CC BY
6© Коллектив авторов, 2013
Первый клинический опыт применения антагониста рецепторов эндотелина бозентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией: результаты годичного исследования
С.Н. АВДЕЕВ, Н.А. ЦАРЕВА, Г.В. НЕКЛЮДОВА, А.Г. ЧУЧАЛИН
НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва
First clinical experience with endothelin receptor antagonist bosentan used in patients with pulmonary hypertension: results of a one-year study
S.N. AVDEEV, N.A. TSAREVA, G.V. NEKLYUDOVA, A.G. CHUCHALIN
Pulmonology Research Institute, Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности длительного (12 мес) лечения пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) антагонистом рецепторов эндотелина бозентаном (траклир, «Actelion», Швейцария). Материалы и методы. В проспективное обсервационное исследование включили 10 пациентов (8 — с идиопатической ЛАГ, 2 — с ЛАГ на фоне системной склеродермии). Средний возраст пациентов составил 50,0±6,9 года, среднее давление в легочной артерии (ДЛАср) — 65±12 мм рт.ст., сердечный выброс (СВ) — 3,4±0,8 л/мин, расстояние, пройденное в пробе с 6-минутной ходьбой (П6-МХ), — 318±94 м. До начала лечения и через 3, 6 и 12 мес после него проводили допплероэхокардиографию, газовый анализ артериальной крови, определяли функцию внешнего дыхания, оценивали одышку по шкале MRC и П6-МХ. Начальная доза бозентана составила 62,5 мг 2 раза в сутки, затем через 4 нед — 125 мг 2 раза в сутки.
Результаты. Лечение бозентаном привело к снижению СДЛА и ДЛАср (через 12 мес: 76,8±11,5 и 58,8±11,4 мм рт.ст. соответственно; р<0,01) и повышению СВ (через 12 мес: 4,2±1,2 л/мин; р=0,002). У 6 пациентов наблюдалось снижение функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ. Отмечена тенденция к улучшению диффузионной способности легких (к 12 мес прирост более 6% от должной; р=0,059). У больных достоверно уменьшилась одышка по шкале MRC — от 3,1±0,7 (исходно) до 2,1±0,6 (через 12 мес) балла; р=0,002. Увеличилось расстояние в П6-МХ до 342±67 м (через 12 мес); р=0,005. Препарат хорошо переносился, лишь у одного больного отмечено транзиторное повышение активности печеночных ферментов.
Заключение. Длительное лечение пациентов с ЛАГ бозентаном приводит к улучшению легочной гемодинамики, ФК по классификации ВОЗ, уменьшению одышки и повышению переносимости физических нагрузок.
Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия, антагонисты рецепторов эндотелина, бозентан.
Aim. To evaluate the efficiency and safety of long-term (12-month) treatment with the endothelin receptor antagonist bosentan (tracleer (Actelion, Switzerland)) in patients with pulmonary hypertension (PH).
Subjects and methods. The prospective observational study enrolled 10 patients (8 with idiopathic PH and 2 with PH and systemic scleroderma). The patients' mean age was 50.0±6.9 years; mean pulmonary artery pressure (mPAP) 65±12 mm Hg; cardiac output (CO) 3.4±0.8 l/min; 6-minute walk test (6'WT) distance, 318±94 m. Before and 3, 6, and 12 months after the treatment, the patients underwent Doppler echocardiography, arterial blood gas analysis, external respiratory function test, and dyspnea evaluation using the MRC scale and 6'WT. The initial dose of bosentan was 62.5 mg b.i.d., then 125 mg b.i.d. following 4 weeks. Results. Bosentan treatment resulted in a reduction in pulmonary artery systolic pressure and mPAP (at 12 months: 76.8±11.5 and 58.8±11.4 mm Hg, respectively; p<0.01) and an increase in CO (at 12 months: 4.2±1.2 l/min; р=0.002). Six patients were observed to have a lower WHO classification functional class (FC). Lung diffusing capacity tended to improve (at 12 months, the increment was more than 6% of the reference value; p=0.059). In the patients, dyspnea was relieved as shown by MRS scores from 3.1±0.7 (at baseline) to 2.1±0.6 (at 12 months); p=0.002. The 6'WT distance increased up to 342±67 m (at 12 months); p=0.005. The drug was well tolerated; only one patient had a transient increase in the activity of liver enzymes.
Conclusion. The long-term bosentan treatment in patients with PH leads to improvements in pulmonary hemodynamics, WHO classification functional class, a reduction in dyspnea, and a rise in exercise tolerance.
