CC BY
9doi: 10.1 711 6/terarkh201 587149-56 © Коллектив авторов, 201 5
«Стресс-индуцированная» легочная гипертония и влияние на нее терапии бозентаном у пациентов с системной склеродермией
А.В. ВОЛКОВ, И.А. КУРМУКОВ, Н.Н. ЮДКИНА, С.И. ГЛУХОВА, Е.В. НИКОЛАЕВА
ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия
Impact of bosentan therapy on stress-induced pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis
A.V. VOLKOV, I.A. KURMUKOV, N.N. YUDKINA, S.I. GLUKHOVA, E.V. NIKOLAEVA V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Описать гемодинамические и клинические изменения у пациентов с увеличением среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) >30 мм рт.ст. при физической нагрузке и влияние терапии бозентаном на «стресс-индуцированную» легочную гипертонию (СИ-ЛГ).
Материалы и методы. В исследование включили 19 пациентов с системной склеродермией (ССД), у которых исключены возможные причины легочной гипертонии (ЛГ): поражение легких, левых отделов сердца и тромбоэмболии. Всем пациентам проводили катетеризацию легочной артерии в покое и при физической нагрузке. Анализировали гемодинамические (давление в правом предсердии — ДПП, систолическое, диастолическое и СрДЛА, давление заклинивания легочной артерии — ДЗЛА, сердечный выброс методом термодилюции), клинические (демографические, иммунологические и инструментальные) параметры, а также рассчитывали риск развития легочной артериальной гипертонии (ЛАГ); 5 больным с СИ-ЛГ проведена 1 6-недельная терапия бозентаном по общепринятой схеме.
Результаты. У 10 из 19 пациентов имелся повышенный риск развития ЛАГ по шкале DETECT, но признаки ЛГ при катетеризации в покое ни у кого не обнаружены. У 5 пациентов уровень СрДЛА находился в пределах от 21 до 24 мм рт.ст.; у 9 (47%) выявлена СИ-ЛГ, медиана СрДЛА 35 (32; 41) мм рт.ст. У 7 больных диагностических изменений во время физической нагрузки не было, 3 не смогли выполнить нагрузочный тест. Выявлены корреляции между уровнем СрДЛА и оценкой по шкале риска DETECT (р<0,05). У пациентов с СИ-ЛГ оказались достоверно более высокие уровень СрДЛА в покое, а также легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и ДЗЛК при физической нагрузке. Рассчитанный риск по шкале DETECT был достоверно выше в группе СИ-ЛГ. Уровень мочевой кислоты также был больше в группе с СИ-ЛГ (p<0,05). Изменений по уровню NT-proBNP, наличию телеангиэктазий, антицентромерных антител, результатов ЭхоКГ и легочных тестов не обнаружено. На фоне 16-недельной терапии бозентаном отмечено достоверное снижение СрДЛА, транспульмонального градиента при физической нагрузке, а ЛСС, соотношение СрДЛА/сердечный выброс и уровень NT-proBNP имели тенденцию к снижению.
Заключение. СИ-ЛГ у пациентов с ССД, возможно, является стадией легочной васкулопатии, предшествующей клинически проявляющейся ЛАГ. Применение современных специфических для ЛАГ препаратов, назначенных на доклинической стадии заболевания, возможно, существенно улучшат жизненный прогноз у больных ЛАГ, ассоциированной с ССД.
Ключевые слова: легочная артериальная гипертония, системная склеродермия, бозентан.
Aim. To describe hemodynamic and clinical changes in patients with elevated mean pulmonary artery pressure (MPAP) >30 mm Hg during exercise and the impact of bosentan therapy on stress-induced pulmonary hypertension (SIPH).
Subjects and methods. The study included 19 patients with systemic sclerosis (SDS) in whom possible causes of pulmonary hypertension (PH) (lung and left heart injuries and thromboembolism) were excluded. All the patients underwent pulmonary artery catheterization at rest and during exercise. The hemodynamic (right atrial pressure (RAP), systolic and diastolic pressure, MPAP, pulmonary artery wedge pressure (PAWP), cardiac output (CO) by a thermodilution technique), clinical (demographic, immunological, and instrumental) parameters were analyzed and the risk of pulmonary arterial hypertension (PAH) was also calculated; 5 patients with SIPH received 1 6-week bosentan therapy according to the conventional regimen. Results. Ten of the 19 patients were at increased risk for PAH in accordance with the DETECT scale, but no signs of PH at resting catheterization were found in anybody. In 5 patients, MPAP, was in the range from 21 to 24 mm Hg; in 9 (47%) patients were found to have SIPH, a median MPAP of 35 (32; 41) mm Hg. Seven patients had no diagnostic changes during exercise; 3 patients could not perform an exercise test. There were correlations between MPAP and DETECT risk scores (p<0.05). The patients with SIPH had significantly higher levels of resting MPAP and exercise pulmonary vascular resistance (PVR) and PAWP. The calculated DETECT risk was significantly higher in the SIPH group. The level of uric acid was also higher in the SIPH group (p<0.05). There were no changes in NT-proBNP levels, telangiectasias and anti-centromere antibodies, and EchoCG and lung test results. During 16-week bosentan therapy, there was a significant decrease in MPAP and transpulmonary gradient during exercise, but PVR, MPAP/CO ratio and NT-proBNP levels tended to decrease.
Conclusion. In the patients with SDS, SIPH may be a stage of pulmonary vasculopathy that precedes the development of clinical PAH. The use of current PAH-specific drugs used at the preclinical stage of the disease may substantially improve lifetime prognosis in patients with SDS-associated PAH.
