CC BY
40
Орипнальы otottí
Original Articles
НИРКИ
ПОЧКИ KIDNEYS
УДК 616.61-008.6-092-085.225.2.015:577.25 DOI: 10.22141/2307-1257.8.1.2019.157794
Фл/пець Н.Д.1, Ванов Д.Д.2, Гоженко А.1.3
1Вищий державний навчальний заклад Украни «Буковинський державний медичний унверситет», м. Чернец, Укра/на
2Нацюнальна медична академя пслядипломноi освти ¡мен П.Л. Шупика, м. Ки/'в, Укра/на 3Державне пдприемство «Укра/нський науково-досл/дний ¡нститутмедицини транспорту МОЗ Укра/ни», м. Одеса, Укра'на
ШШ ЯШ ■■
Блокатори ренш-ангютензин-альдостероново1 системи як основний патогенетичний напрям медикаментозно! нефропротекци
For cite: Pocki. 2019;8(1):34-39. doi: 10.22141/2307-1257.8.1.2019.157794
Резюме. У роботi висвтлено сучасн напрями медикаментозного л/кування нефролопчноi патологи
з патогенетичним обгрунтуванням переважноi ролi блокатор/в ренн-анпотензин-альдостероновоi системи (РААС) у сучаснй нефропротекцИ. Акцентовано увагу на тому, що патогенез захворювань нирок неминуче асоцюеться зi станом РААС, адаптацйно-компенсаторнi можливостi якоi законо-м/рно змнюються на патолопчну активацю та безпосередню участь, а саме анготензину II — осно-вноi ефекторноi молекули у структурно-функцональнй перебудовi нирок. Патогенетичне лкуван-ня практично завжди спрямоване на вторинн щодо етiологii ланки, отже, модуляц/я стану РААС е практично обов'язковим i завжди ефективним напрямом нефропротекцИ. Вдповдно, пригн/чення надмiрних нейрогуморальних вплив/в на р/зних р/внях РААС е практично значущими, патогенетично обгрунтованими механ/змами збереження функцонуючих нефрон/в. Призначення р/зних за фарма-кодинамкою препарат залежить вд правильного пдбору контингенту хворих, усп/x лкування — вд адекватного клЫчнм ситуацИвибору блокатор/в РААС та ixкомбнування з нефропротекторами нших фармаколопчних клас/в.
Ключовi слова: блокатори рен/н-анпотензин-альдостероновоi системи; нирки; патогенетична те-рап/я; нефропротекц/я
Вступ
Для сучасно! нефролопчно! практики характер-ним е перш за все фактичне збшьшення юлькос-т хворих. Визначальними причинами невтшно! статистики, о^м гострого пошкодження нирок (ГПН), е подальше поширення хротчно! хвороби нирок (ХХН). Зпдно з даними останшх етдемю-лопчних дослщжень, поширешсть ХХН в Укра!т становить 7—10 %, бшьше 500 тисяч пащенпв мають ознаки ХХН, прогресування яко! призводить до по-вно! втрати ренальних функцш [1, 2]. ХХН включае цшу групу вщомих нозологш: первинний гломеру-лонефрит i гломерулонефрит як прояв ниркових дисфункцш системних захворювань (цукровий
© «Нирки» / «Почки» / «Kidneys» (Pocki), 2019
© Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
дiабет, артерiальна ппертенз1я (АГ)), вроджеш не-фропатп, хрошчний телонефрит, штерстицшний нефрит, а також безсимптомш та малосимптомш ураження нирок [3—5]. Стрiмке зростання числа такого контингенту хворих зумовлене прогресуван-ням захворюваностi на цукровий дiабет, старiнням населення та, вщповщно, пщвищенням кiлькостi пацiентiв i3 пошкодженням нирок судинного генезу [6, 7].