Key words: pulmonary hypertension, endothelin receptor antagonists, bosentan.
АК — антагонисты кальция
ДЛАср — среднее давление в легочной артерии
ДПП — давление в правом предсердии
ДЭхоКГ — допплероэхокардиография
ИЛАГ — идиопатическая легочная артериальная гипертензия
КПОС — катетеризация правых отделов сердца
ЛА — легочная артерия
ЛАГ — легочная артериальная гипертензия
ЛГ — легочная гипертензия
ЛСС — легочное сосудистое сопротивление П6-МХ — проба с 6-минутной ходьбой СВ — сердечный выброс
СДЛА — систолическое давление в легочной артерии ССД — системная склеродермия ФК — функциональный класс ЭТ-1— эндотелин-1
DLCO — диффузионная способность легких по окиси углерода SvO2 — насыщение смешанной венозной крови кислородом
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — клиническая группа редких заболеваний, характеризующихся наличием прекапиллярной легочной гипертензии (ЛГ) в отсутствие других причин для ее развития, таких как ЛГ вследствие респираторных причин, тромбоэмболии легочной артерии (ЛА) и некоторых редких заболеваний [1—4]. ЛАГ включает различные заболевания (идиопати-ческая ЛАГ — ИЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани, врожденными пороками сердца, ВИЧ-инфекцией, а также с применением анорексигенных препаратов), которые имеют сходную клиническую картину и идентичные морфологические изменения в дистальных легочных артериях [1—4].
В недавно опубликованных регистрах разных стран представлены данные о современной эпидемиологии ЛАГ [5, 6]. Согласно этим данным, минимальная распространенность ЛАГ и ИЛАГ составляет соответственно 15,0 и 5,9 случая на 1 000 000 взрослого населения. Минимальная заболеваемость ЛАГ составляет 15,0 и 2,4 случая на 1 000 000 взрослого населения в год. По совокупным европейским данным (основаны на регистре Шотландии и других стран) реальная распространенность ЛАГ находится в диапазоне от 15 до 50 чел на 1 000 000 общей популяции [6].
Общие рекомендации для больных ЛАГ включают ограничение физической активности, вакцинацию против гриппа и кислородтерапию (для больных с гипоксе-мией). Несмотря на отсутствие строгой доказательной базы, больным с ЛАГ также обычно назначают профилактическое лечение антикоагулянтами непрямого действия (варфарин), диуретиками (при явлениях венозного застоя) и дигоксин (при развитии тяжелой дисфункции правого желудочка или мерцательной тахиаритмии) [1—3, 7]. Больным, которые положительно отвечают на вазоди-лататоры в острой пробе (т.е. реагирующие), могут быть в дальнейшем назначены препараты из класса антагонистов кальция (АК). К сожалению, процент реагирующих от всех пациентов с ЛАГ составляет менее 10, т.е. только такая доля больных ЛАГ могут получать АК [8].
Современная терапия, специально созданная для лечения ЛАГ, включает 3 группы препаратов: антагонисты рецепторов эндотелина, простаноиды и ингибиторы фос-фодиэстеразы-5 [1—3, 7].
Многочисленные экспериментальные исследования показали, что эндотелин-1 (ЭТ-1) играет важную роль в патогенезе ЛАГ. Он является мощным вазоконстрикто-ром, а также участвует в развитии различных патологических состояний, включая воспаление, фиброз, гипертрофию гладких мышц и нейрогормональную активацию [9]. Повышенный уровень ЭТ-1 в периферической крови и ткани легких служит показателем тяжести ЛАГ [10]. В патогенез ЛАГ вовлечены рецепторы ЭТ-1 двух типов — А и В [11]. Экспрессия рецепторов ЭТ-1 двух типов обуслов-
Сведения об авторах:
Царева Наталья Анатольевна — к.м.н., зав. лаб. интенсивной пульмонологии и дыхательной недостаточности; e-mail: n_tsareva@mail.ru
Неклюдова Галина Васильевна — д.м.н., в.н.с. лаб. функциональных методов исследования; e-mail: nekludova_gala@mail.ru Чучалин Александр Григорьевич — д.м.н., проф., акад. РАМН, дир.; e-mail: chuchalin@inbox.ru
ливает их разнонаправленные патологические действия. Только их полная блокада препятствует развитию всех эффектов ЭТ-1 при ЛАГ [12].
