CC BY
9doi: 10.1711 6/terarkh201587524-32 © Коллектив авторов, 201 5
Клинико-гемодинамическая характеристика и возможности терапии у больных тяжелой легочной артериальной гипертензией IV функционального класса, ассоциированной с диффузными заболеваниями соединительной ткани
Е.В. НИКОЛАЕВА, Н.Н. ЮДКИНА, И.А. КУРМУКОВ, Д.С. НОВИКОВА, Е.И. МАРКЕЛОВА, А.В. ВОЛКОВ
ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия
Clinical and hemodynamic characteristics and possibilities for therapy in patients with severe (functional class IV) pulmonary arterial hypertension associated with diffuse connective tissue diseases
E.V. NIKOLAEVA, N.N. YUDKINA, I.A. KURMUKOV, D.S. NOVIKOVA, E.I. MARKELOVA, A.V. VOLKOV V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia Резюме
Цель исследования. Изучение клинико-гемодинамических особенностей группы пациентов с легочной артериальной гипертонией (ЛАГ), развивающейся при диффузных заболеваниях соединительной ткани (ДЗСТ) с IV функциональным классом (ФК), и оценка эффективности внутривенного илопроста.
Материалы и методы. В исследование включили 59 пациентов с ЛАГ-ДЗСТ, из них у 7 был IV ФК, у 8 такое состояние развилось в процессе наблюдения. Диагноз ЛАГ устанавливали на основании данных катетеризации легочной артерии. IV ФК диагностировали на основании общепринятой классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца. Все пациенты получали специфическую для ЛАГ терапию (бозентан, силденафил), пациенты с IV ФК — комбинированную терапию, 4 больным проводили терапию внутривенным илопростом в течение 1 5 дней из расчета 0,5—2,5 нг/кг/мин. Кроме больных с IV ФК илопрост назначали 3 пациентам с нестабильным III ФК. Помимо целевой терапии, все пациенты получали стандартное лечение, в том числе диуретики, а также инотропную терапию.
Результаты. При оценке гемодинамики пациентов разных ФК наиболее значимые различия получены по давлению в правом предсердии, сердечному выбросу, сердечному индексу и легочному сосудистому сопротивлению. Отмечена линейная зависимость между уровнем этих показателем и ФК, причем наиболее тесная корреляция — для гемодинамических показателей, характеризующих систолическую функцию правого желудочка. Изменений среднего ДЛА не выявлено, лишь у пациентов IV ФК отмечено незначимое его повышение (с 52±1 5 до 55±11 мм рт.ст.). Давление заклинивания легочной артерии оставалось неизменным вне зависимости от ФК. Отмечено очевидное положительное влияние внутривенного илопроста как на клинические, так и на гемодинамические показатели. При катетеризации улучшение подтверждено у 6 пациентов из 7, у 1 больного за 1 5-дневный курс терапии гемодинамических изменений не выявлено. Заключение. Пациенты с ЛАГ-ДЗСТ IV ФК имеют клинико-гемодинамические особенности, обусловливающие фатальный прогноз. Результаты применения внутривенного илопроста у пациентов с декомпенсированной ЛАГ, ассоциированной с системной склеродермией, убеждают в необходимости применения этой лекарственной формы в случаях подтвержденного клинического ухудшения на фоне приема таблетированных препаратов, специфических для ЛАГ.
Ключевые слова: легочная артериальная гипертония, илопрост, выживаемость, интенсивная терапия, системная склеродермия.
Aim. To study the clinical and hemodynamic characteristics of a group of patients with Functional Class (FC) IV pulmonary arterial hypertension (PAH) developing in the presence of diffuse connective tissue diseases (DCTD) and to evaluate the efficacy of intravenous iloprost.