Результати лжування бiльшостi ниркових хвороб залишаються незадовiльними, незважаючи на певнi успiхи нефролопчно! терапп. Причини недо-статньо! ефективностi медикаментозних пiдходiв: переважне застосування препаратiв, що багато роюв
Для кореспонденцП: Фштець Натал1я Дмитр1вна, доктор медичних наук, професор кафедри фармакологи, Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет», Театральна пл., 2, м. Нерн1вц1, 58002, УкраТна; факс: (0372) 55-37-54; е-mail: filipec.natalja@bsmu.edu.ua; контактний тел.: +38 (050) 608-04-96. For correspondence: Natalya Filipets, MD, PhD, Professor at the Department of Pharmacology, Bukovinian State Medical University, Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; fax: (0372) 55-37-54; е-mail: filipec.natalja@bsmu.edu.ua; phone: +38 (050) 608-04-96.
присутш на фармацевтичному ринку, формування взаемопов'язано! ренально-полюрганно! дисфунк-Ц11 (синдромiв), нефротоксичшсть базових засобiв лiкування асоцiйованих iз нефропатГями ко- чи по-лiморбiдних станiв, а також труднощi впровадження результатiв експериментально! нефрологи в практику охорони здоров'я [8—10]. Вищезазначеш факто-ри призвели до зростання кГлькостГ пацieнтiв, якi потребують замгсно! нирково! терапи. Безумовно, еволюцiя сучасних технологiй сприяе значному по-довженню тривалостi життя хворих iз термшальною стадieю нирково! патологи. Однак навиъ за умов бГльшо! доступностi замюних методiв лiкування у розвинутих крашах свiту проблемними е питания фГзично! та сощально! реабштаци нефрологiчних пащенпв [11].
Отже, реалiзацiя мети нефропротекци щодо при-гнiчення прогресування нирково! патологи, вщда-лення гостро! нирково! недостатностГ, оптимiзацiя якостi життя пащенпв i покращення результатiв трансплантаци нирки потребуе комплексного пщ-ходу, де провщне мiсце належить лiкарським препаратам.
Мета роботи: висвiтления сучасних напрямiв медикаментозного лiкування нефролопчно! патологи з патогенетичним обГрунтуванням переважно! ролi блокаторiв ренш-анпотензин-альдостероново! сис-теми (РААС) у сучаснш нефропротекци.
Уточнення факторiв ризику, адаптацiйних i па-тофiзiологiчних механiзмiв надало можливiсть роз-робити Грунтовш схеми етiологiчного i патогенетич-ного лiкувания ГПН i ХХН. Накопичено чималий досвiд медикаметозно! стратеги дГабетично! нефро-пати, нефросклерозу при гшертошчнш хворобi, не-фропати при морбщному ожирiннi та метаболГчно-му синдром^ мезангiопролiферативного нефриту (IgA-нефропатll) i мембранозного нефриту [12—15]. Однак фармаколопчна нефропротекцiя не повинна застосовуватись при гострш нирковiй недостатностi та хрошчнш термiнальнiй нирковiй недостатностi, коли единим життево забезпечувальним методом е ниркова замюна терап1я [16]. Крiм того, при дифуз-них захворюваннях нирок високо! активностi: пер-винних i вторинних швидкопрогресуючих нефритах, гострому лжарському тубулоiнтерстицiйному нефритi — показанi лише висою дози глюкокорти-костерощв, цитостатиюв, плазмаферез. Порiвияно з етiотропною тератею (антибактерiальною, проти-вiрусною) результативнiсть нефропротекци значно нижча при захворюваннях нирок зi встановленою етiологiею: дифузному нефрип при пiдгострому ш-фекцiйному ендокардип, ВIЛ-асоцiйованiй нефро-пати, HCV-позитивному (вГрус гепатиту С) крю-глобулiнемiчному мезангюкашлярному нефритi, HBV-позитивнiй (вiрус гепатиту В) мембранознш нефропати, малярiйнiй нефропати, паратуберку-льозному нефритi, паранеопластичнiй нефропати тощо. Вiд Гмуносупресивно! та етютропно! терапи нефропротекцiя вiдрiзияеться унiверсальним пщ-
ходом, а також менш тяжкими i бiльш оборотними побiчними ефектами.
