CC BY
7doi: 10.17116/terarkh201587964-71
© С.Н. Авдеев, 2015
Подходы к терапии легочной артериальной гипертензии: роль антагониста рецепторов эндотелина бозентана
С.Н. АВДЕЕВ
ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, Москва, Россия
Approaches to therapy for pulmonary hypertension: Role of the endothelin receptor antagonist bosentan
S.N. AVDEEV
Research Institute of Pulmonology, Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow, Russia Аннотация
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — специфическая клиническая группа тяжелых и редких заболеваний со сходными морфологическими, гемодинамическими и терапевтическими характеристиками. Несмотря на появление международных согласительных документов и успехи в медикаментозной терапии ЛАГ, долгосрочный прогноз исхода заболевания у таких пациентов остается достаточно плохим. Клинические исследования продемонстрировали, что терапия бозентаном пациентов с ЛАГ приводит к улучшению легочной гемодинамики, переносимости физических нагрузок и замедлению развития заболевания. Согласно данным длительных исследований, бозентан, назначенный как препарат терапии первой линии, позволяет улучшить выживаемость пациентов ЛАГ, по сравнению с историческим контролем.
Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия, антагонисты рецепторов эндотелина, бозентан.
Pulmonary hypertension (PH) is a specific clinical group of severe and rare diseases with similar morphological, hemodynamic, and therapeutic characteristics. Despite the fact that there have been international conciliative documents and advances in drug therapy for PH, the long-term prognosis of the disease in these patients remains rather poor. Clinical trials have demonstrated that bosentan therapy in patients with PH improves pulmonary hemodynamics and exercise endurance and delays the development of the disease. According to the data of long-term studies, as compared to the historical control, bosentan used as a first-line drug can improve survival in PH patients.
Key words: pulmonary hypertension, endothelin receptor antagonists, bosentan.
MRC — шкала тяжести одышки Medical Research Council Dyspnea Scale
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ДЗЛА — давление заклинивания легочных артерий
ДИ — доверительный интервал
ИЛАГ — идиопатическая ЛАГ
ЛА — легочная артерия
ЛАГ — легочная артериальная гипертензия
ЛГ — легочная гипертензия
ЛСС — легочное сосудистое сопротивление
ОР — относительный риск
СЗСТ — заболевания соединительной ткани
ДЛАср — среднее давление в легочной артерии
СИ — сердечный индекс
ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой
ФК — функциональный класс
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
ЭТ — эндотелин
ЭТ-1 — эндотелин 1-го типа
ЭТ-А — эндотелин типа А
ЭТ-В — эндотелин типа В
ПГЕ1 — простагландин Е1
Легочная гипертензия (ЛГ) определяется как среднее давление в легочной артерии (ДЛАср) более 25 мм рт.ст. в условиях покоя [1—5] и поэтому является клиническим синдромом (гемодинамическое и патофизиологическое состояние). Кроме ДЛАср, очень важным гемодинамиче-ским параметром для определения ЛГ выступает давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) [1]. Таким образом, на основе различных сочетаний значений показателей ДЗЛА, легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и сердечного выброса можно описать несколько гемодина-мически различных типов ЛГ [1,6]. Различие между пре-капиллярной (нормальное ДЗЛА) и посткапиллярной ЛГ (повышенное ДЗЛА) [7] очень важно, потому что в страте-
гии терапии этих двух состояний имеются огромные различия, и терапия, эффективная при прекапиллярной ЛГ, может приводить к неблагоприятным эффектам при посткапиллярной ЛГ и наоборот.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — клиническая группа редких заболеваний, характеризующихся наличием прекапиллярной ЛГ при условии отсутствия других причин для развития прекапиллярной ЛГ (респира-
Контактная информация:
Авдеев Сергей Николаевич — д.м.н., проф., рук. клинического отд.; тел.: +7(495)465-5264; e-mail: serg_avdeev@list.ru
торные, заболевания сердца, тромбоэмболия легочной артерии и другие редкие болезни) [1]. Таким образом, для ЛАГ характерно наличие следующих критериев [1]: ДЛАср >25 мм рт.ст., ДЗЛА <15 мм рт.ст., ЛСС >3 ед. Вуда
В последние 50 лет в научных и клинических исследованиях широко использовался термин «первичная легочная гипертензия». Однако слово «первичная» подразумевает использование термина «вторичная», от которого на Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии в Эвиане (Франция) решено отказаться из-за того, что он объединял слишком разнообразную группу патологий [8]. Поэтому сегодня предпочтение отдается термину идиопатическая ЛАГ (ИЛАГ), т.е. ЛАГ без выявленной причины [1].