Subjects and methods. The study enrolled 59 patients with PAN-DCTD, including 7 who had FC IV and 8 who developed this condition during a follow-up. The diagnosis of PAH was based on pulmonary artery catheterization findings. FC IV was diagnosed using the conventional New York Heart Association classification. All the patients received PAH-specific therapy (bosentan, sildenafil); the patients with FC IV had combined therapy; 4 patients were treated with intravenous iloprost calculated with reference to 0.5—2.5 ng/kg/min for 15 days. In addition to the patients with FC IV, 3 patients with unstable FC III were given iloprost. Besides targeted therapy, all the patients received standard treatment, including diuretics, and ionotropic therapy. Results. Evaluation of hemodynamics in patients with different FCs revealed the most important differences in right atrial pressure, cardiac output, cardiac index, and pulmonary vascular resistance. A linear relationship was seen between the level of this indicator and FC, the closest correlation being for hemodynamic parameters characterizing right ventricular systolic function. There were no changes in mean pulmonary artery pressure; only the patients with FC IV were found to have its slight elevation (from 52±15 to 55±11 mm Hg). Pulmonary artery wedge pressure remained unchanged regardless of FC. Intravenous iloprost was noted to have an obvious positive effect on both clinical and hemodynamic parameters. Catheterization verified improvement in 6 out of the 7 patients; no hemodynamic changes were found in 1 patient during 1 5-day therapy.
Conclusion. The patients with FC IV PAH-DCTD have clinical and hemodynamic features responsible for a fatal prognosis. The results of using intravenous iloprost in patients with decompensated PAH associated with scleroderma systematica convince to use its PAH-specific tablets in cases of verified clinical deterioration when taking its dosage form.
Key words: pulmonary arterial hypertension, iloprost, survival, intensive care, scleroderma systematica.
6-МТХ — тест с 6-минутной ходьбой
АДщаст — диастолическое артериальное давление
АДсист — систолическое артериальное давление
ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии
ДЗСТ — диффузные заболевания соединительной ткани
ДЛАсист, ДЛАдиаст — давление в легочной артерии в систолу, в
диастолу
ДПЖсист, ДПЖдиаст, ДПЖср — давление в правом желудочке в
систолу, диастолу, среднее
ДПП — давление в правом предсердии
ИЛГ — идиопатическая легочная гипертония
ЛАГ — легочная артериальная гипертония ЛАГ-ССД — ЛАГ, ассоциированная с системной склеродермией
ЛСС — легочное сосудистое сопротивление
СВ — сердечный выброс
СИ — сердечный индекс
СН — сердечная недостаточность
СрДЛА — среднее ДЛА
ФК — функциональный класс
ХСН — хроническая СН
ЧСС — частота сердечных сокращений
Интерес к разработке терапевтических стратегий ведения пациентов с легочной артериальной гипертонией (ЛАГ) в последнее десятилетие обусловлен внедрением в клиническую практику целого ряда специфических для ЛАГ препаратов. Метаанализ контролируемых исследований убедил, что лечение с применением целевой терапии улучшает выживаемость больных с ЛАГ [1, 2]. Данные регистров и исследований подтверждают, что у пациентов, получающих терапию современными препаратами, жизненный прогноз более благоприятный, чем в исторической когорте [3—6]. Однако, несмотря на достижения, ЛАГ по-прежнему является прогрессирующей фатальной болезнью, особенно в ассоциации с диффузными заболеваниями соединительной ткани (ДЗСТ) [7, 8].
Тяжесть заболевания, выражаемая функциональным классом (ФК), является одним из строгих предикторов неблагоприятного исхода не только на момент диагноза, но и на фоне лечения специфическими для ЛАГ препаратами. Клинические проявления IV ФК достоверно коррелируют с уменьшением физической выносливости, проявляющейся в резком снижении расстояния, пройденного в тесте с 6-минутной ходьбой (6-МТХ) [9, 10]. Гемоди-намические параметры значительно меняются: сердечный индекс (СИ) в покое резко уменьшается, легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и давление в правом предсердии (ДПП) увеличиваются, у пациентов часто наблюдаются симптомы правожелудочковой сердечной недостаточности (СН) [9, 10]. Прогноз жизни у пациентов с ЛАГ-ДЗСТ IV ФК чрезвычайно неблагоприятен, в отсутствие лечения медиана продолжительности жизни составляет не более 6 мес по сравнению с 2,5 года у пациентов с III ФК и 6-ю годами у пациентов I—II ФК по данным регистра Института национального здоровья США [11].
Пациентам, имеющим низкий риск прогрессирова-ния, после определения невысокого ФК могут быть назначены пероральные специфические для ЛАГ препараты (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и антагонисты рецепторов эндотелина), в то время как пациенты из группы высокого риска, в том числе с IV ФК, должны получать также внутривенные простаноиды [12—14].