Key words: pulmonary arterial hypertension, systemic sclerosis, bosentan, exercise-induced pulmonary hypertension.
АЦА — антицентромерные антитела ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии ДЛАдиаст — диастолическое давление в легочной артерии ДЛАсист — систолическое давление в легочной артерии ДПП — давление в правом предсердии ДСЛ — диффузионная способность легких по оксиду углерода (II)
ЛАГ — легочная артериальная гипертония ЛАГ-ССД — ЛАГ, ассоциированная с ССД ЛГ — легочная гипертония ЛСС — легочное сосудистое сопротивление ППП — площадь правого предсердия СВ — сердечный выброс
СДЛА — систолическое давление в легочной артерии
СИ-ЛГ — стресс-индуцированная ЛГ
СрДЛА — среднее давление в легочной артерии
ССД — системная склеродермия
ТПГ — транспульмональный градиент
ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой
ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких
ФН — физическая нагрузка
ЧСС — частота сердечных сокращений
МТ-ргоБОТ — М-терминальный мозговой натрийуретиче-
ский пептид
Р/Р — отношение давление—поток
Легочная артериальная гипертония (ЛАГ), ассоциированная с системной склеродермией (ССД) — ЛАГ-ССД, остается «драматическим» проявлением болезни даже в современную эру специфической для ЛАГ терапии. У пациентов с ЛАГ-ССД III—IV функционального класса по классификации NYHA годичная, 2- и 3-летняя выживаемость составляет 90, 78 и 56% соответственно от момента начала терапии [1]. Без лекарственной терапии прогноз у больных этой группы еще более трагичный — средняя выживаемость с момента начала симптомов составляет 32 мес. В последнее десятилетие усилия исследователей направлены на раннюю диагностику ЛАГ при системных ревматических заболеваниях, а также поиск маркеров доклинических стадий заболевания.
Длительные наблюдения в группах пациентов с ССД позволили разработать диагностический алгоритм DETECT — высокочувствительный инструмент, основанный на неинвазивных методах диагностики, снижающий риск ложных диагнозов по сравнению с рекомендациями ESC/ERS, идентифицирующий симптомы ЛАГ на ранних стадиях и оптимизирующий ресурсы, используемые для выявления группы риска [2].
До 4-го Всемирного конгресса по легочной гипертонии (ЛГ), прошедшего в 2008 г. в Dana Point (Калифорния), диагностическими критериями ЛГ являлись повышение среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) в покое >25 мм рт.ст. и >30 мм рт.ст. при физической нагрузке (ФН). Потенциальным недостатком этих критериев было то, что уровень, тип нагрузки и положение пациента во время теста с ФН не были стандартизованы. Предполагается, что параметры гемодинамики, в том числе показатель нормального СрДЛА, меняются с возрастом. В систематическом обзоре доступной литературы [3] не обнаружено существенных различий по СрДЛА в покое в разных возрастных группах, однако во время ФН СрДЛА оказалось значительно выше у пациентов старше 50 лет. Основываясь на этих данных, рабочая группа 4-го Симпозиума в Dana Point пришла к заключению, что определение универсального пограничного уровня СрДЛА при ФН недостаточно и рекомендовала не использовать этот кри-
Сведения об авторах:
Курмуков Ильдар Анварович — к.м.н., врач-реаниматолог Юдкина Наталья Николаевна — м.н.с.; e-mail: natudkina@mail.ru Глухова С.И. — к.т.н., н.с.
Николаева Екатерина Владимировна — зав. отд-нием интенсивной терапии
терий в клинической практике как недостаточно изученный [4].
С 2008 г. несколько исследований посвящены проблеме «стресс-индуцированной» ЛГ (СИ-ЛГ) [5], однако протокол исследования остается не стандартизованным, как и пороговый уровень показателей. Кроме того, неясны прогностическое значение и терапевтическая обоснованность СИ-ЛГ. Поэтому до настоящего времени термин СИ-ЛГ не внедрен в повседневную практику, согласно последним рекомендациям 5-го Симпозиума по ЛГ в Ницце эта дефиниция требует уточнения [6].
СИ-ЛГ может представлять раннюю, но клинически важную фазу в развитии поражения стенки артерий малого круга кровообращения. В исследовании R. Saggar и соавт. [7] описаны 4 гемодинамических фенотипа ответа на ФН у пациентов с ССД по сравнению с нормальными показателями гемодинамики. G. Kovacs и соавт. [8] наблюдали 10 пациентов с ССД с повышением давления во время ФН при нормальном его уровне в покое после 6-месячного лечения бозентаном. Авторы выдвинули гипотезу, согласно которой бозентан будучи рекомендованным для лечения больных ССД может быть эффективным для предотвращения негативных изменений гемодинамических параметров при ФН, улучшая, таким образом, жизненный прогноз.
Вследствие необходимости раннего диагноза ЛГ при ССД, а также изучения возможности бозентана предотвратить или замедлить развитие ЛГ запланировано настоящее исследование по оценке диагностической ценности СИ-ЛГ и влияния на нее бозентана у пациентов с ССД.
Материалы и методы
Обследовали группу пациентов с ССД, госпитализированных в НИИ ревматологии в 2013 г. Из 124 больных ССД критериям включения/исключения соответствовали 19, их общая характеристика представлена в табл. 1.
Критериями включения в исследование служили возраст старше 18 лет; достоверный диагноз ССД в соответствии с критериями ACR/EULAR [9]; письменное согласие пациента на участие в исследовании.