В ЛАГ включены ИЛАГ, ЛАГ семейная и связанная (ассоциированная) с факторами риска или такими состояниями, как заболевания соединительной ткани (СЗСТ), врожденные шунты между системными и легочными сосудами, портальная гипертензия и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. таблицу) [8]. При всех этих состояниях развиваются одинаковые обструктивные изменения в системе легочной микроциркуляции [9, 10], что предполагает равнозначные патобиологические процессы при всех заболеваниях, сопровождаемых ЛАГ [11].
ЛАГ считается орфанным заболеванием, его распространенность, по данным разных авторов, варьирует от 15—20 до 52 случаев на 1 млн населения [12, 13]. Характеризуется одышкой при физической нагрузке, ограниче-
Клиническая классификация ЛГ [8].
нием физической работоспособности, развитием отеков, обмороками, сопровождается развитием прогрессирующей правожелудочковой сердечной недостаточности и риском преждевременной смерти [4, 5]. Несмотря на появление международных согласительных документов и успехи в медикаментозной терапии ЛАГ, долгосрочный прогноз исхода заболевания у таких пациентов остается достаточно плохим. Согласно данным, полученным на основе крупных национальных регистров ЛАГ, годичная летальность больных с ИЛАГ и семейной/наследственной ЛАГ составляет около 15% [14], а пациентов с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, достигает 30% [14].
Современные подходы к терапии ЛАГ
Общие мероприятия для больных ЛГ включают ограничение физической активности, вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции и кислородотера-пию (при гипоксемии). Несмотря на отсутствие строгой доказательной базы, больным с ЛГ обычно назначают профилактическую терапию непрямыми антикоагулянтами (варфарин), диуретиками (при явлениях венозного застоя) и дигоксином (при тяжелой дисфункции правого желудочка или мерцательной тахиаритмии) [15]. Женщинам детородного возраста с ЛГ даются строгие предостережения о недопустимости беременности и рекомендации по контрацепции, так как материнская летальность при ЛАГ превышает 50%.
Больным, которые положительно отвечают на вазо-дилататоры в остром тесте, могут быть в дальнейшем на-
I. ЛАГ
1.1. Идиопатическая ЛАГ
1.2. Наследственная ЛАГ:
1.2.1. BMPR2
1.2.2. ALK1, эндоглин, SMAD9, CAV1, KCNK3
1.2.3. неизвестные
1.3. Индуцированная приемом лекарственных препаратов и токсинов
1.4. ЛАГ, ассоциированная:
1.4.1. с системными заболеваниями соединительной ткани
1.4.2. с ВИЧ-инфекцией
1.4.3. с портальной гипертензией
1.4.4. с врожденными пороками сердца
1.4.5. с шистозоматозом
1'. Венооклюзионная болезнь/гемангиоматоз легочных капилляров 1''. Персистирующая ЛГ новорожденных
II. ЛГ вследствие заболеваний левого желудочка (ЛЖ) сердца
2.1. Систолическая дисфункция ЛЖ
2.2. Диастолическая дисфункция ЛЖ
2.3. Клапанная патология
2.4. Врожденные/приобретенные заболевания ЛЖ (обструкция входного/выходного тракта) и врожденные кардиопатии
III. Легочная гипертензия, связанная с заболеваниями легких и/или гипоксемией
3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
3.2. Интерстициальные заболевания легких
3.3. Смешанная рестриктивно-обструктивная патология легких
3.4. Нарушение дыхания во сне
3.5. Заболевания, связанные с альвеолярной гиповентиляцией
3.6. Высокогорная болезнь
3.7. Аномалии развития легких
IV. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ
V. ЛГ с неясной многофакторной природой заболевания
5.1. Гематологические заболевания: хроническая гемолитическая анемия, миелопролиферативные заболевания, спленэктомия
5.2. Системные нарушения (саркоидоз, гистиоцитоз, лимфангиолейомиоматоз)
5.3. Метаболические нарушения: болезни накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы
5.4. Другие: фиброзирующий медиастенит, сдавление опухолью, ХПН
значены препараты из группы антагонистов кальция (ди-гидропиридины), однако у половины из них эффективность данных препаратов невысока и, к сожалению, общее число «ответчиков» среди всех больных ЛАГ составляет лишь около 10%, т.е. только такая доля больных ЛАГ может получать эти препараты [14]. Эмпирическая (пока нередко встречающаяся в клинической практике) терапия антагонистами кальция не должна проводиться у больных ЛАГ без предварительного теста на вазореактивность.