Результати багаторiчних науково-практичних дослщжень, присвячених розробщ сучасних пщхо-дiв до медикаментозного захисту нирок, дозволили окреслити переважш орiентири нефропротективно! стратеги. Перш за все це класи лiкарських засобiв, що впливають на фактори, яю модифiкуються при ураженнi нирок i хронiзують процес: проте!нур1я, клубочкова гшертенз1я, системна АГ — блокатори РААС, подвшш iнгiбiтори вазопептидаз, блока-тори кальщевих каналiв; гiперсимпатикотонiя — Р-адреноблокатори; гiпоперфузiя нирок i креати-нiнемiя — дiуретики; гiперлiпiдемiя — статини; гiперурикемiя — урикодепресанти; коагуляцiя i порушення мiкроциркуляцГl — дезагреганти, вазо-дилататори, антитромбоцитарнi засоби, низькомо-лекулярш гепарини [17—24]. СповГльнюють про-гресування нефросклерозу та ХХН антиоксиданти, антигшоксанти, рослиннГ нефропротектори з поль тропною органопротекторною дГею, коректори га-кеми, анеми, фосфорно-кальцГевого обмГну [25, 26].
Ключовою ланкою нефропротекци е блокада РААС. До групи лжарських засобГв, що пригшчу-ють активнГсть циркулюючо! Г тканинних РААС, вГдносяться шпбггори анпотензинперетворюваль-ного ферменту (ГАПФ), блокатори рецепторГв ан-гГотензину II (БРА) або сартани, антагошсти аль-достерону, шпбпори ренГну. У нирках надзвичайно високими е концентрацГ! ангГотензиногену Г найви-щГ в органГзмГ концентрацГ! анпотензинперетворю-вального ферменту. 1нтраренальний анпотензин II (А II) утворюеться в самш нирковГй тканинГ з анпо-тензину I, що потрапляе з кровотоком. Тому вмют А II у нирках е достатньо високим навиъ за умов зниженого в плазмГ кровГ рГвня ренГну. Основним джерелом А II у нефронГ е гломерулярш подоцити, а також гломерулярш мезанпальш клГтини Г клпи-ни проксимальних звивистих канальщв. ЧутливГ до А II ангютензиновГ рецептори 1-го типу (АТ1) розташованГ на люмшальнш поверхш канальцевих клГтин упродовж усього тубулярного вГддглу нефро-на, в гладкш мускулатурГ аферентно! та еферент-но! артерГол, у мезангГальних клпинах клубочкГв. АТ1-рецептори не тгльки беруть участь у модуляцГ! судинного тонусу, але Г в прямГй стимуляцГ! А II ту-булярно! реабсорбцГ! ГонГв натрГю та води [27].
НегемодинамГчш ефекти клпинно! РААС, що взаемопов'язаш з гемодинамГчними впливами, також вщграють провГдну роль у патогенезГ гостро! Г хрошчно! патологи нирок [28, 29]. Встановле-но прямий вплив А II на проникшсть клубочково! мембрани Г виникнення протешури — незалежного Г вельми значущого фактора прогресування ре-нально! патологи При гГперактивностГ РААС А II посилюе експресго в подоцитах Г мезангГальних клпинах клубочкГв трансформуючого фактора росту бета, судинного еттелГального фактора росту Г тромбоцитарного фактора росту [30, 31]. Наслщком
цих процесiв е прискорення апоптозу та патолопч-но! структурно-функцюнально'1 перебудови нефро-цитiв, втрата функцiонуючих нефронiв. Одним i3 ланцюгiв механiзмiв дисфункцг! нирок e активацiя макрофагiв i фагоцитозу пщ впливом А II, що поси-люе запальний компонент прямого мехашчного по-шкодження подоцитiв i мезангiальних клiтин [32]. Водночас А II стимулюе утворення наднирника-ми мшералокортикощного гормону альдостерону, який (як i потужний вазоконстриктор ендотелiн-1) залучаеться до процесу ремоделювання нирок.