Критериями исключения явились: СрДЛА > 25 мм рт.ст. во время катетеризации правых отделов сердца в покое; применение
Контактная информация:
Волков Александр Витальевич — к.м.н., зав. лаб.; e-mail: sandyvlk@ yahoo.com
Таблица 1. Обшая характеристика больных, включенных в исследование
Показатель Значение
Возраст, годы 53 (47; 62)
Длительность заболевания от начала синдрома Рейно, мес 175 (98; 253)
Длительность заболевания от начала первого неРейно симптома, мес 161(90;236)
Клиническая форма ССД (лимитированная/висцеральная) форма 18/1
Расстояние, пройденное в ТШХ, м 483 (435; 524)
Антитела в сыворотке крови (АЦА^с1-70) 8/4
ФЖЕЛ, % 105(92; 117)
Фракция выброса левого желудочка, % 67 (65; 69)
Гемодинамика:
ДПП, мм рт.ст. 3 (1; 5)
СрДЛА, мм рт.ст. 17 (14; 21)
ДЗЛА, мм рт.ст. 8 (7; 10)
СВ, л/мин 5,5 (5,0; 6,4)
Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль). ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; ДПП — давление в правом предсердии; ДЗЛА — давление заклинивая легочной артерии; СВ — сердечный выброс.
специфической для ЛАГ терапии по другим показаниям; об-структивные и/или рестриктивные заболевания легких (ФЖЕЛ<80% от должной либо признаки легочного фиброза по данным мультиспиральной компьютерной томографии грудной клетки); клинически значимые заболевания сердца: заболевания клапанов, левожелудочковая недостаточность, ишемическая болезнь сердца, клинически значимая диастолическая дисфункция; снижение функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2); анамнестические или клинически значимые признаки тромбозов или тромбофилии; клинически значимые артриты и миозиты, препятствующие проведению нагрузочных тестов; беременность и кормление грудью.
Диагноз ССД был достоверным по критериям EULAR [9], клинические формы заболевания классифицированы в соответствии с критериями Le Roy [10]. Структура исследования и его протокол разработаны в соответствии с Хельсинской декларацией и одобрены локальным этическим комитетом. Все пациенты подписали информированное согласие для участия в исследовании.
Катетеризацию правых отделов сердца проводили плавающим катетером Свана—Ганца 7F, который вводили через внутреннюю яремную вену под контролем ультразвука. Измеряли ДПП, ДЛАсист, ДЛАдиаст, СрДЛА, ДЗЛА. СВ, измеренный методом термодилюции, рассчитывали как среднее 3—5 измерений в покое.
В положении лежа на спине, горизонтально на переносном эргометре, пациенты выполняли тест с ФН: 3-минутные интервалы со ступенчатым увеличением нагрузки на 10—15 Вт, начиная с 25 или 30 Вт и до усталости пациента либо развития 75% субмаксимальной рассчитанной частоты сердечных сокращений (ЧСС), либо достижения параметров, классифицируемых как СИ-ЛГ. У здоровых субъектов имеется линейное взаимодействие между ЧСС и СВ во время ФН до уровня снижения ударного объема [11, 12]. СрДЛА в конце выдоха измеряли постоянно, ДЗЛА в конце выдоха измеряли на последней минуте ФН, СВ — однократно после достижения максимального давления в ЛА. В течение исследования осуществляли непрерывный мониторинг не-инвазивных показателей гемодинамики (электрокардиограмму, ЧСС, неинвазивное системное артериальное давление) и параметров оксигенации (число дыхательных движений и насыщение крови О2).
Транспульмональный градиент — ТПГ (СрДЛА-ДЗЛА) — градиент давления в бассейне легочных сосудов, линейно увеличивающийся с ростом СВ. Увеличение ТПГ обусловливается ростом давления в левом желудочке во время ФН и является диффе-
ренциальным фактором между прекапиллярной (артериальной) или посткапиллярной (венозной) ЛГ [13].
Легочное сосудистое сопротивление рассчитывали при всех последовательных измерениях СрДЛА, ДЗЛА и СВ, дополнительным критерием СИ-ЛГ являлось повышение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) больше 3 ед. Вуда (240 дин/с/см-5).
Кроме того, рассчитывали отношение давление—поток (СрДЛА/СВ) в покое и при ФН, характеризующее зависимость давления от объема потока. Как известно, взаимосвязь давления и потока обычно носит линейный характер. СВ равный 10 л/мин являлся пограничным для дифференцирования возможной патологии. Как предложено R. Naeije и соавт. [14], данное отношение в норме находится в пределах от 0,5 до 3,0 мм рт.ст.-мин-л-1. Увеличение этого отношения дополнительно свидетельствовало о диагнозе СИ-ЛГ и анализировалось в процессе исследования.
Дефиниции ЛГ. ЛГ определяли как увеличение СрДЛА в покое >25 мм рт.ст. при проведении катетеризации, ЛАГ — при наличии ЛГ с ДЗЛА <15 мм рт.ст.
В нашем исследовании гемодинамические измерения выполнены во время ФН у пациентов без признаков ЛГ в покое. По результатам катетеризации с ФН все пациенты разделены на 2 группы: 1-я группа — со СИ-ЛГ (СрДЛА >30 мм рт.ст., ДЗЛА <15 мм рт.ст. и ТПГ >15 мм рт.ст.); 2-я группа — с нормальными показателями гемодинамики (СрДЛА <30 мм рт.ст., ДЗЛА <15 мм рт.ст. и ТПГ <15 мм рт.ст.).
ТШХ, функциональные легочные тесты, эхокардиография и лабораторные тесты, включая определение концентрации в сыворотке крови N-концевого предшественника мозгового натрий-уретического пептида (NT-proBNP), осуществляли в течение 24 ч, предшествующих катетеризации.