Современная терапия, специально созданная для профилактики и лечения ЛАГ, включает простаноиды, антагонисты рецепторов эндотелина (ЭТ) и ингибиторы фосфодиэстеразы-5. Простаноиды могут вводиться внутривенно (эпопростенол, трепростинил и илопрост), подкожно (трепростинил), ингаляционно (илопрост и тре-простинил) и перорально (берапрост). Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил и тадалафил) повышают доступность оксида азота путем ингибирования разрушения вторичного месседжера циклического гуанозинмоно-фосфата [4, 5, 13] и назначаются перорально. Антагонисты рецепторов ЭТ могут быть неспецифическими блока-торами рецепторов ЭТ типов А и В (ЭТ-А и -B), как бо-зентан и мацитентан, или селективными блокаторами рецептора ЭТ-А, как амбризентан, их также назначают пе-рорально.
Комбинированная терапия, т.е. использование двух препаратов разных классов и более, является одним из путей эскалации терапии, и успешно используется при таких заболеваниях, как системная артериальная гипертен-зия, хроническая сердечная недостаточность, ХОБЛ и др. Комбинированная терапия для лечения больных ЛАГ привлекательна и тем, что три разные сигнальные системы, вовлеченные в патогенез ЛАГ («путь» простациклина, «путь» эндотелина и «путь» оксида азота), являются потенциальными мишенями для существующих лекарственных препаратов для терапии этого заболевания. Несмотря на то что ранние, небольшие исследования по изучению комбинированной терапии не показали ее убедительного преимущества [16,17], последующие работы, в том числе и более масштабные, позволяют сегодня уверенно говорить о высокой эффективности комбинированной терапии у пациентов ЛАГ [18]. Для больных с выраженными клиническими проявлениями, но рефрактерных к адекватно подобранной медикаментозной терапии может быть рассмотрена возможность проведения хирургических вмешательств: баллонной предсердной септостомии и трансплантации легких.
Опыт использования бозентана в терапии ЛАГ
В нашей стране сегодня зарегистрированы 4 препарата для лечения ЛАГ — бозентан, ингаляционный ило-прост, силденафил и амбризентан. В мире и нашей стране лучше изучен (а следовательно, имеет наибольшую доказательную базу) пероральный препарат бозентан, или тра-клир (Actelion, Швейцария), который относится к неселективным антагонистам рецепторов ЭТ-А и -В [19].
Многочисленные экспериментальные исследования продемонстрировали, что ЭТ 1-го типа (ЭТ-1), являясь мощным вазоконстриктором, играет важную роль в патогенезе ЛАГ, а также участвует в различных патологических механизмах — воспалении, фиброзе, гипертрофии и гиперплазии гладких мышечных клеток и нейрогормо-
нальной активации [20]. Концентрация ЭТ-1 в периферической крови и ткани легких является предикторами прогноза при ЛАГ [21]. В ее патогенез вовлечены два типа рецепторов ЭТ-1 — ЭТ-А и -В [22]. Экспрессия двух видов рецепторов ЭТ-1 обусловливает их разнонаправленные патологические действия, и только их полная блокада препятствует развитию всех эффектов ЭТ-1 при ЛАГ [23].
В четырех рандомизированных двойных слепых пла-цебо-контролируемых исследованиях терапевтической эффективности бозентана при ЛАГ показано, что прием бозентана по сравнению с приемом плацебо приводит к улучшению физической работоспособности, легочной гемодинамики, удлинению времени до клинического ухудшения и значительному снижению риска госпитализации пациентов [24—27].