Сведения об авторах:
Николаева Екатерина Владимировна — зав. отд-нием интенсивной терапии
Юдкина Наталья Николаевна — м.н.с.; e-mail: natudkina@mail.ru Курмуков Ильдар Анварович — к.м.н., врач-реаниматолог Новикова Диана Сергеевна — д.м.н., в.н.с. Маркелова Евгения Иннокентьевна — к.м.н., м.н.с.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирована единственная внутривенная форма простано-ида (илопрост), однако показания к ее применению у пациентов с ЛАГ не оговорены. В зарубежной периодике опубликованы результаты трех исследований, в которых доказана эффективность применения внутривенного илопроста у пациентов с ЛАГ [15—17].
Учитывая драматический прогноз у пациентов этой когорты, мы изучили клинико-гемодинамические особенности группы пациентов с IV ФК и провели оценку эффективности внутривенного илопроста.
Материалы и методы
Обследовали 59 пациентов с ЛАГ-ДЗСТ, среди которых на момент включения в исследование IV ФК был у 7, у 8 других это состояние развилось в процессе наблюдения. Диагноз ЛАГ устанавливали на основании данных катетеризации легочной артерии. ФК диагностировали на основании общепринятой классификации, связывающей клинические симптомы (одышка, утомляемость, обморочные состояния, признаки правожелудочковой недостаточности) с ограничением ежедневной активности (адаптированная классификация СН по классификации КУНА). Всех пациентов разделили в зависимости от ФК на группы с 1—11, III и IV функциональным классам. Все пациенты получали специфическую для ЛАГ терапию (бозентан, силденафил), пациентам с IV ФК назначали комбинированную терапию, 4 больным проводили терапию внутривенным илопростом в течение 15 дней из расчета 0,5—2,5 нг/кг/мин. Помимо больных с IV ФК илопрост назначали трем пациентам с нестабильным III ФК. Кроме специфической для ЛАГ терапии все пациенты получали стандартное лечение, включавшее мочегонные препараты, а также инотроп-ную терапию, длительностью от 1 до 7 дней.
Статистическую обработку данных осуществляли методами непараметрической статистики (метод Манна—'Уитни), данные представлены в виде М+а. Эффективность лечения определяли с использованием метода Вилкоксона. Для оценки выживаемости применяли метод Каплана—Майера. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты
Настоящее исследование основано на наблюдении 15 случаев ЛАГ-ДЗСТ IV ФК, в 7 из которых IV ФК определялся на момент диагностики ЛАГ. Одна пациентка умерла на 2-е сутки нахождения в стационаре, до проведения катетеризации и назначения специфической для ЛАГ терапии. Как видно из табл. 1, возраст пациентов IV ФК не отличал-
Контактная информация:
Волков Александр Витальевич — к.м.н., зав. лаб.; e-mail: sandyvlk@ yahoo.com
Таблица 1. Сравнительная характеристика больных ЛАГ в зависимости от ФК
Параметр I и II ФК III ФК IV ФК ^i—II, III PIII, IV PI—II, IV
Возраст на момент исследования, годы 45,4+13,7 52,4+13,9 52,4+14,1 0,147 0,982 0,456
Длительность ЛАГ, мес 28,7+26,9 47,3+36,5 41,6+33,5 0,099 0,621 0,286
АДсист, мм рт.ст. 131+18 130+22 108+16 0,786 0,045 0,025
АДдиаст, мм РТ.СТ. 82+11 84+15 81+13 0,851 0,652 0,294
ЧСС, уд/мин 79+10 82+10 86+15 0,278 0,689 0,573
ДПП, мм рт.ст. 4,3+2,5 7,1+4,6 16,0+3,9 0,020 0,000 0,000
ДПЖ , мм рт.ст. ^ диаст' ^ 4,5+4,5 6,9+4,6 15,3+8,1 0,061 0,012 0,004
ДПЖсист, мм рт.ст. 66,8+20,7 77,7+15,1 77,8+10,0 0,078 0,669 0,167
ДПЖср, мм рт.ст. 23,5+13,1 31,2+11,1 32,5+13,7 0,034 0,512 0,001
ДЛАсист, мм рт.ст. 70,5+20,6 78,2+14,4 83,6+11,8 0,148 0,477 0,353
ДЛАдиаст, мм рт.ст. 28,8+9,3 34,6+7,2 39,3+9,8 0,011 0,239 0,003
СрДЛА, мм рт.ст. 45,0+12,9 51,0+8,9 55,4+8,1 0,086 0,275 0,087
ДЗЛА, мм рт.ст. 8,8+3,0 8,0+3,4 8,3+3,3 0,561 0,846 0,582
СВ, л/мин 5,6+1,9 4,2+1,1 3,3+1,5 0,004 0,423 0,007
СИ, л/мин/м2 3,2+0,9 2,4+0,6 1,7+0,5 0,005 0,016 0,005
ЛСС, ед. Вуда 8,3+5,4 11,4+4,2 13,2+6,1 0,003 0,524 0,009
Примечание. АД,ист — систолическое артериальное давление; АДдиаст — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ДПЖсист, ДПЖдиаст, ДПЖср — давление в правом желудочке в систолу, диастолу, среднее; ДЛАсист, ДЛАдиаст — давление в легочной артерии в систолу, в диастолу; СрДЛА — среднее ДЛА; ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии; СВ — сердечный выброс.
