Болезнь и синдром Кароли: современное состояние проблемы

Скворцов В.В.; Левитан Б.Н.; Луньков М.В.; Морозов А.В.

УДК:616.367-003.4

БОЛЕЗНЬ И СИНДРОМ КАРОЛИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Скворцов В. В.1, Левитан Б. Н2, Луньков М. В.1, Морозов А. В.1

1 ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ (Волгоград, Россия)

2 ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» МЗ РФ (Астрахань, Россия)

DISEASE AND CAROLI'S SYNDROME: CURRENT STATE OF THE PROBLEM

Skvortsov V. V.1, Levitan B. N2, Lunkov M. V.1, Morozov A. V.1

1 Volgograd State Medical University (Volgograd, Russia)

2 Astrakhan State Medical University (Astrakhan, Russia)

Для цитирования: Скворцов В. В., Левитан Б. Н., Луньков М. В., Морозов А. В. Болезнь и синдром Кароли: современное состояние проблемы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2018;150(2): 115-120.

For citation: Skvortsov V. V., Levitan B. N., Lunkov M. V., Morozov A. V. Disease and Caroli's syndrome: current state of the problem. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;150(2): 115-120.

Скворцов Всеволод Владимирович — д.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Левитан Болеслав Наумович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России

Луньков Максим Владимирович — врач подстанции скорой медицинской помощи № 2 г. Волгограда, соискатель кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Морозов Александр Валерьевич — к.с.-х.н, преподаватель Волгоградского филиала Российского экономического университета им. Г. В. Плеханова, соискатель кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Скворцов

Всеволод Владимирович

Skvortsov Vsevolod V. vskvortsov1@ya.ru

Резюме

Данный обзор посвящен вопросам клинической картины, подходам к диагностике и терапии синдрома и болезни Кароли

Ключевые слова: болезнь Кароли, холангиокарцинома, гепатэктомия, синдром Кароли, поликистозная болезнь почек, желчные протоки, боль в животе, холангит, трансплантация печени, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

Summary

This review focuses on the clinical picture, approaches to diagnosis and therapy of Caroli's disease and Caroli's syndrome

Key words: Caroli's disease, cholangiocarcinoma, hepatectomy, Caroli's syndrome, polycystic kidney disease, bile ducts, abdominal pain, cholangitis, liver transplantation, endoscopic retrograde cholangiopancreatography

Болезнь Кароли (БК, Caroli's disease, CD) - редкая врожденная аномалия внутрипеченочных желчных протоков, характеризующаяся их эктазией и дила-тацией, которая может включать желчный тракт в локализованной или мультифокальной форме [3, 26]. Чаще проявляется у лиц мужского пола. Манифестировать может в любом возрасте, но более характерно в детском и подростковом периоде жизни. В настоящее время она включена в 5-ю группу по классификации Todani заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей, и впервые была описана французскими гастроэнтерологами Жак Кароли и др. в 1958 году [1]. Как первоначально сообщалось, основу патологии составляли:

1. Сегментарная кистозная дилатация внутрипеченочных желчных протоков;

2. Высокая частота внутрипеченочного холелити-аза, холангита и печеночных абсцессов;

3. Отсутствие цирроза и портальной гипертензии;

4. Ассоциированность с расширением трубочек, нарушением паренхимы почек, изредка - с кистами поджелудочной железы [1, 3].

Сочетание болезни Кароли и врожденного фиброза печени известно как синдром Кароли. Болезнь, либо синдром Кароли часто ассоциируются с аутосомно-рецессивным поликистозным заболеванием почек (АРПЗП) [2, 25].

Эпидемиология

Статистические данные по БК можно получить с 1984 г. В настоящее время в литературе описаны около 200 случаев этого заболевания. Частота

встречаемости БК равна 1 на 1000 000 представителей популяции [6].

Генетика и патогенез

Эмбриональной основой БК является дефект проточной пластинки (ДПП), приводящий к пер-систенции эмбриональных желчных протоков. Внутриматочные сосудистые нарушения часто рассматриваются как причина ДПП. Уровень вовлеченности желчных путей в ДПП определяет анатомическое проявление кистозного поражения печени. ДПП более крупных внутрипеченочных желчных протоков приводит к развитию БК, тогда

Клиническая картина

В настоящее время описывается два типа БК. Тип I, или простой, состоит из изолированных кистозных дилатаций внутрипеченочных желчных протоков, тип II (комплексный), известный как синдром Ка-роли (то есть БК с врожденным фиброзом печени), связан с фиброзом или циррозом печени, портальной гипертензией [5, 10, 27].