В исследование R. Channick и соавт. были включены 32 пациента c ИЛАГ и ЛАГ, которая была ассоциирована с системной склеродермией, ЛГ III или IV функциональными классами (ФК) по классификации ВОЗ [24]. После 12 нед терапии в группе с приемом бозентана по сравнению с контрольной группой (плацебо) отмечены: увеличение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой (ТШХ) на 76 м при 95% доверительном интервале (ДИ), равном 12— 139, и p=0,021; прирост сердечного индекса на 1,0 л/мин/ м2 (95% ДИ 0,6—1,4; p<0,0001) и снижение ЛСС на 415 дин-с-см-5 (-608...-221; p=0,0002) (рис. 1).
В более крупное рандомизированное контролируемое исследование L. Rubin и соавт. [25] вошли 213 пациентов с похожими критериями включения. Через 16 нед прием бозентана, по сравнению с приемом плацебо, привел к увеличению дистанции в ТШХ на 44 м (95% ДИ 21—67; p<0,001). В качестве вторичных конечных точек в данном исследовании выбраны летальность и госпитализация по поводу ЛАГ, а также комбинированная конечная точка (клиническое ухудшение), под которой подразумевались летальность, трансплантация легких, госпитализация, отсутствие клинического улучшения или ухудшение, приведшее к отмене изучаемого препарата, потребность в назначении внутривенного эпопростенола или предсердная септостомия [25]. Через 28 нед наблюдения в группе с приемом плацебо зафиксированы 2 (3%) смерти больных, а в группе терапии бозентаном — 1 (1%), т.е. различия были статистически недостоверны — отношение риска (ОР) составило 0,23 при 95% ДИ 0,02—2,63. Также не было отличий в отношении комбинации госпитализаций и клинического ухудшения ЛАГ: 9 (13%) событий в группе контроля (плацебо) и 6 (4%) в группе с приемом бозентана (ОР 0,29 при 95% ДИ 0,10—0,85).
В третьем исследовании изучалась клиническая эффективность бозентана у пациентов с синдромом Эйзен-менгера с III ФК (по классификации ВОЗ) [26]. Больные ЛАГ рандомизированы в соотношении 2:1 в группу бозентана (n=37) или плацебо (n=17), исследование длилось 16 нед. По сравнению с плацебо терапия бозентаном привела к снижению ЛСС (-472,0 дин-с-см-5, p=0,04) и ДЛАср (-5,5 мм рт.ст., p=0,04) и к приросту дистанции в ТШХ (+53,1 м, p=0,008).
И, наконец, в четвертом исследовании (EARLY) по изучению воздействия терапии бозентаном участвовали 185 пациентов со II ФК по классификации ВОЗ (ИЛАГ, ЛАГ наследственная и ассоциированная с ВИЧ-инфекцией, приемом анорексигенных препаратов, врож-
Рис. 1. Влияние терапии бозентаном в течение 12 нед на параметры центральной гемодинамики у больных ЛАГ группах исследования [24].
а — сердечный индекс, б — среднее давление в легочной артерии, в — легочное сосудистое сопротивление.
денными шунтами слева направо, системными заболеваниями соединительной ткани или аутоиммунными заболеваниями) [27]. В группу с приемом бозентана рандоми-зированы 93 пациента, в контрольную группу (плацебо) — 92 пациента, при этом в каждой из двух групп соответственно 14 (15%) и 15 (16%) пациентов также принимали силденафил. Через 6 мес терапии бозентаном средняя дистанция в ТШХ увеличилась на 11,2 м (95% ДИ —4,6...27,0 м), а в группе плацебо уменьшилась на 7,9 м (95% ДИ —24,3...8,5 м), т.е. различие составило 19,1 м (95% ДИ 3,6—41,8; р=0,08), но не достигло статистической достоверности. К концу исследования среднее ЛСС равнялось 83,2% (95% ДИ 73,8—93,7) от исходных значений в группе терапии бозентаном и 107,5% (95% ДИ 97,6— 118,4) в группе контроля (плацебо), т.е. терапевтический эффект выразился в снижении на 22,6% (95% ДИ —33,5...— 10,0; р<0,0001) (рис. 2). Число событий, характеризующих клиническое ухудшение в течение исследования (смерть от любых причин, госпитализацию в связи с осложнениями ЛАГ или ее симптоматическое прогрессирование) являлось вторичной конечной точкой. Во время исследования в каждой из двух групп отмечено по одному летальному исходу (ОР 0,99 при 95 ДИ 0,06—16,05), госпитализированы 1 (1%) пациент в группе терапии бозентаном и 3 (3%) в контрольной (ОР 0,32 при 95% ДИ 0,03—3,16).