ся от возраста больных с III ФК, в то время как пациенты с II ФК были моложе. Длительность ЛАГ c момента первых симптомов у пациентов с IV ФК оказалась статистически значимо меньше, чем у пациентов с III ФК, а также имелась тенденция к различию с I—II ФК (см. табл. 1).
При оценке гемодинамики наиболее значимые различия отмечены по уровню ДПП, СВ, СИ и ЛСС (рис. 1). Отмечалась линейная зависимость между уровнем этих показателей и ФК, причем наиболее тесные корреляции отмечались для гемодинамических показателей, характеризующих систолическую функцию правого желудочка. Примечательно, что изменений СрДЛА не выявлено, лишь у пациентов IV ФК отмечалось незначимое его повышение (с 52± 15 до 55±11 мм рт.ст.) ДЗЛА оставалось неизменным вне зависимости от ФК.
Медиана длительности наблюдения в нашем исследовании составила 17 мес, умерли 5 человек. Выживаемость в зависимости от ФК существенно различалась (рис. 2): медиана выживаемости пациентов IV ФК оказалась ниже, чем у пациентов с более благоприятными ФК (III и I—II). Медиана выживаемости у пациентов на фоне специфической для ЛАГ терапии также существенно различалась в зависимости от исходного ФК.
Эффективность внутривенного илопроста оценивали у 7 пациентов с ЛАГ-ССД: из них IV ФК у 3, нестабильный III ФК у 4. Динамика клинического (6-МТХ) и гемо-динамических параметров представлена в табл. 2.
Отмечено очевидное положительное влияние как на клинические, так и на гемодинамические показатели (рис. 3). У всех больных выявлено выраженное субъективное улучшение. Однако при катетеризации улучшение подтверждено только у 6 из них, у 1 больного за 15-дневный курс терапии гемодинамических изменений не отмечено.
Все пациенты получали стандартную терапию по поводу декомпенсированной СН. Как видно из табл. 3, тера-
пия включала таблетированные и парентеральные диуретики, 11 пациентам проводилась инфузия вазотонических и инотропных агентов в связи с исходной системной гипотонией и резким снижением сократительной функции миокарда. Сердечные гликозиды получали 2 пациента в связи с постоянной формой фибрилляции предсердий, 7 больным, у которых СН проявлялась декомпенсацией функций и левого и правого желудочков, проводилась краткосрочная кислородная поддержка (до 1 сут). Антикоагулянты и иные препараты применялись строго по показаниям. Всем пациентам обязательно отменяли антагонисты кальция, если они их принимали по такому показанию, как синдром Рейно.
Обсуждение
Среди факторов, идентифицированных разными исследователями как предикторы смерти, были пол пациента, подтип ЛАГ, наличие сопутствующих заболеваний, тяжесть заболевания, толерантность к физической нагрузке и ряд гемодинамических параметров, таких как ЛСС, ДПП и СВ [4, 7, 9, 11, 18]. ФК, определяемый до начала лечения, также связан с выживаемостью [7, 19]. У пациентов c идиопатической легочной гипертонией (ИЛГ) IV ФК, получавших терапию эпопростенолом, имелся худший прогноз с кумулятивной выживаемостью 76, 60 и 47% в течение 1, 2 и 3 года соответственно по сравнению с 90, 76 и 71% у пациентов с III ФК [13].
Наши результаты схожи с данными, представленными в литературе, — за время наблюдения умерли 5 больных с IV ФК, что отражено резким снижением кривой выживаемости на рис. 3.