БК II типа может сопровождаться холангиокар-циномой, камнями во внутрипеченочных протоках, холангитом, кистой поджелудочной железы, кистозным заболеванием почек [9]. Этот вариант БК может рассматриваться как предраковое состояние; у таких пациентов вероятность развития холангиокарциномы составляет 2,5-17,5%, что в 100 раз выше, чем у пациентов с нормальными гепатобилиарными протоками, и в 10 раз выше, чем у пациентов с конкрементами. Однако БК не имеет патогномоничных симптомов или признаков, что значительно затрудняет диагностику [4, 12, 14].

Наиболее частыми симптомами заболевания у пациентов становятся боль в правом верхнем квадранте живота, лихорадка, анорексия, усталость, желтуха, реже - кожный зуд; впоследствии присоединяется кровотечение из варикозных вен пищевода. У небольшого числа пациентов температура не превышает

Диагностика

1. Холангиография

Золотым стандартом для диагностики болезни Ка-роли традиционно считается прямая визуализация желчных путей эндоскопической ретроградной хо-лангиопанкреатографией (ЭРХПГ) или чрескож-ной трансгепатической холангиографией (ЧТХ). Данные исследования позволяют выявить прямое

2. Магнитно-резонансная томография.

Магнитно-резонансная холангиопанкреатография представляет собой метод выбора для диагностики БК. Неинвазивный характер исследования наряду с его способностью выявлять аномалии печеночной паренхимы и осложнения, такие как гепатолитиаз и объемные образования, закрепило его использование в качестве начального теста для диагностики БК [12]. Типичные МРТ-симптомы болезни - симптом «последовательности бисера» из эктатиче-ских внутрипеченочных желчных протоков или

3. Другие методы визуализации

Центральное появление «dot-sign» патогномонично для БК, впервые было описано при КТ-визуализа-ции, а также при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Оба метода применяют для неинвазивной

как врожденный фиброз печени является результатом пороков развития на уровне междольковых желчных протоков. Чаще встречается аутосом-но-рецессивное, но известны случаи аутосомно-до-минантного наследования [3, 5]. Parada et al. определили несбалансированную транслокацию между хромосомами 3 и 8 (потеря 3p и усиление 8q) в ткани печени пациента с БК, и предположили, что это может быть значимо в развитии заболевания [7, 8].

38 °C, однако чаще встречается пиретическая и гипер-пиретическая лихорадка (39-40 °C), которая обычно вызвана рецидивирующим бактериальным холангитом [2, 4, 26, 27]. Реже встречаются диарея, тошнота, рвота, отеки нижних конечностей.

При физикальном обследовании обращают внимание гепатоспленомегалия, желтуха, либо изолированные гепато- или спленомегалия. Также встречаются случаи бессимптомного течения; данная патология может явиться случайной находкой при плановом медицинском обследовании. Между пациентами с БК I и II типа различий в частоте симптомов не определяется [11, 15].

При наличии симптоматики, позволяющей предположить у пациента БК, необходимо проводить поиск ассоциированных с данным заболеванием врожденных и/или приобретенных нарушений, в первую очередь аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек [5, 8]. Имеются сообщения о БК, ассоциированном с синдромом Lawrence-Moon-Biedl [4]. Описаны случаи системного амилоидоза при БК как проявление системного воспаления, триггерным фактором которого являлся рецидивирующий бактериальный холангит [7]. Может встречаться синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, нарушения микробиоценоза толстой кишки [22].

соединение между кистозными мальформациями печени и желчевыводящими путями, что позволяет дифференцировать эту болезнь от изолированной печеночной кисты. Однако при данной манипуляции повышается риск возникновения холангита, и ее все чаще заменяют неинвазивными исследованиями [13].

«dot-sign», который относится к кистам с центральным или периферическим порталом, или ветвь печеночной артерии при прохождении псевдоперегородки через него. Позволяя визуализировать все желчевыводящие пути и печень, МРТ также помогает установить степень и тяжесть заболевания. По сравнению с чрескожной холангиографией, чувствительность и специфичность метода равна 97% и 99%, соответственно, при обнаружении внутрипеченочных камней [12, 13].