В рандомизированном контролируемом исследовании Т.В. Мартынюк и соавт. [28] проводилось изучение эффективности и безопасности терапии бозентаном в течение 12 нед у больных ИЛАГ со Н—1У ФК (22 пациента, возраст 35±10,6 года) [28]. В группе терапии бозентаном отмечено увеличение дистанции ТШХ (к 8-й неделе +46 м, к 12-й — +65 м, р<0,05). Лечение бозентаном привело к существенной динамике основных гемодинамических параметров — ДЛАср снизилось на 5,8 мм рт.ст., ЛСС равнялось 518 дин-с-см-5. Прием препарата характеризовался хорошей переносимостью и не сопровождался клинически значимыми нежелательными явлениями (у 2 пациентов отмечено появление головной боли и у 1 — повыше-
Рис. 2. Влияние терапии бозентаном на легочное сосудистое сопротивление через 6 мес (geometric means, 95% ДИ) в группах пациентов исследования EARLY [Galie et al. Lancet 2008]; эффект терапии: -22,6% (95% ДИ -33,5...-10,0).
* — различия статистически значимы (по тесту согласованных пар Уилкоксона).
ние трансаминаз в 1,5—2 раза, но эти симптомы не потребовали снижения или отмены дозы препарата).
Исследований, посвященных более длительному приему бозентана, пока относительно немного. O. Sitbon и соавт. [29] представили результаты наблюдения за 29 пациентами c ЛАГ, получавшими терапию бозентаном в среднем около 15 мес. В данном наблюдении к 3-му месяцу терапии ФК (по ВОЗ) снизился у 41% больных, наблюдалось и достоверное увеличение дистанции в ТШХ (в среднем на 45 м). На основе полученных результатов авторы сделали заключение, что эффективность терапии бо-зентаном поддерживается не менее года.
В ретроспективном исследовании S. Provencher и соавт. [30], основанном на базе данных только одного фран-
цузского центра, представлены результаты наблюдения за 103 больными ЛАГ, принимавшими бозентан в среднем около 24 мес. После терапии препаратом в течение 4 мес отмечено увеличение дистанции в ТШХ в среднем на 42 м (в дальнейшем эта дистанция не увеличивалась). У 49% пациентов отмечалось снижение ФК по ВОЗ и еще у 42% пациентов — относительно стабильное состояние.
В открытой продленной фазе исследования EARLY наблюдались 173 пациента с ЛАГ в среднем около 51 мес
[31]. Общая выживаемость пациентов к концу этого срока составила 84,8%, а доля больных без событий (т.е. без летальных исходов, септостомии, трансплантации легких и инициации внутривенного введения простациклина) — 79,5%. Низкая дистанция в ТШХ, низкая сатурация смешанной венозной крови, высокий уровень NT-proBNP были ассоциированы с риском летального исхода пациентов.
В нашей стране также накоплен опыт длительной (не менее года) терапии бозентаном у пациентов с ЛАГ
[32]. В проспективное обзервационное исследование включены 10 больных ЛАГ (8 с ИЛАГ, 2 с ЛАГ на фоне системной склеродермии) в среднем возрасте 50,0±6,9 года и ДЛАср, равной 65±12 мм рт.ст. Терапия бозентаном привела через 12 мес к снижению ДЛАср (58,8+11,4 мм рт.ст., ¿<0,01) и повышению сердечного выброса от 3,4+0,8 л/мин (исходно) до 4,2+1,2 л/мин (¿>=0,002). У 6 пациентов наблюдалось улучшение ФК (по ВОЗ). Отмечена тенденция к улучшению диффузионной способности легких — к 12 мес терапии прирост составил более 6% от должных, ¿=0,059. У больных ЛАГ достоверно уменьшилась одышка по шкале Medical Research Council Dyspnea Scale (MRC) — от 3,1+0,7 (исходно) до 2,1+0,6 балла, ¿=0,002 (рис. 3). Также выявлено увеличение дистанции в ТШХ от 318+94 до 342+67 м, ¿=0,005. Препарат хорошо переносился пациентами, лишь у 1 больного отмечено транзиторное повышение печеночных ферментов. Таким образом, длительная терапия бозентаном у пациентов ЛАГ приводит к улучшению параметров легочной гемодинамики, улучшению ФК по классификации ВОЗ, уменьшению одышки и повышению переносимости физических нагрузок.