Данные регистров указывают, что, несмотря на использование современных специфических для ЛАГ препаратов, продолжительность жизни пациентов с IV ФК остается драматически низкой [4, 7]. С учетом изложен -
Рис. 1. Изменение ДПП (а), СВ (б) и ЛСС (в) в зависимости от ФК.
1,0
0,8
0,6
0,4
к £
0,2
0,0
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
£ 0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
о Завершенные + Цензурированные
20
20
II ФК
III ФК
IV ФК
р < 0,00
02
40
60 80 Время, мес
100
о Завершенные + Цензурированные
г>...........
р < 0,05
.... Л ФК — III ФК
-IV ФК
120
6-н
40 60 80
Время, мес
100
120
Рис. 2. Выживаемость пациентов с ЛАГ-ДЗСТ с момента первых симптомов (а) и начала терапии (б) в зависимости от ФК.
а
б
ного эти пациенты характеризуются как «экстремально» тяжелые. В связи с этим необходимо отметить, что пациенты III ФК также могут быть отнесены к группе быстро прогрессирующих, особенно по сравнению с II ФК. Параметры, уточняющие степень тяжести заболевания, известны и представлены во всех последних рекомендациях [12, 20]. Основываясь на величине этих параметров, пациентов с нестабильными прогностическими признаками,
особенно гемодинамическими, также следует относить к группе экстремально тяжелых при ДПП более 15 мм рт.ст. и СИ менее 2,0 л/мин/м2.
Пациенты с ЛАГ, ассоциированной с системной склеродермией (ЛАГ-ССД), относятся к более тяжелой группе пациентов, особенно в связи с их крайне низкой ожидаемой продолжительностью жизни [21, 22]. Данные исследований показывают, что даже в эру современных
14
10
с с ч
р = 0,042
□ Mean □ Mean±SE X Mean±SD
ДПП ДПП
до лечения после лечения
1200
1100
1000
б 900
О О
800
700
600
500
400
5,6
5,4
5,2
5,0
4,8
4,6
з: 4,4
?
ц 4,2
т
и 4,0
3,8
3,6
3,4
3,2
3,0
2,8
□ Mean □ Mean±SE X Mean±SD
□
□ р < 0,028
ЛСС ЛСС
до лечения после лечения
р < 0,043
□ Mean □ Mean±SE X Mean±SD
СВ до лечения
СВ
после лечения
8
6
4
2
0
а
б
в
Рис. 3. Изменение ДПП (а), ЛСС (б) и СВ (в) на фоне лечения илопростом.
Таблица 2. Динамика основных клинико-гемодинамических показателей на фоне 15-дневной терапии внутривенным илопростом
Показатель До терапии На фоне терапии Р
6-МТХ, м 270+131 305+86 0,028
АДсист, мм рт.ст. 135+20 130+24 0,529
АДдиаст, мм рт.ст. 82+14 80+12 0,310
ЧСС, уд/мин 77+5 71+8 0,176
ДПП, мм рт.ст. 7,9+4,8 4,7+4,5 0,043
СрДЛА, мм рт.ст. 50,6+8,5 45,3+8,2 0,043
ДЗЛА, мм рт.ст. 8,6+2,8 7,0+1,2 0,224
СВ, л/мин 4,1+1,1 4,4+1,1 0,043
СИ, л/мин/м2 2,3+0,4 2,5+0,5 0,043
ЛСС, ед. Вуда 11,2+3,7 9,1+2,9 0,028
Таблица 3. Стандартная терапия 15 пациентов с ЛАГ
Группа
Препарат
Способ применения
Суточная доза
Ограничение водного режима («=15) Гипонатриевая диета («=15) Растворы электролитов («=6)
Диуретики («=15)
Вазо- и кардиотонические средства («=11)
Сердечные гликозиды («=2) Низкомолекулярные гепарины («=8)
Калия хлорид 4%
Фуросемид Спиронолактон Фуросемид Добутамин Допамин Дигоксин Надропарин Эноксапарин натрия Бемипарин натрия
Внутривенно
Внутрь Внутрь
Внутривенная инфузия в течение 24 ч Постоянная внутривенная инфузия Постоянная внутривенная инфузия Внутрь Подкожно
500 мл До 2 г По результатам лабораторного мониторинга 20—80 мг 50—200 мг 40—400 мг 2,5—20 мкг/кг/мин 1,5—12,5 мкг/кг/мин 125 мг 0,3—1,2 мл 0,2—0,6 мл 2500—3500 МЕ
специфических для ЛАГ препаратов, больные ЛАГ-ССД по сравнению с больными ИЛГ имеют в 3 раза худший прогноз [21].