диагностики при подозрении на БК; однако УЗИ может иметь ограниченную способность определять абсцессы, секрет поджелудочной железы или псевдокисты [11, 13].

4. Ядерная сцинтиграфия

Для диагностики БК при проведении гепатобили-арной сцинтиграфии используют диметиламино-диуксусную кислоту и радиоизотоп технеций-99т, что позволяет выявлять характерный внешний вид внутрипеченочных желчных протоков.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз для пациентов, имеющих симптомы БК, охватывает широкий круг заболеваний и включает в себя первичный скле-розирующий холангит (ПСХ), рецидивирующий гнойный холангит, поликистозную болезнь печени, холедохальные кисты, желчный папилломатоз и иногда обструктивную билиарную дилатацию [16, 17, 25-27].

ПСХ и рецидивирующий гнойный холангит могут быть связаны с дилатацией протоков, стенозом, внутрипеченочными исчислениями и злокачественными новообразованиями. Однако дилата-ция протоков при ПСХ редко является мешотчатой и обычно более изолирована и веретеновидная, что не характерно для БК. Кроме того, у 70% белых пациентов с ПСХ диагностируют воспалительные заболевания кишечника.

У пациентов с поликистозным заболеванием кисты могут присутствовать как в печени, так и в почках. Однако кисты при поликистозе печени не имеют сообщения с желчными протоками, что не характерно для болезни Кароли. Эти пациенты обычно имеют нормальные, неизмененные желчные протоки [23, 26, 27].

Рецидивирующий гнойный холангит является наиболее сложным для дифференциальной диагностики, поскольку у пациентов с гнойным холангитом может быть клиника сепсиса и расширение внутри- и внепеченочных желчных путей [29]. Наличие мешотчатой дилатации говорит в пользу БК, потому что саккулярная дилатация необычна при рецидивирующем гнойном хо-лангите.

Осложнения

Гепатолитиаз

Из-за относительной редкости БК данные о частоте связанных с ней осложнений ограничены. Гепатолитиаз встречается примерно у трети пациентов [18]. Хотя большинство конкрементов

Холангит

Бактериальный холангит является наиболее распространенным осложнением БК. Он вызывает лихорадку, боль в животе и усиление желтухи, а в некоторых случаях приводит к образованию абсцессов печени и сепсису. Это осложнение развивается либо спонтанно, либо после эндоскопических

Холангиокарцинома

Риск развития карциномы составляет около 7%, но этот показатель может быть и выше [1, 4, 27]. Застой желчи и связанный с ним хронический холангит предрасполагают к развитию диспла-зии эпителия желчных протоков, и холангиокарцинома - наиболее распространенное злокачественное заболевание у этих пациентов [14].

Сцинтиграфия может играть решающую роль в диагностике БК, особенно у пациентов, которые не являются кандидатами на внутривенное введение контраста, например, при наличии ассоциированной поликистозной болезни почек (АРПЗП) [13, 14].

Как БК, так и холедохальные кисты предполагают аномалию желчных протоков, но БК представлена врожденным расширением сегментар-ного-внутрипеченочного желчного дерева, тогда как холедохальные цисты включают кистозную дилатацию общего желчного протока [25, 28].

При БК расширенные желчные протоки имеют случайный причудливый характер, и существуют очаговые области кистозной эктазии. Это отличает заболевание от обструктивной дилатации желчных протоков, где расширения наиболее выражены по центру, сужаются к периферии и не имеют очаговых областей кистозной дилатации [20, 22].

Точная частота внепеченочного поражения протоков при БК неизвестна. В обзоре литературы по 46 случаям была обнаружена внепеченочная дилатация у 21% пациентов [19]. В работе Levy A. D. et al., включавшей описание 17 пациентов (5 из них с синдромом Кароли), это соотношение было еще выше - у 53% пациентов с внепеченочной дилатацией протоков [19]. Повторные приступы холангита, холедохолитиаз и желчные колики могут объяснить внепеченочную дилатацию канала у некоторых пациентов с болезнью или синдромом Кароли [19].

При дифференциальной диагностике БК и первичного билиарного цирроза следует учитывать, что для последнего характерно длительное повышение щелочной фосфатазы печёночного происхождения, выявление антимитохондриальных антител, подтверждение при биопсии, обнаружение негнойного деструктивного холангита, типично повышение иммуноглобулина М и холестерина.