В настоящее время важнейшими данными являются подтверждение положительного влияния бозентана на выживаемость пациентов с ЛАГ. В проведенных рандомизированных клинических исследованиях в связи с их относительно небольшой продолжительностью этот эффект не изучался. Согласно предварительным данным, бозентан, назначенный как препарат терапии первой линии, позволяет улучшить выживаемость больных ЛАГ по сравнению с историческим контролем. V. McLaughlin и соавт. [33] проанализировали данные о летальности через 1, 2 и 3 года у пациентов с ЛАГ, участвовавших в клинических исследования. Оказалось, что выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне приема бозентана через 1, 2 и 3 года составила 96, 89 и 86% соответственно в то время как в группе исторического контроля (данные G. D'Alonzo и соавт. [3]) она в те же сроки составляла 69, 57 и 48% соответственно. По данным исследования S. Provencher и соавт. [30], выживаемость больных ЛАГ через 1, 2 и 3 года от начала приема бозентана составляла 93, 90 и 85% соответственно. Таким образом, сегодня есть все основания полагать, что терапия бозентаном не
_р-0.059
¡ р=0.059
| р=0.074 I
Срок лечения, мес
Рис. 3. Изменение тяжести одышки по шкале MRC у больных ЛАГ во время терапии бозентаном (данные представлены как mean±SD) [32].
только положительно влияет на клинические, гемодина-мические и функциональные показатели, но и позволяет улучшить прогноз больных ЛАГ.
Побочные эффекты, связанные с терапией бозентаном, по данным приведенных выше исследований, включают повышенные уровни печеночных ферментов, периферические отеки, сердцебиение и боли в грудной клетке. Повышение уровня печеночных ферментов при приеме антагонистов рецепторов ЭТ хорошо известно в клинической практике, поэтому рутинное и регулярное исследование печеночных ферментов проводится всем пациентам, принимающих бозентан. Как правило, повышение печеночных ферментов протекает бессимптомно и может присутствовать у 9—10% пациентов, принимающих бозентан в дозе 250 мг/сут [29, 34]. При более высоких дозах этого препарата число нежелательных явлений может возрастать [25], но при уменьшении дозы бозентана уровень печеночных ферментов обычно быстро снижается до нормальных значений.
В нашей стране бозентан рекомендован для лечения больных ИЛАГ, ЛАГ вследствие системной склеродермии без существенного легочного фиброза и при синдроме Эйзенменгера. Согласно Клиническим рекомендациям, разработанным экспертами Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, бозентан может быть использован у пациентов с ЛАГ всех ФК по классификации ВОЗ (рис. 4) [35].
Заключение
ЛАГ — специфическая клиническая группа тяжелых и редких заболеваний со сходными морфологическими, гемодинамическими и терапевтическими характеристиками. Несмотря на появление международных согласительных документов и успехи в медикаментозной терапии ЛАГ, долгосрочный прогноз исхода заболевания у таких пациентов остается достаточно плохим. Клинические ис-
ОБЩИЕ МЕРОПРИЯТИЯ (режим физической активности, контрацепция, иммунизация, психосоциальная реабилитация и др.)
Поддерживающая терапия: антикоагулянты±диуретики±кислород±дигоксин
ЭКСПЕРТНЫЙ ЦЕНТР
Острая фармакологическая проба для оценки вазореактивности
Рис. 4. Алгоритм лечения больных ЛАГ согласно Клиническим рекомендациям, разработанным экспертами Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (2013).
АРЭ — антагонисты рецепторов эндотелина, ИФДЭ-5 — ингибиторы фосфодиэстеразы-5, N0 — экзогенный оксид азота, ПГЕ1 — препараты группы простагландина Е1.
следования продемонстрировали, что терапия бозентаном пациентов с ЛАГ приводит к улучшению легочной гемодинамики, переносимости физических нагрузок и замедлению развития заболевания. Согласно данным дли-
тельных исследований, бозентан, назначенный как препарат терапии первой линии, позволяет улучшить выживаемость пациентов ЛАГ по сравнению с историческим контролем.
AMTEPATYPA
1. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, Frantz R, Khanna D, Kurzyna M, Langleben D, Manes A, Satoh T, Torres F, Wilkins MR, Badesch DB. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D42-D50.
doi:10.1016/j.jacc.2013.10.032.