Одним их методов неотложной патогенетической терапии у больных ЛАГ с декомпенсацией является применение простаноидов. Исследования внутривенного применения эпопростенола у 111 пациентов с ЛАГ-ДЗСТ доказали его эффективность, в том числе в когорте тяжелых пациентов. В 12-недельном наблюдении 21 пациента с ЛАГ IV ФК улучшение отмечалось у 40% по сравнению с 3% в группе плацебо. Выживаемость пациентов, получавших эпопростенол, в течение 1, 2 и 3 лет наблюдения существенным образом улучшилась и составила 87,8, 76,3 и 62,8% соответственно по сравнению с исторической когортой — 58,9, 46,3 и 35,4%. Исследование выявило, что 3- и 5-летняя выживаемость пациентов с исходным IV ФК, у кого в первые 12 нед использования отмечено улучшение, составила 47 и 27% соответственно. В группе не ответивших на лечение 2- и 3-летняя выживаемость составила 42% и 0, тогда как в группе III ФК — 62 и 35%, а в группе с улучшением — 89 и 73% соответственно [23].
Единственный зарегистрированный в Российской Федерации внутривенный простаноид не имеет одобренного показания к лечению ЛАГ. Опубликованное за рубежом первое сообщение о длительном внутривенном использование илопроста содержит наблюдение 16 пациен-
тов с тяжелой правожелудочковой недостаточностью (СИ 1,6+0,2 л/мин/м2) и ухудшением на фоне лечения ингаляционной формой илопроста. У 50% из них достигнуто клиническое улучшение. У 5 пациентов эффект не достигнут, а трем потребовалось проведение трансплантации. Авторы не смогли идентифицировать клинические и ге-модинамические отличия в группе не ответивших на лечение [15].
В другом более крупном исследовании 50 пациентов получали внутривенно илопрост в сочетании с перораль-ной терапией (44 получали двухкомпонентную комбинированную терапию, остальные — 3 специфических для ЛАГ препарата). Через 3 мес ФК уменьшился у 24% пациентов, медиана расстояния, пройденного в 6-МТХ, увеличилась на 9 м. За время наблюдения умерли 44% пациентов, а 28% произведена трансплантация легких. Выживаемость на фоне терапии составила 38, 17 и 17% (1-, 3- и 5-летняя соответственно). Уменьшение расстояния, пройденного в 6-МТХ, менее 300 м и стойкий ФК IV являлись независимыми предикторами неблагоприятного прогноза [16].
У 79 пациентов с ЛАГ применен внутривенный ило-прост в наблюдении М. Ноерег и соавт. [17]. В исследование включены больные с тяжелой ЛАГ (среднее ЛСС 1533 дин-с-см-5 на момент постановки диагноза и 1858 дин-с-см-5 на момент добавления терапии илопростом).
Илопрост улучшал гемодинамические и клинические параметры, среднее время наблюдения пациентов в исследовании составило 12 мес. Однако 61% пациентов умерли, 26% произведена трансплантация легких или комплекса сердце—легкие, 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 53, 31 и 15% соответственно. Предикторами неблагоприятного прогноза стали расстояние, пройденное в 6-МТХ, и низкое насыщение кислородом смешанной венозной крови [17].
Применяемый для лечения легочных гипертензивных кризов оксид азота (II) [24] может использоваться лишь у пациентов с первично диагностированным заболеванием, поскольку ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа достаточно широко используются в России [25]. Сочетанное применение силденафила и оксида азота (II) противопоказано и при декомпенсации ЛАГ.
Учитывая, что синдром СН служит доминирующим проявлением декомпенсированной ЛАГ, лечение право-желудочковой недостаточности, помимо селективных легочных вазодилататоров, включает соблюдение водно-электролитного баланса, имеющее целью снижение пред-нагрузки и оптимизации СВ [12, 21]. Диуретики являются одним из важных аспектов лечения тяжелой ЛАГ, поскольку правожелудочковая недостаточность приводит к задержке жидкости, гепатомегалии, асциту и периферическим отекам. Задача состоит в том, чтобы избежать как гипер-, так и гиповолемии. Доза применяемых диуретиков основывается на клинических и гемодинамических факторах. Следует контролировать уровни креатинина, мочевой кислоты и электролитов в сыворотке. Необходим контроль нарушений ритма сердца, целью терапии, безусловно, является достижение синусового ритма и/или согласованности предсердно-желудочковых взаимодействий (см. табл. 3).