представляют собой преимущественно билиру-биновые камни, анализ желчных аспиратов из двенадцатиперстной кишки также выявил их перенасыщение кристаллами холестерина.

или хирургических вмешательств, и может рецидивировать. Наличие гепатолитиаза может предрасполагать к желчному стазу, что повышает риск холангита. В случае необходимости можно извлечь интрадуктальные камни, но холангит может сохраняться в течение некоторого времени [9, 13, 17].

Хотя некоторые авторы высказывают мнение, что резекция печени при однодолевом поражении снижает риск рака, есть сообщения о холангио-карциноме после хирургического лечения - моноблочной резекции печени. В конечном итоге требуется ортотопическая трансплантация печени (ОТП) [15].

Портальная гипертензия

Синдром Кароли часто осложняется портальной ги-пертензией, которая сочетается в раннем детском возрасте со спленомегалией, асцитом и кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода. Подобное кровотечение у этих пациентов должно купироваться

Лечение

1. Урсодеоксихолиевая кислота (УДХК) используется используется с целью лечения и предотвращения будущих эпизодов первичного гепатоли-тиаза и холангита [7, 15, 27]. Яо8 е! а1. сообщают о 17 пациентах с синдромом Кароли с первичными внутрипеченочными камнями, которые лечились УДХК [16]. Большинство камней по составу были холестериновыми. Все пациенты достигли устойчивой ремиссии в течение 2 месяцев после терапии. Последующий УЗИ-контроль показал полное (п = 3) и частичное (п = 9) растворение конкрементов с нормализацией функциональных тестов печени. Все, кроме двух пациентов, которые были некомплаентны к лечению УДХК, оставались свободными от боли в желчном пузыре или холангита [16].

УДХК также используется в сочетании с другими способами терапии, такими как экстракорпоральная ударноволновая литотрипсия (ЭУВЛ) [3, 11, 15]. Имеются данные об эффективности дискретного плазмафереза на фоне терапии УДХК [23, 26].

2. Эндоскопическое лечение. Хотя риск холангита теоретически возрастает с эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией (ЭРХПГ), есть случаи успешного эндоскопического вмешательства при болезни Кароли. С1ашЬоШ е! а1. вели пациента с однолетней болезнью Кароли, которому провели ЭРХПГ, в ходе которой была выполнена эндоскопическая сфинктеротомия с постановкой стента в сочетании с УДХК-терапией [6].

СагоН-Во8с е! а1. описали шесть пациентов с гепатолитиазом и холангитом или без него, которым проводилась терапевтическая ЭРХПГ; четырем пациентам также была выполнена эндоскопическая сфинктеротомия, хирургическая сфинктеропластика. В четырех случаях применялись ЭУВЛ или интрадуктальная электрогидравлическая литотрипсия (ИЭЛТ) [8]. Авторы не наблюдали увеличения частоты холангита в этой группе пациентов. Они также полагают, что пациентам с частым холангитом следует проходить эндоскопическое наблюдение каждые 6-12 месяцев при условии, что данное осложнение связано с гепатолитиазом и билиарной дила-тацией. Однако у пациентов с нечастыми эпизодами холангита эндоскопические вмешательства могут не проводиться. В каждом конкретном случае необходимо оценивать риск осложнений и положительного исхода, с учетом анамнеза и особенностей течения заболевания [8].

Несмотря на то, что эндоскопический дренаж может уменьшить частоту холангита, его роль в снижении риска развития холангиокарциномы сомнительна. Гепатолитиаз и рецидивирующий

аналогично другим видам варикозного расширения вен, эндоскопическим лигированием узлов или скле-ротерапией. Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное размещение шунта и трансплантация печени также являются вариантами лечения [3, 6, 12].

холангит остаются наиболее частыми показаниями к эндоскопии [4, 9, 14].

3. Хирургическая резекция (частичная гепатэктомия, лобэктомия) остается предпочтительным выбором для сегментарного или одностороннего поражения печени при болезни Кароли без риска иммуносу-прессии, связанной с трансплантацией печени.