2. Primary Pulmonary Hypertension: Report of a WHO Meeting. Eds. Hatano S, Strasser T, Geneva: World Health Organization. 1975.
doi: 10.1016/S0002-8703(76) 80167-6.
3. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT et
al (Division of Lung Diseases, National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, MD 20892.) Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991;115:343-349.
doi: 10.7326/0003-4819-115-5-343.
4. Galife N, Hoeper M, Humbert M, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau G; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Di-
agnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009;30:2493-2537.
doi:10.1093/eurheartj/ehp297.
5. Task Force for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of European Society of Cardiology (ESC); European Respiratory Society (ERS); International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT), Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau G, Vahanian A, Auricchio A, Bax J, Ceconi C, Dean V, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hobbs R, Kearney P, McDonagh T, McGregor KH, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Vardas P, Widimsky P, Sechtem U, Al Attar N, Andreotti F, Aschermann M, Asteggiano R, Benza R, Berger R, Bonnet D, Delcroix M, Howard L, Kitsiou AN, Lang I, Maggioni A, Nielsen-Kudsk JE, Park M, Perrone-Filardi P, Price S, Subirana Domenech MT, Vonk-Noordegraaf A, Zamorano JL. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2009;34:1219-1263.
doi: 10.1183/09031936.00139009.
6. Macchia A, Marchioli R, Marfisi R, Scarano M, Levantesi G, Tavazzi L, Tognoni G. A meta-analysis of trials of pulmonary hypertension: a clinical condition looking for drugs and research methodology. Am Heart J. 2007;153:1037-1047.
doi: 10.1016/j.ahj.2007.02.037.
7. Oudiz RJ. Pulmonary hypertension associated with left-sided heart disease. Clin Chest Med. 2007;28:233-241.
doi:10.1016/j.ccm.2006.12.001.
8. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Kumar RK, Landzberg M, Machado RF, Olschewski H, Robbins IM, Souza R. Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D34-D41.
doi: 10.1016/j.jacc.2013.10.029.
9. Pietra GG, Edwards WD, Kay JM, Pietra GG, Edwards WD, Kay JM et al. (Division of Lung Diseases, National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Maryland.) Histopathology of primary pulmonary hypertension. A qualitative and quantitative study of pulmonary blood vessels from 58 patients in the National Heart, Lung, and Blood Institute, Primary Pulmonary Hypertension Registry. Circulation 1989; 80: 1198-206 et al. Histopathology of primary pulmonary hypertension. A qualitative and quantitative study of pulmonary blood vessels from 58 patients in the National Heart, Lung, and Blood Institute, Primary Pulmonary Hypertension Registry. Circulation. 1989;80:1198-1206. doi:10.1161/01.cir.80.5.1198.
10. Pietra GG, Capron F, Stewart S, Leone O, Humbert M, Robbins IM, Reid LM, Tuder RM. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:S25-S32.
doi:10.1016/j.jacc.2004.02.033.
11. Humbert M1, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR, MacLean MR, Lang IM, Christman BW, Weir EK, Eickelberg O, Voelkel NF, Rabinovitch M. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:S13-S24.
doi:10.1016/j.jacc.2004.02.029.
12. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, aud-Gaubert M, Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Simonneau G. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1023-1030. doi:10.1164/rccm.200510-1668oc.
13. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJ, Caballero L, Stewart S. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2007;30:104-109.
doi:10.1183/09031936.00092306.
14. Thenappan T, Ryan JJ, Archer SL. Evolving Epidemiology of Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186:706-709.
doi: 10.1164/rccm.201207- 1266ed.
15. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner JR, Mathier MA, McGoon MD, Park MH, Rosenson RS, Rubin LJ, Tapson VF, Varga J, Harrington RA, Anderson JL, Bates ER, Bridges CR, Eisenberg MJ, Ferrari VA, Grines CL, Hlatky MA, Jacobs AK, Kaul S, Lichtenberg RC, Lindner JR, Moliterno DJ, Mukherjee D, Pohost GM, Rosenson RS, Schofield RS, Shubrooks SJ, Stein JH, Tracy CM, Weitz HH, Wesley DJ. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation. 2009;119(16):2250-2294.
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA. 109.192230.
16. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, Channick RN, Galiè N, Boonstra A, Rubin LJ, Horn EM, Manes A, Simonneau G. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J. 2004;24:353-359.
doi: 10.1183/09031936.04.00028404.
17. Hoeper MM, Leuchte H, Halank M, Wilkens H, Meyer FJ, Seyfarth HJ, Wensel R, Ripken F, Bremer H, Kluge S, Hoeffken G, Behr J. Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2006;28:691-694.
doi: 10.1183/09031936.06.00057906.
18. Simonneau G, Rubin LJ, Galiè N, Barst RJ, Fleming TR, Frost AE, Engel PJ, Kramer MR, Burgess G, Collings L, Cossons N, Sitbon O, Badesch DB; PACES Study Group. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149:521-530.
doi: 10.7326/0003-4819-149-8-200810210-00004.
19. Dupuis J, Hoeper MM. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2008;31:407-415.
doi: 10.1183/09031936.00078207.
20. Galiè N, Manes A, Branzi A. The endothelin system in pulmonary hypertension. CardiovascRes. 2004;61:227-237. doi:10.1016/j.cardiores.2003.11.026.
21. Rubens C, Ewert R, Halank M, Wensel R, Orzechowski HD, Schultheiss HP, Hoeffken G. Big endothelin-1 and endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension. Chest. 2001;120:1562-1569. doi:10.1378/chest.120.5.1562.
22. Bauer M, Wilkens HC, Langer F, Schneider SO, Lausberg H, Schäfers HJ. Selective upregulation of endothelin B receptor gene expression in severe pulmonary hypertension. Circulation. 2002;105:1034-1036.
doi: 10.1161/hc0902.105719.
23. Langleben D. Endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Clin Chest Med. 2007;28:117-125.
doi:10.1016/j.ccm.2006.11.002.
24. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF, Badesch DB, Roux S, Rainisio M, Bodin F, Rubin LJ. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2001;358:1119-1123.
doi:10.1016/s0140-6736(01)06250-x.
25. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galiè N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. New Engl J Med. 2002;346:896-903. doi:10.1056/nejmoa012212.
26. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M. Bosentan therapy in patients 1626 with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006; 114: 48-54.
doi:10.1161/circulationaha.106.630715.
27. Galie N, Rubin L, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H, Meyer G, Chiossi E, Kusic-Pajic A, Simonneau G. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosen-tan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:2093-2100.
doi:10.1016/s0140-6736(08)60919-8.
28. Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А. Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана у больных идиопатической легочной гипертензией: первый российский опыт и взгляд в будущее. Системные гипертензии. 2011;4:3-7.
29. Sitbon O, Badesch DB, Channick RN, Frost A, Robbins IM, Simonneau G, Tapson VF, Rubin LJ. Effects of the dual endothe-lin-1 receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a 1-year follow-up study. Chest. 2003; 124: 247-254.
doi: 10.1378/chest. 124.1.247.
30. Provencher S, Sitbon O, Humbert M, Cabrol S, Jaïs X, Simonneau G. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2006;27:589-595.
doi:10.1093/eurheartj/ehi728.
31. Simonneau G, Galiè N, Jansa P, Meyer GM, Al-Hiti H, Kusic-Pajic A, Lemarié JC, Hoeper MM, Rubin LJ. Long-term results from the EARLY study of bosentan in WHO functional class II pulmonary arterial hypertension patients. Intern J Cardiol. 2014;172:332-339. doi:10.1016/j.ijcard.2013.12.179.
32. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Неклюдова Г.В., Чучалин А.Г. Первый клинический опыт применения антагониста рецепторов эндотелина бозентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией: результаты 1-годичного исследования. Терапевтический архив. 2013;3:38-43.
33. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, Barst RJ, Black C, Galiè N, Rainisio M, Simonneau G, Rubin LJ.Barst RJ, Black C, Galiè N, Rainisio M, Simonneau G, Rubin LJ. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2005;25:244-249.
doi: 10.1183/09031936.05.00028005.
34. Roman A, Gispert P, Monfort V, Bravo C, Domingo E, Morell F. Long-term outcomes of treatment with bosentan in pulmonary hypertension. Arch Bronconeumol. 2006;42:616-620.
doi:10.1016/s1579-2129(07)60002-0.
35. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., Волков А.В., Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертонии. Терапевтический архив 2014;9:4-23.
Поступила 27.05.2015