Для оценки возможности развития ЛАГ у пациентов с ССД использовали калькулятор DETECT, позволяющий рассчитать степень риска в баллах. Анализировали результаты обеих ступеней шкал риска [2]. Кроме того, проанализировали частота выявления признаков, входящих в алгоритм калькулятора DETECT: диффузионная способность легких по оксиду углерода (II) — ДСЛ, электрокардиографические признаки перегрузки правых отделов сердца, уровень биомаркеров (мочевая кислота, NT-proBNP), наличие/отсутствие телеангиэктазии и антицентромер-ных антител — АЦА, эхокардиографические параметры (скорость транстрикуспидального градиента, а также площадь правого предсердия — ППП).
После первичной катетеризации в 1-ю группу включили 9 человек, которые были рандомизированы методом случайных чисел на 2 подгруппы. Пациентам первой подгруппы (n=5) в те-
чение 16 нед проводили терапию бозентаном в начальной дозе 125 мг/сут в течение первых 4 нед, затем 250 мг/сут в течение последующих 12 нед. Во второй подгруппе бозентан пациентам не назначали. Через 16 нед катетеризацию правых отделов сердца (в том числе с ФН) и другие описанные выше исследования повторяли.
Статистическая обработка данных. Все результаты представлены в виде медианы с интерквартильным размахом (25-й про-центиль; 75-й процентиль). Различия признаков в 2 группах анализировали с использованием непараметрических методов (критерия Манна—'Уитни). Сравнения между группами до и после лечения проводили с использованием критерия Вилкоксона. Для анализа зависимости признаков применяли корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты
У 10 из 19 пациентов выявлен риск развития ЛГ по результатам калькулятора DETECT. Ни у одного пациента не выявлено ЛГ при катетеризации правых отделов сердца в покое. У 5 пациентов СрДЛА находилось в пределах от 21 до 24 мм рт.ст. У 9 (47%) выявлена СИ-ЛГ, медиана СрДЛА 35 (32; 42) мм рт.ст. У 7 (37%) пациентов не найдено статистически значимых изменений параметров гемодинамики в соответствии с критериями СИ-ЛГ. Из исследования исключены 3 пациентов вследствие невозможности выполнить ФН (у 1 пациентки развилась одышка без изменений гемодинамических параметров, у 2 остальных прекращение теста связано с болями в коленных суставах и икроножных мышцах) (см. рисунок).
Обращает внимание, что возраст больных в группе СИ-ЛГ старше, чем в группе без нее, однако различия статистически незначимы. При этом статистически значимая зависимость между гемодинамическими параметрами в покое и возрастом выявлена только для ЛСС (r=0,51; p=0,03) и отношения давление—поток (r=0,72; p=0,001) при ФН. Влияние возраста на СрДЛА, ДЗЛА, СВ, ТПГ не обнаружено.
Наше исследование выявило статистически значимую связь между СрДЛА в покое, СрДЛА при нагрузке (r=0,58; p=0,008) и оценкой риска развития ЛАГ по калькулятору DETECT (r=0,62; p=0,0047). Корреляционный анализ показал отсутствие статистически значимой связи между СрДЛА и СВ (r=0,11; p=0,25), измеренными при ФН.
Мы обнаружили, что у пациенты со СИ-ЛГ статистически значимо выше СрДЛА в покое, чем у пациентов без СИ-ЛГ, — 18 (17; 22) в сравнении с 15 (12; 17); р<0,05 (табл. 2). При катетеризации правых отделов сердца во время ФН выявлено статистически значимое увеличение ДЗЛА и ЛСС в группе больных с СИ-ЛГ. Рассчитанный уровень риска развития ЛАГ обеих ступеней также различался — 316 (297; 329) в сравнении с 287 (266; 314), р<0,05. ТПГ давления в покое в группе СИ-ЛГ составил 9 (7, 14) мм рт.ст., что статистически значимо не отличалось от группы без СИ-ЛГ — 6 (5; 9) мм рт.ст. При ФН различия были статистически значимыми и соответственно составили 23 (19; 31) и 18 (10; 19) мм рт.ст. (р=0,02). Сходные тенденции имелись при оценке соотношения давление— поток: в покое различия не были статистически значимыми — 3,38 (2,9; 3,9) мм рт.ст.-мин-л-1 против 2,77 (2,4; 3,2) мм рт.ст.-мин-л-1 (р=0,11); при ФН в 1-й группе — 4,25 (3,48; 5,25) мм рт.ст.-мин-л-1 против 2,5 (2,16; 3,13) мм рт. ст.-мин-л-1 во 2-й группе (р=0,02).
Структура настоящего исследования.
Уровень мочевой кислоты также оказался статистически значимо выше в группе пациентов с СИ-ЛГ (см. табл. 2). Следует отметить, что уровни КТ-ргоВКР в исследуемых группах достоверно не различались. Не обнаружено также различий по таким клиническим проявлениям, как наличие телеангиэктазий, а также инструментальных данных. Диффузионная способность легких, максимальная скорость, транстрикуспидальный градиент давления на клапане и ППП также не различались. Нами отмечена тенденция к более частому обнаружению АЦА в группе СИ-ЛГ, однако различия статистически незначимы.
Изменения гемодинамики в покое и при ФН на фоне 16-недельной терапии бозентаном представлены в табл. 3. При катетеризации в покое изменений на фоне терапии не обнаружено. Отмечается лишь тенденция к снижению ЛСС к 16-й недели терапии: с 2,1 (1,4; 2,2) до 1,8 (0,9; 2,2) ед. Вуда.