Контроль системного артериального давления необходим для адекватной перфузии паренхиматозных органов. При ЛАГ наиболее частым инотропным агентом является добутамин — в1-агонист, применяемый в низкой дозе (около 5 мкг/кг/мин), который приводит к синхронизации сокращений правых предсердия и желудочка, нормализует СВ и уменьшает ЛСС. Допамин (а1в1- и до-паминергический агонист) вызывает подобные гемодина-мические эффекты и может использоваться при необходимости влияния на системное давление. Норадреналин (а1в1-агонист) увеличивает системное давление и увеличивает, но не нормализует согласованность сокращений
правых предсердия и желудочка и СВ будучи назначенным в дозе 0,1—0,5 мкг/кг/мин. Эффективно применение левосимендана [26].
Дигоксин в дозе до 1 мг может вызывать небольшое увеличение СВ, сохраняя достаточный профиль безопасности. Сердечные гликозиды не улучшают прогноз у больных с хронической СН (ХСН) и не замедляют про-грессирования болезни. Мощное положительное ино-тропное действие гликозидов проявляется при их применении в высоких дозах (для дигоксина более 0,375 мг/сут). Однако использование высоких доз дигоксина осложняется развитием интоксикации сердечными гликозидами и является предиктором негативного влияния на прогноз у больных с ХСН (уровень доказательности А). Дигоксин является препаратом выбора для больных именно с хронической формой фибрилляции предсердий при ХСН, в том числе на фоне ЛАГ [12, 25].
Пациентам с нестабильным и декомпенсированным течением ЛАГ необходимо отменять антагонисты кальция в связи с их гипотензивным и отрицательным инотроп-ным эффектом, учитывая отсутствие убедительных доказательств их эффективности при ЛАГ-ДЗСТ.
Несмотря на высокую летальность, длительность наблюдения наших больных существенно превышала 6-месячную историческую выживаемость, что подтверждает обоснованность комплексной терапии с применением внутривенного илопроста у пациентов с ЛАГ, находящихся в экстремально тяжелом состоянии.
Заключение
Наши результаты применения внутривенного ило-проста у пациентов с декомпенсированной ЛАГ-ССД убеждают в необходимости применения этой лекарственной формы в случаях подтвержденного клинического ухудшения на фоне приема таблетированных форм специфических для ЛАГ препаратов. Непродолжительный курс лечения на период ожидания эффекта пероральной терапии специфическими для ЛАГ препаратами позволяет оценить индивидуальную чувствительность к простанои-дам.
Пациентам находящихся в экстремально тяжелом состоянии, ответивших как на моно-, так и на комбинированную терапию, необходимо проводить более частый контроль эффективности, в том числе гемодинамический для предотвращения нежелательных исходов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ryerson CJ, Nayar S, Swiston JR, Sinn DD. Pharmacotherapy in pulmonary arterial hypertension: a systematic review and metaanalysis. Respir Res. 2010;11:12.
2. Galie' N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi-Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2009;30:394-403.
3. Thenappan T, Shah SJ, Rich S, Tian L, Archer SL, Gomberg-Maitland M. Survival in pulmonary arterial hypertension: a reappraisal of the NIH risk stratification equation. Eur Respir J. 2010;35:1079-1087.
4. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, Yaïci A, Weitzenblum E, Cordier JF, Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M, Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Cottin V, Degano B, Jaïs X, Montani D, Souza R, Simonneau G. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation. 2010;122:156-163.
5. Fischler M, Speich R, Dorschner L, Nicod L, Domenighetti G, Tamm M, Rochat T, Aubert JD, Ulrich S; Swiss Society for Pul-
monary Hypertension. Pulmonary hypertension in Switzerland: treatment and clinical course. Swiss Med Wkly. 2008;138:371-378.
6. Волков А.В., Юдкина H.H., Николаева E^., Курмуков И.А., Насонов E..T. Бозентан: существенное увеличение продолжительности жизни пациентов с легочной артериальной гипертонией, ассоциированной с системными ревматическими заболеваниями. Терапевтический архив. 2014;5(8б):32-39.