Препарат бозентан является неселективным перо-ральным антагонистом рецепторов ЭТ-1 обоих типов [13]. Клинические исследования показали, что лечение бозентаном пациентов с ЛАГ приводит к улучшению легочной гемодинамики, переносимости физических нагрузок и замедлению прогрессирования тяжести заболевания [14—16].
В настоящей статье представлен первый в нашей стране опыт длительного лечения (не менее года) пациентов с ЛАГ антагонистом рецепторов эндотелина бозента-ном (траклир фирмы «Actelion», Швейцария).
Материалы и методы
В период с января 2008 г. по декабрь 2009 г. в клинике НИИ пульмонологии наблюдали 36 пациентов с ЛАГ. Состояние всех больных соответствовало диагностическим критериям ЛАГ Европейского кардиологического и Европейского респираторного обществ: среднее давление в ЛА (ДЛАср) >25 мм рт.ст., давление заклинивания ЛА <15 мм рт.ст., сердечный выброс (СВ) в норме или снижен [1—2]. Из них 10 больных II—IV функционального класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) получали бозентан не менее 12 мес. До начала назначения препарата всем пациентам была выполнена катетеризация правых отделов сердца (КПОС) при помощи термоди-люционного катетера Свана—Ганца 7F (модель Baxter 131HF7, «Irvine CA», США), который через подключичный доступ под контролем кривой давления вводили в ЛА. Оценивали ДЛАср, систолическое давление в легочной давлении (СДЛА), СВ, давление в правом предсердии (ДПП), легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и насыщение смешанной венозной крови кислородом (SvO2). Во время катетеризации пациентам проводили вазо-реактивную пробу с ингаляционным оксидом азота (NO). У всех больных также выполняли перфузионную сцинтиграфию легких и компьютерную томографию легких с контрастированием или ангиографию ЛА.
Исследование было проспективным обсервационным несравнительным. Протокол наблюдения за пациентами включал общую оценку клинического состояния, общий анализ крови (включая гематокрит), биохимический анализ крови, коагулогра-фический анализ, электрокардиографию, неинвазивную оценку гемодинамики легких с помощью допплероэхокардиографии (ДЭхоКГ), газовый анализ артериальной крови, функцию внешнего дыхания, оценку одышки по шкале MRC и пробу с 6-минутной ходьбой (П6-МХ). Все это проводили до назначения препарата, через 3, 6 и 12 мес после начала лечения.
Оценку спирометрии, легочных объемов и диффузионной способности легких выполняли на аппарате Master Screen Body («Erich Jaeger», Германия). П6-МХ проводили в соответствии со стандартным протоколом, оценивали артериальное давление, насыщение кислородом гемоглобина периферической крови, одышку по шкале Борга, определяли расстояние, пройденное при П6-МХ [17]. Газовый состав артериальной крови определяли экспресс-методом на автоматическом анализаторе RapidLab-348 («Bayer», Германия).
ДЭхоКГ проводили на ультразвуковом анализаторе Vivid-7 («General Electric», США) с использованием трансторакального матричного датчика 3,5 МГц. Оценивали планиметрические и ге-модинамические параметры правых и левых отделов сердца. Определение СДЛА проводили с помощью непрерывно волно-
Контактная информация:
Авдеев Сергей Николаевич — д.м.н., проф., рук. клинического отд.; 105077, Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32, ГКБ №57, корпус 4; тел./факс: +7(495)465-5264; e-mail: serg_avdeev@list.ru
вой допплерографии по пиковой скорости потока трикуспидаль-ной регургитации [18]. Определение ДЛАср проводили в режиме импульсно-волновой допплерографии по методу Kitabatake [19].
Начальная доза бозентана (траклир «Actelion», Швейцария) составляла 62,5 мг 2 раза в сутки, затем через 4 нед у всех пациентов она была увеличена до 125 мг 2 раза в сутки. Впоследствии во время исследования дозу препарата не меняли. При приеме бозентана у всех больных каждые 4 нед оценивали активность печеночных ферментов.
Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета прикладных программ SPSS 13 for Windows. Все числовые данные представлены как М±SD или медиана с интерквартиль-ным размахом. Достоверность различий одноименных количественных показателей внутри групп определяли с помощью критерия Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Исходная характеристика пациентов. В исследование включены 10 пациентов с ЛАГ (7 женщин, 3 мужчины, средний возраст пациентов на начало исследования составлял 50,0±6,9 года), из них 8 с ИЛАГ и 2 с ЛАГ на фоне системной склеродермии (ССД). Средняя длительность заболевания, по данным анамнеза, составляла 40,4+18,9 мес. У 7 пациентов, включенных в исследование, имелся III ФК по классификации ВОЗ, у 2 — IV ФК и у 1 — II ФК (табл. 1). До начала назначения бозентана 8 больных принимали АК, 2 больных — силденафил, большинство также принимали пероральные диуретики и варфарин. По данным КПОС исходно у пациентов с ЛАГ отмечены следующие параметры легочной гемодинамики: СДЛА 88+13 мм рт.ст., ДЛАс — 65+12 мм рт.ст., ДПП — 9+3 мм рт.ст., СВ - 3,4+0,8 л/мин, ЛСС — 1288+141 дин-с-см-5, SvO2— 59+4%. Ни у кого из больных не получен положительный ответ во время вазореактивной пробы с ингаляционным NO. С точки зрения функциональных параметров пациенты с ЛАГ характеризировались значимым снижением диффузионной способности легких по окиси углерода (DLCO; 57+13% от должных), склонностью к гипоксемии (ра02 74,6+8,1 мм рт.ст.) и выраженным снижением толерантности к физическим нагрузкам (расстояние при П6-МХ 318+94 м) (табл. 2).
Изменение параметров гемодинамики. На фоне приема бозентана у пациентов с ЛАГ наблюдалось достоверное улучшение параметров легочной динамики: снижение СДЛА (через 3 мес 80,6+10,2 мм рт.ст., через 6 мес 78,1+10,7 мм рт.ст. и через 12 мес 76,8+11,5 мм рт.ст.;
р<0,01 для всех сравнений) (рис. 1). Отмечено также достоверное улучшение ДЛАср и СВ (см. табл. 2).
Изменение ФК по классификации ВОЗ. У 6 из 10 пациентов, получавших бозентан, наблюдалось снижение ФК (2 больных IV класса перешли в класс III и 4 больных III класса перешли в класс II) (табл. 3). Данное улучшение сохранялось на протяжении 12 мес терапии (кроме одного больного).
Изменение функциональна параметров. Во время лечения бозентаном у пациентов с ЛАГ отмечена тенденция к улучшению диффузионной способности легких (прирост DLCO к 12-му месяцу более чем на 6% от должных; р=0,059) (см. табл. 2). У больных с ЛАГ достоверно уменьшилась одышка: снижение оценки по шкале MRC с 3,1±0,7 до 2,7±0,8, 2,2±0,6 и 2,1±0,6 балла через 3, 6 и 12 мес соответственно (р<0,05 для всех сравнений) (рис. 2). Существенные положительные изменения выявлены также в физической выносливости пациентов — расстояние при П6-МХ увеличилось до 334±65, 339±63 и 342±67 м через 3, 6 и 12 мес соответственно (рис. 3). Значимых изменений газов крови не отмечено (см. табл. 2).
Нежелательные явления. Ни у одного пациента не выявлено ни одного случая серьезных нежелательных явлений, требующих прекращения лечения. Преходящее повышение активности печеночных ферментов (аланина-минотрансфераза и аспартатаминотрансфераза) отмечено у одного больного (через 2 мес после начала приема бо-зентана приблизительно на 50%).
Обсуждение
Проведенное нами исследование показало, что лечение бозентаном в течение года у пациентов с ЛАГ приводит к улучшению параметров легочной гемодинамики (снижению СДЛА и ДЛАср, повышению СВ), снижению ФК по классификации ВОЗ (у 60% пациентов), уменьшению одышки (снижение в среднем на 1 балл по шкале MRC) и повышению переносимости физических нагрузок (увеличение расстояния при П6-МХ в среднем на 25 м).