Как и ожидалось, статистически значимые различия в параметрах гемодинамики получены по результатам катетеризации при ФН. Показатели ДЛАсист, ДЛАдиаст, СрДЛА и ТПГ во время максимальной нагрузки после 16 нед терапии бозентаном оказались статистически значимо ниже исходных (см. табл. 3). Так, СрДЛА при ФН до лечения составляло 35 (33; 41) мм рт.ст., после лечения — 18 (15; 24) мм рт.ст. (р<0,01). ТПГ на фоне терапии снизился в 2 раза: с 22 (19; 34) до 11,5 (8,0; 15,5) мм рт.ст. (р=0,03). При ФН также уменьшились ЛСС с 2,8 (2,4; 3,7) до 1,7 (0,8; 2,1) ед. Вуда и отношение давление—поток с 3,85 (3,48; 4,32) до 2,5 (1,6; 2,8) мм рт.ст.-мин-л-1, но различия статистически незначимы (р=0,06).
Расстояние в ТШХ незначительно увеличивалось во время периода лечения (+7 м) и составило 464 м. Индекс Борга в конце теста был стабилен в течение всего периода лечения. Изменения результатов функциональных легочных тестов (ДСЛ), эхокардиографических параметров (максимальная скорость, транстрикуспидальный гради-
Таблица 2. Сравнительная характеристика больных ССД в зависимости от наличия СИ-ЛГ
Параметр 1-я группа — СИ-ЛГ (n=9) 2-я группа — без СИ-ЛГ (n=7) р
Возраст, годы 57 (56; 61) 46 (33; 54) 0,067
Длительность заболевания, мес 175 (80; 308) 212 (142; 249) 0,954
Гемодинамика в покое:
ЧСС, уд/мин 76 (66; 82) 69 (62; 80) 0,689
ДПП, мм рт.ст. 5 (3; 5) 2,5 (0; 4) 0,327
СрДЛА, мм рт.ст. 18 (17; 22) 15 (12; 17) 0,049
ДЗЛК, мм рт.ст. 8 (8; 9) 7,5 (5; 10) 0,528
СВ, л/мин 5,1 (4,9; 6,5) 5,4 (4,9; 6,5) 0,863
ЛСС, ед. Вуда 2,1 (1; 3) 1,9 (1,1; 2,7) 0,662
ТПГ, мм рт.ст. 9 (7; 14) 6 (5; 9) 0,730
P/Q, мм рт.ст.-мин-л-1 3,4 (2,9; 3,9) 2,8 (2,4; 3,2) 0,730
Гемодинамика при нагрузке:
ЧСС, уд/мин 115(110;125) 114 (100; 125) 0,388
СрДЛА, мм рт.ст. 35 (32; 41) 22 (15; 27) 0,001
ДЗЛК, мм рт.ст. 10 (9; 12) 5,5 (5; 7) 0,002
СВ, л/мин 8,9 (6,1; 11,3) 7,5 (5; 10,9) 0,491
ЛСС, ед. Вуда 3,2 (2,4; 3,7) 1,8 (1,6; 2,1) 0,045
ТПГ, мм рт.ст. 23 (19; 31) 18 (10; 19) 0,027
P/Q, мм рт.ст.-мин-л-1 4,3 (3,5; 5,3) 2,5 (2,2; 3,1) 0,050
Легочные тесты:
ДСЛ, % от должного 63 (54; 75) 64 (51; 78) 0,955
ФЖЕЛ, % от должного 103 (91; 117) 103 (92; 113) 0,776
Биомаркеры:
NT-proBNP, пг/мл 102 (49; 188) 94 (41; 161) 0,606
Мочевая кислота, мкмоль/л 327 (213; 337) 202 (123; 212) 0,025
АЦА, есть/нет 5/4 0/6 0,085
Эхокардиография:
максимальная скорость регургитации
на трикуспидальном клапане, м/с 2,45 (1,94; 2,46) 2,22 (1,93; 2,75) 0,688
СДЛА, мм рт.ст. 28,9 (25; 34) 26 (20; 35) 0,699
ППП, см2 14,5 (13; 19,3) 14,5 (11,3; 15,5) 0,776
Телеангиэктазии, есть/нет 7/2 4/3 0,633
Калькулятор DETECT:
ступень 1 316 (297; 329) 286(266;314) 0,035
ступень 2 41 (27; 42) 25 (16; 36) 0,049
ент давления на клапане и ППП) и биомаркеров (мочевая кислота и КТ-ргоБКР) оказались статистически незначимыми.
Во время лечения не зарегистрировано нежелательных явлений. Все пациенты закончили период лечения.
Необходимо отметить, что у 1 пациентки с исходным пограничным СрДЛА 24 мм рт.ст. в покое через 16 нед зарегистрировано его увеличение до 26 мм рт.ст. При ФН подобного процесса не отмечалось, после периода лечения исходное СрДЛА снизилось с 43 до 27 мм рт.ст.
Обсуждение
В нашем исследовании критерии включения/исключения соответствовали дифференциально-диагностическому алгоритму ЛГ [6], в связи с чем вероятность развития других вариантов ЛГ в данной группе, гипоксеми-ческой, обусловленной поражением левых отделов сердца и легочными тромбоэмболиями — гипотетически ис-
ключена. Мы предполагаем, что исходный отбор пациентов по этим признакам позволяет выделить группу пациентов, предрасположенных к развитию ЛАГ, с СИ-ЛГ, возможно, являющейся ее доклинической стадией. Поэтому дополнительного разделения на клинические группы, как в ряде работ [7] зарубежных авторов, мы не проводили. Предварительная оценка частоты СИ-ЛГ в группе пациентов с ССД составила чуть более 7% (9 из 124 подвергнутых скрининговому обследованию больных, см. рисунок), что соотносится с частотой развития ЛАГ при ССД [15, 16].