Самая большая серия исследований, включавших резекцию печени в различном объеме для лечения БК, была проведена Kassahun et al. [20]. Авторы описали 27 пациентов, перенесших резекцию печени с или без билиодигестивного анастомоза для локализованных форм болезни. Авторы указывают на необходимость гепатое-юностомии в зависимости от степени тяжести пациента. Почти 75% пациентов ранее получали терапию антибиотиками (71%) или УДХК (74%). 87,2% больных не имели значительных послеоперационных осложнений, а 84% больных (включая двух, которым была выполнена ортотопическая трансплантация печени) продолжали жить без холестаза в течение 3, 7 лет [7, 8, 11].

4. Трансплантация печени - единственный способ лечения, доступный для пациентов с БК, которая не ограничена одним сегментом или долей печени. Одно из самых ранних сообщений об ортотопической трансплантации печени (ОТП) (ortotopic liver transplantation) при БК было опубликовано M. Sans et al. в 1997 году, которые описали двух пациентов с БК с рецидивирующим холангитом, которым успешно выполнили трансплантацию печени [2, 9].

S. Habib et al. приводят описание 30 пациентов с БК после трансплантации [7, 8]. Они сообщили о выживаемости примерно 50% трансплантатов через 4000 дней после операции и более высокой общей выживаемости пациентов в течение того же периода наблюдения. Пациенты с врожденным фиброзом печени (синдром Кароли), имели более низкую выживаемость. Следует заметить, что большинство пациентов в исследовании S. Habib et al. имели признаки печеночной декомпенсации (асцит, энцефалопатию, коагулопатию, портальную гипертензию, желтуху, удлинение протромбинового времени или уменьшение уровня альбумина [7, 8, 10].

Незадолго до публикации описанного выше исследования, De Kerckhove et al. изучили 22 ранее известных случаев ОТП, выполненных при болезни Кароли, и проанализировали европейский реестр трансплантатов для 110 пациентов, прошедшие ОТП с болезнью Кароли. Пятилетняя выживаемость трансплантата была установлена у 68%, а 76% пациентов даже преодолели рубеж в 5 лет [11, 14, 15, 20].

Заключение

БК - врожденная кистозная болезнь печени, которая может сочетаться с врожденным фиброзом печени. Она манифестирует в раннем детстве симптомами гепатолитиаза или рецидивирующего холангита. Рекомендуется применение холангио-МРТ в качестве диагностического инструмента при БК. Этот метод успешно вытесняет эндоскопическую или чрескож-ную холангиографию, поскольку исследование не инвазивно, помогает в выявлении сопутствующей патологии печени и осложнений заболевания.

Литература

1. Mabrut JY, Kianmanesh R, Nuzzo G, CastaingD, Boud-jema K, Letoublon C, et al. Surgical management of congenital intrahepatic bile duct dilatation, Caroli's disease and syndrome: longterm results of the French Association of Surgery Multicentre Study. Ann Surg. 2013; 258:713-721.

2. Zhong-Xia Wang, Yong-Gang Li, Rui-Lin Wang, et al. Clinical classification of Caroli's disease: an analysis of 30 patients. HPB (Oxford). 2015 Mar; 17(3): 278-283.

3. Man Mohan Harjai, RK Bal, SK Mohantyet al. Caroli Disease And Caroli Syndrome. Med J Armed Forces India. 2017 Apr; 55(2): 155-156.

4. Min Hye Jang, Yoon Jin Lee, and Haeryoung Kim. Intra-hepaticcholangiocarcinoma arising in Caroli's disease. Clin Mol Hepatol. 2014 Dec; 20(4): 402-405.

5. Ko JS, Yi NJ, Suh KS, Seo JK. Pediatric liver transplantation for fibropolycystic liver disease. Pediatr Transplant. 2012; 16:195-200.

6. Sato Y, Ren XS, Nakanuma Y. Caroli's disease: current knowledge of its biliary pathogenesis obtained from an orthologous rat model. Int J Hepatol. 2012; 2012:107945.

7. Dae Hoe Gu, Min Seon Park, Chang Ho Jung. Caroli's disease misdiagnosed as intraductal papillary neoplasm of the bile duct. Clin Mol Hepatol. 2015 Jun; 21(2): 175-179.

8. Zhang DY, Ji ZF, Shen XZ, Liu HY, Pan BJ, Dong L. Caroli's disease: a report of 14 patients and review of the literature. J Dig Dis. 2012; 13:491-495.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

9. Srinath A, Shneider BL. Congenital hepatic fibrosis and autosomal recessive polycystic kidney disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 54:580-587.