В двух ранее проведенных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) фазы III лечение бо-зентаном также приводило к улучшению ФК по классификации ВОЗ, параметров легочной гемодинамики и увеличению расстояния при П6-МХ, однако общая продолжительность этих исследований только составляла 12 нед
Таблица 1. Характеристика пациентов ЛАГ, включенных в исследование
№ п/п Пол Возраст, годы Диагноз ФК ВОЗ Длительность заболевания, мес ДЛАр, мм рт.ст. Расстояние в П6-МХ, м Предшествующая терапия
1 Ж 56 ИЛАГ III 64 45 318 АК, диуретики
2 Ж 52 ИЛАГ IV 66 84 281 Силденафил, варфарин
3 М 47 ИЛАГ II 35 64 456 АК
4 Ж 45 ЛАГ/ССД III 34 55 294 АК, диуретики, варфарин
5 М 50 ЛАГ/ССД III 37 54 322 АК, диуретики
6 Ж 45 ИЛАГ III 30 68 301 АК, диуретики, варфарин
7 Ж 58 ИЛАГ III 70 69 354 АК, диуретики, варфарин
8 Ж 60 ИЛАГ III 21 58 321 АК, диуретики, варфарин
9 Ж 50 ИЛАГ III 24 74 426 АК, диуретики, варфарин
10 М 37 ИЛАГ IV 23 78 105 Силденафил, диуретики, варфарин
Таблица 2. Изменение функциональных параметров у больных ЛАГ во время терапии бозентаном
Показатель Исходно 3 мес 6 мес 12 мес р
ДЛАср, мм рт.ст. 64,9+12,1 62,0+10,4 59,4+11,1 58,8+11,4 0—3=0,036 °-3=0,005 0-12=0,005
СВ, л/мин 3,4+0,8 4,0+1,1 4,2+1,3 4,2+1,2 0 3=0,004 0-3=0,002 0—12=0,002
DLCO, % от должного 57,3+12,5 58,5+13,2 62,1+12,7 63,7+10,9 0 3=0,074 0-6=0,059 0-12=0,059
ра02, мм рт.ст. 74,6+8,1 75,1+6,2 74,5+5,9 75,2+5,8 0-3=0,767 0-3=0,594 0-12=0,683
раС02, мм рт.ст. 35,2+4,6 36,6+4,2 35,4+3,2 36,8+6,7 0-3=0,003 0-3=0,624 0-12=0,507
Примечание. ра02 — парциальное напряжение кислорода в артериальной крови; раС02 — парциальное напряжение углекислого газа в артериальной крови. р0—3 — различия между исходными данными и через 3 мес; р0—6 — различия между исходными данными и через 6 мес; р0—12 — различия между исходными данными и через 12 мес.
Рис. 1. Изменение систолического давления в ЛА у больных ЛАГ во время терапии бозентаном.
[14, 15]. Наиболее важной находкой этих двух исследований было увеличение на 36 м расстояния в П6-МХ к 12-й неделе, что сопоставимо с нашими данными (увеличение расстояния в П6-МХ на 25 м). В более длительном, 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании EARLY, включавшем пациентов с ЛАГ только со II ФК по классификации ВОЗ, лечение бозентаном привело к снижению ЛСС на 22,6% и увеличению расстояния при П6-МХ в среднем на 19 м [16]. Кроме того, в этом исследовании отмечено увеличение времени до появления клинического ухудшения состояния пациентов (отношение риска 0,27 при 95% доверительном интервале от 0,065 до 0,798).
Исследований, посвященных более длительному приему бозентана, пока относительно немного. О. Sitbon
Рис. 2. Динамика одышки по шкале MRC у больных ЛАГ во время терапии бозентаном (данные представлены как М±БО).
и соавт. представили результаты наблюдения за 29 пациентами с ЛАГ, получавших бозентан в среднем около 15 мес. ФК по классификации ВОЗ к 3-му месяцу лечения снизился у 41% больных, наблюдалось и достоверное увеличение расстояния при П6-МХ в среднем на 45 м. На основе этих результатов сделано заключение, что эффективность лечения бозентаном сохраняется не менее года [20].
В другом исследовании наблюдали за 103 больными с ЛАГ, принимавшими бозентан в среднем около 24 мес. Это исследование было ретроспективным, основанном на базе данных только одного французского центра. После лечения бозентаном в течение 4 мес отмечено увеличение расстояния при П6-МХ в среднем на 42 м, в дальнейшем это расстояние не увеличивалось. У 49% паци-
Рис. 3. Изменение расстояния при П6-МХ у больных ЛАГ во время терапии бозентаном.
ентов отмечалось снижение ФК по классификации ВОЗ и еще 42% пациентов находились в относительно стабильном состоянии.