В настоящее время термин «стресс-индуцированная» легочная гипертония» не используется в клинической практике в связи с отсутствием его четких дефиниций и стандартизации. В предшествующих исследованиях показана его связь с возрастом, величиной СВ и др. [3].
В нашем исследовании пациенты без изменения параметров (2-я группа) оказались несколько моложе пациентов 1-й группы (46 и 57 лет соответственно; р=0,067).
Таблица 3. Влияние бозентана на гемодинамические показатели у пациентов со СИ-ЛГ
Показатель До терапии После терапии Р
Гемодинамика в покое:
ДЛАсист, мм рт.ст. 26 (24; 32) 26 (22; 34) 0,904
ДЛА , мм рт.ст. ^^ диаст' ^ 10 (9; 14) 9,5 (9; 14) 0,904
СрДЛА, мм рт.ст. 17 (17; 22) 17 (15; 27) 1,000
ДЗЛК, мм рт.ст. 8 (8; 8) 9,5 (8; 11,5) 0,285
СВ, л/мин 5,0 (4,9; 6,5) 6,0 (5,1; 6,9) 0,555
ЛСС, ед. Вуда 2,1 (1,4; 2,2) 1,8 (0,9; 2,2) 0,730
ТПГ, мм рт.ст. 9 (7; 14) 8,5 (4; 14) 0,730
Р/О, мм рт.ст.-мин-л-1 3,4 (3,4; 3,9) 3,4 (2,7; 3,7) 0,730
Гемодинамика при нагрузке:
ДЛАсист, мм рт.ст. 44 (44; 57) 28 (24; 37) 0,030
ДЛА , мм рт.ст. диаст 26 (21; 27) 10 (7; 14) 0,030
СрДЛА, мм рт.ст. 35 (33; 41) 18 (15; 24) 0,010
ДЗЛК, мм рт.ст. 9(8; 13) 9(5; 10) 0,730
СВ, л/мин 9,2 (9,1; 9,5) 8,4 (7,3; 12,5) 0,555
ЛСС, ед. Вуда 2,8 (2,4; 3,7) 1,7 (0,8; 2,1) 0,060
ТПГ, мм рт.ст. 22 (19; 34) 11,5 (8; 15,5) 0,030
Р/О, мм рт.ст.-мин-л-1 3,85 (3,5; 4,3) 2,5 (1,6; 2,8) 0,060
Биомаркеры сыворотки крови:
Ж-ргоБМР, пг/мл 102 (49; 113) 60 (40; 92) 0,410
Однако не следует делать вывод, что СИ-ЛГ у пациентов с ССД является феноменом, обусловленным возрастом. Данные исследований свидетельствуют, что во время субмаксимальной ФН СрДЛА превосходит 30 мм рт.ст. у 47% всех здоровых пациентов старше 50 лет [17]. При этом величина ЛСС не сообщается. В нашем исследовании для индивидуумов с СрДЛА выше 30 мм рт.ст. во время ФН значения СрДЛА, ДЗЛА и СВ не зависели от возраста. После измерения ДЗЛА и СВ во время ФН величина ЛСС достоверно увеличилась в группе с СИ-ЛГ по сравнению с группой без СИ-ЛГ (см. табл. 2).
Как известно, при ФН СВ возрастает с увеличением потребления кислорода и работой. J. Кееуез и соавт. [18] исследовали гемодинамические параметры у 63 здоровых добровольцев при ФН, обнаружив при регрессионном анализе линейную зависимость между СрДЛА и СВ. Увеличение СВ на каждый литр сопровождалось увеличением СрДЛА на 1 мм рт.ст. В возрасте от 60 до 80 лет выявлена большая, чем в 2 раза, связь этих параметров, выраженная отношением СрДЛА к СВ, достигающим 2,5 мм рт. ст.-мин-л-1 [18]. Сходные данные получены в исследовании G. Kovacs и соавт. [17], дополнительно изучившими 13 добровольцев старше 50 лет. Подтверждено незначительное увеличение ЛСС при ФН, тенденция к увеличению которого с возрастом уменьшалась. Соотношение давление—поток в этой группе выросло лишь на 1 мм рт. ст.-мин-л-1 по сравнению с таковым в группе моложе 50 лет.
Увеличение ДЗЛА при ФН также продемонстрировали J. Reevеs и соавт. [18]. Обнаружена линейная зависимость между увеличением СВ и ДЗЛА; аналогично уровень СрДЛА повышался при росте давления в левом предсердии. Сходные результаты получены G. Lewis и соавт. [19].
По нашим данным, увеличение СрДЛА при ФН в группе более старших пациентов сопровождалось достоверным повышением ДЗЛА и ЛСС, корреляция СрДЛА обнаружена лишь с величиной ЛСС. Как и в исследованиях, обсуждаемых выше, в более старшей группе СИ-ЛГ отмечался статистически значимый прирост ДЗЛК. Прирост СВ в этой группе оказался приблизительно в 2 раза больше, чем в группе без ЛГ. Однако это привело к статистически значимо большему увеличению ЛСС, в среднем >3 ед. Вуда. Таким образом, в группе пациентов с СИ-ЛГ рост СВ в ответ на нагрузку ограничивался опережающим ростом ЛСС, демонстрируя механизм нарушений регуляции легочных сосудов.
