaiF.S., McCloskey D.A. et al. Bosentan in pulmonary arterial hypertension secondary to scleroderma. J Rheumatol 2006; 33: 61—68.
35. Williams M.H., Das C., Handler C.E. et al. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: improved survival in the current era. Heart 2006; 92: 926—932.
36. Schoindre Y., Meune C., Dinh-Xuan A.T. et al. Lack of specificity of the 6-minute walk test as an outcome measure for patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 2009; 36: 1481—1485.
37. Avouac J., Wipff J, Kahan A., Allanore Y. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2008; 67: 808—814.
38. Lefèvre G., Dauchet L., Hachulla E. et al. Survival and prognostic factors in systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2013; 65 (9): 2412—2423.
39. Williams M.H., Das C., Handler C.E. et al. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: improved survival in the current era. Heart 2006; 92: 926—932.
40. Волков А.В., Старовойтова М.Н., Гусева Н.Г. Особенности клинических проявлений системной склеродермии в зависимости от пола и возраста начала болезни. Тер арх 2004; 5: 7—11.
Поступила 17.02.2014