Ефектившсть фармаколопчно! блокади РААС засвiдчуe зниження протешури — не тiльки незалежного маркера прогресуючо! нефропатг!, але й iндуктора експресг! запальних i фiброгенних мед1-аторiв, що призводить до дисфункцг! нирок. Практично вс1 дослiдження, що аналiзують результати довгострокового лiкування нефрологiчних хворих 1з АГ i цукровим дiабетом, констатують антипро-тешуричний ефект ГАПФ (еналаприл, моноприл, рамiприл, фозиноприл, спiраприл, моексиприл), БРА (валсартан, iрбесартан, кандесартан, лозартан, телмюартан), який не спостерiгався за вщсутносп представникiв даних клас1в у схемах л1кування [33]. Слщ враховувати, що еналаприл, кандесартан пере-важно виводяться нирковою екскрецieю, тому при-значаються в дебютi нефропати. Навпаки, при про-гресуваннi патологи нирок (поступове зниження швидкосп клубочково! фгльтрацй, гшеркреатинше-м1я) перевагу сл1д надавати медикаментам 1з подвш-ними шляхами виведення (моноприл, квадроприл, iрбесартан) чи з переважним виведенням печiнкою з жовчю (моексиприл, телмюартан) [34, 35]. Однак, незважаючи на загальновизнаний взаемозв'язок мгж актившстю РААС i прогресуванням протешури, суттеве зниження альбумшури пщ впливом ГАПФ i БРА спостериаеться переважно при ренальн1й дис-функцГ! д1абетичного та г1пертензивного генезу. В шших кл1н1чних ситуац1ях слщ комбшувати шп-б1тори РААС Гз блокаторами кальщевих канал1в, ß-адреноблокаторами, д1уретиками.
Пригшчують утворення головного ефекторного пептиду РААС — АТ II — шпбггори вазопептидаз (омапатрилат, глепатрил). Под1бно до ГАПФ, шпбь тори вазопептидаз збгльшують продукц1ю в нирках семипептидного ангютензину (АТ 1-7) — внутр1ш-ньосистемного функцюнального антагон1сту А II i п1двищують активн1сть ренально! кал1креш-к1ш-ново! системи [36]. Додаткова блокада препаратами нейтральних ендопептидаз, як1 зд1йснюють мета-бол1зм р1зноман1тних пол1пептид1в, перешкоджае протеол1зу натр1йуретичних пептид1в, брадик1н1ну й адреномедулшу. Такими механ1змами забезпечуеть-ся гшотензивний, д1уретичний i натр1йуретичний ефекти; покращення ниркового кровотоку; при-гн1чення прол1ферацГ1 мезангГальних кл1тин, штер-стиц1йних ф1бробласт1в, запалення в клубочках i по-шкодження нефроцит1в. Експериментальна оц1нка нефропротективних властивостей блокатор1в вазо-
пептидаз показала бгльшу ефективн1сть, нгж 1АПФ, при субтотальнш нефректоми та д1абетичн1й нефропати [37, 38]. Однак результати при експерименталь-них г1перрен1нов1й та злояюснш NO-дефiцитнiй солечутлив1й г1пертензивн1й нефропат1ях у щур1в не виявили переваг шпбггор1в вазопептидаз над 1АПФ. Наступш набут1 кл1н1чн1 досл1дження 1лепатрилу й омапатрилату виявили високу частоту розвитку ан-г1оневротичного набряку [39].
У тих ситуац1ях, коли 1АПФ i БРА II не показа-ш чи гх застосування обмежуе розвиток поб1чних ефект1в, призначаеться перший прямий шпбггор рен1ну — ал1ск1рен. Пригшчення утворення ферменту рен1ну, який зумовлюе трансформац1ю ан-г1отензиногену в ангютензин I, е одним 1з етап1в перешкоджання активацИ РААС. Об'екти демон-страци нефропротективних ефект1в алююрену — дан1 дослщження COOPERATE [40]. Було показано, що препарат зменшуе альбумшурш, в1рог1дно перевершуючи монотератю 1АПФ чи БРА, знижуе в1рогщшсть пог1ршення функци нирок при протег-нури бгльш нгж: 1 грам за добу. Сл1д зауважити, що нефропротективш ефекти ал1ск1рену проявлялись у клшчних ситуац1ях, переважно асоц1йованих 1з АГ: метабол1чному синдром1, д1абетичн1й нефропати, ХХН, реноваскулярнш АГ р1зноман1тного похо-дження, гшеркреатиншеми внасл1док застосування 1АПФ чи БРА. Лише 0,6 % препарату виводиться з сечею, що забезпечуе певш переваги для застосування алююрену. Однак незавершенють ряду дослщжень, недостатня шформац1я щодо переноси-мост1 та ризик нейрогуморального дисбалансу при монотерапи чи комбшуванш зумовлюють обережне призначення ал1ск1рену пащентам 1з вираженим по-рушенням функци нирок.