Различия уровней ТПГ и соотношения давление—поток также свидетельствуют о наличии вазоконстриктор-ного компонента у пациентов с СИ-ЛГ. Статистически значимое увеличение ТПГ при ФН в среднем до 23 мм рт.ст. по сравнению с 18 мм рт.ст. соотносилось с увеличением соотношения давление—поток, которое у пациентов с СИ-ЛГ больше 3 мм рт.ст.-мин-л-1 и в среднем составило 4,3 мм рт.ст.-мин-л-1 при 2,5 мм рт.ст.-мин-л-1 во 2-й группе. Результаты инвазивных исследований у здоровых добровольцев демонстрируют, что граница нормальных значений ТПГ не превышает 15 мм рт.ст., а соотношение давление—поток находится в границах 0,5—3,0 мм рт. ст.-мин-л-1 [14]. Наивысшая граница нормальной СрДЛА во время ФН составляет 30 мм рт.ст. при СВ менее 10 л/мин или ЛСС во время ФН менее 240 дин/с/см-5 (3 ед. Вуда). Эти расчетные параметры превышали норму у всех пациентов с СИ-ЛГ, что дает нам право констатировать нарушение расслабления гладких мышечных клеток сосудистой стенки резистивных легочных сосудов.
Нами обнаружены статистически значимые различия между СрДЛА в покое у пациентов 2 групп, при этом у 5
пациентов 1-й группы СрДЛА соответствовало пограничным значениям 21—24 мм рт.ст. Корреляция между уровнем СрДЛА в покое и при ФН позволяет предполагать, что СрДЛА в покое 18 мм рт.ст. в большей степени, чем уровень СрДЛА 15 мм рт.ст., свидетельствует о наличии у пациента патофизиологического паттерна СИ-ЛГ (см. табл. 2). Недостаточное количество данных не позволило в настоящей работе постулировать пограничное значение СрДЛА в покое.
Пограничные уровни СрДЛА, по мнению C. Valerio и соавт. [20], как и показатель СрДЛА для ЛАГ в целом, не во всех случаях являются признаком неблагоприятного прогноза. По сравнению с этим высокий ТПГ служит предиктором выживаемости и вероятности дальнейшего развития ЛАГ, являясь маркером подгруппы пациентов с текущей легочной васкулопатией.
Несмотря на то что у наших пациентов с высоким риском развития ЛАГ по шкале DETECT не обнаружено повышения СрДЛА при катетеризации, в группе больных СИ-ЛГ расчетный риск оказался статистически значимо выше, чем у обычных пациентов с ССД. Это демонстрирует возможность использования шкалы DETECT в диагностике доклинических форм ЛГ.
Некоторые исследователи считают СИ-ЛГ промежуточным фенотипом между нормальными показателями гемодинамики и ЛГ в покое [13]. Это мнение подтверждается и другими авторами, обнаружившими, что у 19% пациентов с ССД, продемонстрировавшими СИ-ЛГ, развивается ЛГ в покое в течение примерно 2,3 года [21]. Таким образом, выявление СИ-ЛГ у пациентов с ССД может помочь ранней установке диагноза, инициации терапии и, возможно, улучшению прогноза [22].
Несмотря на то что механизм развития СИ-ЛГ не до конца изучен, предполагается участие метаболизма кате-холаминов, вазопрессина, эндотелина-1 во время ФН [23—25].
К настоящему времени опубликованы результаты только 2 открытых одноцентровых исследований [5, 8] оценки эффективности специфической для ЛАГ терапии у больных СИ-ЛГ.
В исследование G. Kovasc и соавт. [7] включены 10 пациентов с СИ-ЛГ. Перед началом терапии после оценки исходных параметров, в том числе гемодинамических, все пациенты наблюдались в течение года. После катетеризации правых отделов сердца всем пациентам назначали бозентан в стандартных дозах. Через 6 мес оценивали эффективность и безопасность терапии. Результаты исследования продемонстрировали, что СрДЛА в покое и при ФН достоверно увеличилось в период годичного наблюдения и имело тенденцию к снижению на фоне лечения. Такие параметры, как ЛСС в покое и при ФН, достоверно снижались в период лечения. После 6-месячного курса терапии соотношение давление—поток вернулось к исходному у всех пациентов. Нежелательных явлений не отмечено. Авторы приходят к выводу, что СИ-ЛГ является непрерывно проградиентным состоянием, негативные изменения параметров легочной гемодинамики — СрДЛА и ЛСС нивелируются при использовании специфической для ЛАГ терапии.
R. Saggar и соавт. [7] применили амбризентан в дозе 5 или 10 мг/сут в течение 24 нед у 12 больных ССД с СИ-ЛГ. Отмечалось статистически значимое снижение ЛСС при нагрузке, увеличение расстояния в ТШХ, СрДЛА при ФН. При этом у 3 пациентов через полгода наблюдения СрДЛА в покое оказалось > 25 мм рт.ст., из них у 3 имелся выраженный фиброз легочной ткани. Одна пациентка выбыла из исследования вследствие развития выраженных отеков нижних конечностей. У большинства пациентов имелись интерстициальное поражение легких, средний уровень ФЖЕЛ достигал 69,98% от должного.
Результаты проведенного нами 16-недельного исследования во многом схожи с результатами G. Kovacs и соавт. [3]. На фоне терапии бозентаном статистически значимо снижались ДЛАсист, ДЛАдиаст, СрДЛА и ТПГ при ФН, ЛСС и соотношение давление—поток (р=0,06), а также уровень NT-proBNP продемонстрировали тенденцию к снижению (см. табл. 3). Как и в представленных в периодике исследованиях, положительные изменения, в первую очередь, касались показателей гемодинамики при ФН. У одной пациентки за время наблюдения, как и в исследовании R. Saggar и соавт., уровень СрДЛА стал больше 25 мм рт.ст.