7. Launay D, Sitbon O, Hachulla E, Mouthon L, Gressin V, Rottat L, Clerson P, Cordier JF, Simonneau G, Humbert M. Survival in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Ann Rheum Dis. 2013;72:1940-194б.
8. Волков А.В., Maртынюк Т.В., Юдкина H.H., Данилов H.M., Глухова С.И., Гусева Н.Г., Чазова RE., Насонова В.А. Выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертен-зией, ассоциированной с системной склеродермией. Терапевтический архив. 2012;5(84):24-28.
9. Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, Frantz RP, Foreman AJ Coffey CS, Frost A, Barst RJ, Badesch DB, Elliott CG, Liou TG, McGoon MD. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation. 2010;122(2):1б4-172.
10. Tueller C, Stricker H, Soccal P, Tamm M, Aubert J-D, Maggiori-ni M, Zwahlen M, Nicod L; Swiss Society for Pulmonary Hypertension. Epidemiology of pulmonary hypertension: new data from the Swiss registry. Swiss Med Wkly. 2008;138:379-384.
11. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre MK, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT, Levy PS, Pietra GG, Reid LM, Reeves JT, Rich S, Vreim CK, Wu WM. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991;115:343-349.
12. Galie'N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau G; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009;30:2493-2537.
13. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G, Hervé P, Rainisio M, Simonneau G. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol. 2002;40:780-788.
14. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, Groves BM, Tapson VF, Bourge RC, Brundage BH, Koerner SK, Langleben D, Keller CA, Murali S, Uretsky BF, Clayton LM, Jöbsis MM, Blackburn SD, Shortino D, Crow JW; Primary Pulmonary Hypertension Study Group. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 199б;334:29б-302.
15. Hoeper MM, Spiekerkoetter E, Westerkamp V, Gatzke R, Fabel H. Intravenous iloprost for treatment failure of aerosolised ilo-prost in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2002;20(2):339-343.
16. Knudsen L, Schurawlew A, Nickel N, Tiede H, Ghofrani HA, Wilkens H, Ewert R, Halank M, Klose H, Bäzner C, Behr J, Hoeper MM. Long-term effects of intravenous iloprost in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension deteriorating on non-parenteral therapy. BMCPulm Med. 2011;11:56.
17. Hoeper MM, Gall H, Seyfarth HJ, Halank M, Ghofrani HA Winkler J, Golpon H, Olsson KM, Nickel N, Opitz C, Ewert R. Long-term outcome with intravenous iloprost in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2009;34(1):132-137.
18. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF, Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M, Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Simonneau G. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1023-1030.
19. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation. 2002;106:1477-1482
20. Kawut SM, Taichman DB, Archer-Chicko CL, Palevsky HI, Kimmel SE. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest. 2003;123:344-350.
21. Humbert M, Sitbon O, Yaïci A, Montani D, O'Callaghan DS, Jaïs X, Parent F, Savale L, Natali D, Günther S, Chaouat A, Chabot F, Cordier JF, Habib G, Gressin V, Jing ZC, Souza R, Simonneau G; French Pulmonary Arterial Hypertension Network. Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2010;36:549-555.
22. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, Rich S, Barst RJ, Barrett PS, Kral KM, Jöbsis MM, Loyd JE, Murali S, Frost A, Girgis R, Bourge RC, Ralph DD, Elliott CG, Hill NS, Langleben D, Schilz RJ, McLaughlin VV, Robbins IM, Groves BM, Shapiro S, Medsger TA Jr. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2000;132(6):425-434.
23. Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н., Масенко В.П., Чазова И.Е. Ингаляционный оксид азота: клинические эффекты и влияние на профиль провоспалительных маркеров у пациентов с идиопатической легочной гипертензией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012;4(8):500-508.
24. Волков А.В., Юдкина Н.Н., Курмуков И.А., Николаева Е.А., Насонов Е.Л. Влияние силденафила на клинические проявления и гемодинамические показатели у больных легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с системными ревматическими заболеваниями. Системные гипертен-зии. 2014;3(11):61-66.
25. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., Волков А.В., Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертонии. Терапевтический архив. 2014;9(86):4-23.
26. Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А., Данилов Н.М., Чазова И.Е. Возможности применения левосимендана у больных с идиопатической легочной гипертензией. Терапевтический архив. 2012;9(84):83-88.
Поступила 18.12.2014