Важнейшими являются данные о положительном влиянии бозентана на выживаемость пациентов с ЛАГ. В проведенных рандомизированных клинических исследованиях в связи с их относительно небольшой продолжительностью этот эффект не изучался. Согласно предварительным данным бозентан, назначенный как препарат первого ряда, позволял повысить выживаемость пациентов с ЛАГ по сравнению с таковой в историческом контроле. V.V. McLaughlin и соавт. проанализировали данные о летальности через 1, 2 и 3 года у пациентов с ЛАГ, включенных в клинические исследования [21]. Она соответственно составила 96, 89 и 86%, в то время как в группе исторического контроля (данные G.E. D'Alonzo и соавт.) выживаемость больных ЛАГ в те же сроки составляла 69, 57 и 48% соответственно [22]. При этом, по данным S. Provencher и соавт., выживаемость пациентов с
Таблица 3. Изменение ФК по классификации ВОЗ у больных ЛАГ во время терапии бозентаном
ФК ВОЗ Исходно 3 мес 6 мес 12 мес
II 1 5 5 4
III 7 5 5 6
IV 2 — — —
ЛАГ через 1, 2 и 3 года от начала приема бозентана составляла 93, 90 и 85% [23]. Таким образом, есть все основания полагать, что лечение бозентаном не только улучшает клинические, гемодинамические и функциональные показатели, но и позволяет улучшить прогноз у больных ЛАГ.
Лечение бозентаном в дозе 125 мг каждые 12 ч хорошо переносилось нашими пациентами. Лишь у одного из них отмечено преходящее повышение активности печеночных ферментов. Данное нежелательное явление при приеме антагонистов рецепторов эндотелина хорошо известно в клинической практике, поэтому регулярное исследование активности печеночных ферментов проводится всем пациентам, принимающим лекарственные препараты данного класса. Как правило, повышение активности печеночных ферментов протекает бессимптомно и может наблюдаться у 9—10% пациентов, принимающих бозентан в дозе 250 мг/сут [20—24]. При приеме более высоких доз бозентана частота нежелательных явлений может возрастать [15].
Заключение
Проведенное нами исследование показало, что длительное лечение пациентов с ЛАГ бозентаном приводит к улучшению параметров легочной гемодинамики, снижению ФК по классификации ВОЗ, уменьшению одышки и повышению переносимости физических нагрузок. Все эти положительные изменения отмечены у больных ЛАГ, независимо от их ФК, а достигнутые улучшения клинической картины и функциональных показателей поддерживались (без тенденции к ухудшению) на протяжении всего периода лечения бозентаном.
ЛИТЕРАТУРА
1. Galiè N, Hoeper M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2009; 30: 2493—2537.
2. Galie N, Hoeper M.M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 34: 1219—1263.
3. McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B. et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and
the Pulmonary Hypertension Association. Circulation 2009; 119: 2250—2294.
4. Badesch B.D., Champion H.C., Gomez-Sanchez M.A. et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S55—S56.
5. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A. et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023—1030.
6. Peacock A.J., Murphy N.F., McMurray J.J. V. et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30: 104—109.
7. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004; 351: 1425—1436.
8. Sitbon O., Humbert M., Jaïs X. et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005; 111: 3105—3111.
9. Galie N, Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary hypertension. Cardiovasc Res 2004; 61: 227—237.
10. Rubens C., Ewert R, Halank M. et al. Big endothelin-1 and endo-thelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension. Chest 2001; 120: 1562—1569.
11. Bauer M., Wilkens H.C., Langer F. et al. Selective upregulation of endothelin B receptor gene expression in severe pulmonary hypertension. Circulation 2002; 105: 1034—1036.
12. Langleben D. Endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Clin Chest Med 2007; 28: 117—125.
13. Dupuis J., Hoeper M.M. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 31: 407—415.
14. Channick R.N., Simonneau G., Sitbon O. et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001; 358: 1119—1123.
15. Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896—903.
16. Galiè N., Rubin L.J., Hoeper M.M. et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093—2100.
17. ATS. ATS statement: guidelines for the 6-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 111 — 117.
18. Berger M., Haimowitz A., Van Tosh A. et al. Quantitative assessment of pulmonary hypertension in patients with tricuspid regurgitation using continuous wave Doppler ultrasound. J Am Coll Cardiol 1985; 6: 359—365.
19. Kitabatake A., Inoue M., Asao M. et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed doppler technique. Circulation 1983; 68: 302— 309.
20. Sitbon O, Badesch D.B., Channick R.N. Effects of the dual endothelin-1 receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a 1-year follow-up study. Chest 2003; 124: 247—254.
21. McLaughlin V.V., Sitbon O, Badesch D.B. et al. Survival with firstline bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25: 244—249.
22. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M. et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343—349.
23. Provencher S., Sitbon O, Humbert M. et al. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27: 589—595.
24. Roman A., Gispert P., Monfort V. et al. Long-term outcomes of treatment with bosentan in pulmonary hypertension. Arch Bronconeumol 2006; 42: 616—620.
Поступила 07.11.2012