Полученные нами данные свидетельствуют о возможном корригирующем влиянии бозентана на васкуло-патию, предшествующую клинически проявляющейся ЛАГ. Доказательство этого обусловливают необходимость проведения рандомизированных исследований. Результаты этой работы ставят новые задачи, решение которых будет способствовать улучшению прогноза у пациентов с ЛАГ на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани.
Заключение
СИ-ЛГ у пациентов с исключенными другими причинами ЛАГ при ССД, возможно, является формой легочной васкулопатии, предшествующей клинически проявляющейся ЛАГ.
Помимо СрДЛА >30 мм рт.ст при ФН следует принимать во внимание СВ < 10 л/мин, ТПГ > 15 мм рт.ст. и соотношения СрДЛА/СВ >3 мм рт.ст.-мин-л-1, являются обязательными диагностическими критериями СИ-ЛГ.
Калькулятор DETECT, помимо ранних стадий ЛАГ, выявляет доклинические фазы заболевания СИ-ЛГ. При нормальных показателях СрДЛА в покое у больных с высоким риском развития ЛАГ по шкале DETECT показано проведение проб с ФН.
Наш опыт применения бозентана у пациентов с СИ-ЛГ, как и немногочисленные исследования, представленные в периодике, демонстрируют косвенные признаки положительного воздействия на констриктивную васку-лопатию и обусловливают необходимость проведения рандомизированных исследований.
Поиск мишеней доклинической стадии заболевания при наличии таких препаратов с потенциальным воздействием на констриктивную васкулопатию, как антагонисты рецепторов эндотелина, возможно, предотвратит развитие фатальной правожелудочковой дисфункции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Launay D., Sitbon O, Hachulla E. et al. Survival in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Ann Rheum Dis 2013; 72 (12): 1940—1946.
2. Coghlan J.C., Denton C.P., Grünig E. et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1340—1349.
3. Kovacs G., Maier R, Aberer E. et al. Borderline pulmonary arterial pressure is associated with decreased exercise capacity in sclero-derma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 881—886.
4. Badesch D.B., Champion H.C., Sanchez M.A. et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S55—S66.
5. Saggar R., Khanna D., Shapiro S. et al. Brief report: effect of am-brisentan treatment on exercise-induced pulmonary hypertension in systemic sclerosis: a prospective single-center, open-label pilot study. Arthritis Rheum 2012; 64: 4072—4077.
6. Hoeper M, Bogaard H.J., Condliffe R. et al. Definitions and Diagnosis of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62 (25 Suppl): D42-50.
7. Saggar R., Khanna D., Furst D.E. et al. Exercise-Induced Pulmonary Hypertension Associated With Systemic Sclerosis. Arthritis Rheum 2010; 62 (12): 3741—3750.
8. Kovacs G., Maier R., Aberer E. et al. Pulmonary arterial hypertension therapy may be safe and effective in patients with systemic sclerosis and borderline pulmonary artery pressure. Arthritis Rheum 2012; 64 (4): 1257—1262.
9. van den Hoogen F., Khanna D., Fransen J. et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2013; 65 (11): 2737—2747.
10. LeRoy E.C., Black C, Fleischmajer R. et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15: 202—205.
11. Tolle J.J., Waxman A.B., Van Horn T.L. et al. Exercise-induced pulmonary arterial hypertension. Circulation 2008; 118: 2183—2189.
12. EkelundL.G., Hofmagren A. Central hemodynamics during exercise. Circ Res 1967; 20—21 (Suppl 1): 33—43.
13. West J.B. Left ventricular filling pressures during exercise: a car-diological blind spot? Chest 1998; 113: 1695—1697.
14. Naeije R., Vanderpool R., Dhakal B.P. et al. Exercise-induced pulmonary hypertension: physiological basis and methodological concerns. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187 (6): 576—583.
15. Steen V. Advancements in diagnosis of pulmonary arterial hypertension in scleroderma. Arthritis Rheum 2005; 52: 3698—3700.
16. Hachulla E., Gressin V., Guillevin L. et al. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum 2005; 52: 3792—3800.
17. Kovacs G., Berghold A., Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J 2009; 34: 888—894.
18. Reeves J.T., Dempsey J.A., Grover R.F. Pulmonary circulation during exercise. In: Pulmonary vascular physiology and physiopa-thology. Weir E.K., Reeves J.T. (eds). New York: Marcel Dekker 1989; 107—133.
19. Lewis G.D., Murphy R.M., Shah R.V. et al. Pulmonary vascular response patterns during exercise in left ventricular systolic dysfunction predict exercise capacity and outcomes. Circ Heart Fail 2011; 4: 276—285.
20. Valerio C.J., Schreiber B.E., Handler C.E. et al. Borderline mean pulmonary artery pressure in patients with systemic sclerosis. Arth Rheum 2013; 65 (4): 1074—1084.
21. Condliffe R, Kiely D.G., Peacock A.J. et al. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 151—157.
22. Proudman S.M., Stevens W.M., Sahhar J., Celermajer D. Pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the need for early detection and treatment. Intern Med J 2007; 37: 485—494.
23. Fishman A.P. Hypoxia on the pulmonary circulation: how and where it acts. Circ Res 1976; 38: 221—231.
24. Ahlborg G., Weitzberg E., Lundberg J. Metabolic and vascular effects of circulating endothelin-1 during moderately heavy prolonged exercise. J Appl Physiol 1995; 78: 2294—2300.
25. Stebbins C.L., Symons J.D., McKirnan M.D., Hwang F.F. Factors associated with vasopressin release in exercising swine. Am J Physiol 1994; 266: R118—124.
Поступила 10.10.2014