10. Eiko Hasegawa, Naoki Sawa, Junichi Hoshino. Recurrent Cholangitis in a Patient with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) and Caroli's Disease. Intern Med. 2016 Oct 15; 55(20): 3009-3012.

11. Suwabe T, Ubara Y, Sumida K, et al. Clinical features of cyst infection and hemorrhage in ADPKD: new diagnostic criteria. ClinExpNephrol 16: 892-902, 2012.

12. Bergmann C. ARPKD and manifestations of ADPKD: the original polycystic kidney disease and phenocopies. Pediatr Nephrol 30: 15-30, 2015.

13. Harring TR, Nguyen NT, Liu H, Goss JA, O'Mahoney CA. Caroli disease patients have excellent survival after liver transplant. J Surg Res 177: 365-372, 2012.

14. Monitoring Editor: Alexander Muacevic and John R Adler. Caroli's Disease as a Cause of Chronic Epigastric Abdominal Pain: Two Case Reports and a Brief Review of the Literature. Cureus. 2017 Sep; 9(9): e1701.

15. Yonem O, Bayraktar Y. Clinical characteristics of Caroli's Clinical characteristics of Caroli's syndrome. World J Gastroenterol 2007; 13(13): 1934-1937.

Хотя ЭРХПГ для желчной декомпрессии в случаях холангита явно оправдана, ее роль в наблюдении за холангиокарциномой и профилактическом лечении гепатолитиаза нуждается в уточнении. Об успешной сегментарной резекции печени сообщается в протоколах из нескольких центров по БК. Для пациентов с диффузным поражением печени трансплантация печени остается средством выбора в лечении БК.

16. Ros E., Navarro S., Bru C., et al. Ursodeoxycholic acid treatment of primary hepatolithiasis in Caroli's syndrome. Lancet 1993, 342:404-406.

17. Cabral Correia P, Morgado B. Caroli's Disease as a Cause of Chronic Epigastric Abdominal Pain: Two Case Reports and a Brief Review of the Literature. September 20, 2017. Cureus 9(9): e1701.

18. Tsunoda T, Furui J, Yamada M, et al. Caroli's disease associated with hepatolithiasis: a case report and review of the Japanese literature. Gastroenterol Jpn 1991, 26:74-79.

19. Caroli's disease: radiologic spectrum with pathologic correlation. Levy AD, Rohrmann CA Jr, Murakata LA, Lonergan GJ AJR Am J Roentgenol. 2002 Oct; 179(4):1053-7.

20. Kassahun WT, Kahn T, Wittekind C, et al. Caroli's disease: liver resection and liver transplantation. Experienced 33 patients. Surgery. 2005, 138:888-898.

21. Morozov D. A., Gusev A. A., Pimenova E. S. Bile Duct Cysts: Modern Aspects of Surgical Treatment and Clinical Observationof a Rare Case. Voprosy sovre-mennoi pediatrii - Current Pediatrics. 2015; 14 (3): 412-415.

22. Левитан Б.Н., Умерова А. Р., Ларина Н. Н. Хроническая патология печени и кишечный микробиоценоз (клинико-патогенетические аспекты) Астрахань, 2010, 135 с.

23. Левитан Б.Н., Сальникова Г. Г., Умерова А. Р. Клиническая эффективность плазмафереза при синдромах эндогенной интоксикации и внутрипече-ночного холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени // Астраханский медицинский журнал. 2003. Т. 4. № 4. С. 6-11.

24. Ивашкин В.Т., Широкова Е. Н., Маевская М. В. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015. Т. 25. № 2. С. 41-57.

25. Внутренние болезни / В. В. Скворцов.- Москва: Экс-мо, 2010.- 1077 с.

26. Скворцов В.В., Тумаренко А. В. Клиническая гастроэнтерология: краткий курс / В. В. Скворцов, А. В. Тумаренко.- Санкт-Петербург: Спецлит, 2015.183 с.

27. Козлова И.В., Пахомова А. Л. Практическая гастроэнтерология. Руководство для врачей: учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / И. В. Козлова, А. Л. Пахомова. Москва: Дрофа, 2010.-Том 2.-345с.

Reference