Сл1д зауважити, що блокада ефекпв АТ II спри-чиняе г1перурикем1ю, г1перкал1ем1ю та не запобь гае утворенню альдостерону. Навпаки, внаслщок гшеркал1еми та активацИ 1нших мехашзм1в викид альдостерону, що бере участь у мехашзмах кардюре-нального синдрому, збгльшуеться. Альдостерон — регулятор обмшу 1он1в натр1ю, кал1ю, судинного об'ему рщини, артер1ального тиску i водночас стимулятор клггинног ппертрофи та ф1брозу. Наслщка-ми 1ндукованого пперкал1ем1ею викиду альдостерону е посилення склерозування 1нтерстиц1ю нирок, зростання протегнури та прогресування ХХН. кну-ють експериментальн1 дан1, що вказують на змен-шення процес1в ф1брозування в нирках i значний антипротегнуричний ефект у конкурентного анта-гон1ста альдостерону — стронолактону та селективного шпбггора альдостерону — еплеренону [41]. Обидва препарати перешкоджають зв'язуванню рецептор1в 1з альдостероном, водночас вагомою перешкодою до гх призначення при прогресуючш нефропати е небезпека розвитку гшеркал1еми [42].
Варто зазначити, що важливою особлив1стю не-фролопчних захворювань е наявн1сть сп1льного патогенетичного ланцюга — пошкодження прокси-
мального вiддiлу нефрона. Дисфункцiя проксималь-них канальшв, надто чутливих до гшоксп, шемп, нефротоксикантiв, iмунозапального пошкодження, призводить до втрат юшв натрiю Í3 сечею, що ком-пенсуеться зростанням дистального транспорту за-вдяки активаци внутршньонирково! РААС за меха-шзмом тубуло-гломерулярного зворотного зв'язку. Надлишок юшв натрш в сечi дiе на клггини macula densa — метаболiчнi детектори та хемосенсори в дистальному вщдш нефрона, збiльшуеться синтез реншу в юкстагломерулярному апаратi нирок, який зумовлюе трансформацiю ангiотензиногена в ангю-тензин I [43]. Це призводить до зростанням у нирках А II, пщ впливом якого спазмуеться приносна арте-рiола, обмежуеться не тшьки фiльтрацiйна фракцiя iонiв натрго i швидкiсть клубочково! фшьтрацп, але також розвиваеться iшемiя юрково! речовини з активащею перекисного окиснення лшщв i вто-ринним пошкодженням проксимального канальця. Водночас А II у мозковш речовинi нирок негативно впливае на канальш та штерстицш, де спричи-няе порушення вiдтоку кровi з розвитком венозно! гiперемГi, гiпоксГi, тромбозу, подальшо! замши фь брину на колаген. Власне, iшемiчне i реперфузiйне пошкодження приносно! артерюли, а також вазо-констрикторний вплив А II на виносну артерюлу зумовлюють розвиток внутршньонефронно! гшер-фiльтрацГi та формування хибного кола тубуло-ш-терстицiйного синдрому [44].
Таким чином, незважаючи на те, що процес ак-тивацГ! РААС е вторинним вщносно до початкового пошкодження канальцевого вщщлу нефрона, меха-шзми РААС вiдiграють роль провщно! ланки в пато-генезi нефрологiчних захворювань. Патогенетичне лiкування також практично завжди спрямовано на вторинш щодо етюлогп ланки, тому модуляцГя стану РААС е практично обов'язковою i завжди ефек-тивною.
Висновки
Отже, розвиток нефролопчно! патологи немину-че асоцгоеться з РААС, адаптацiйно-компенсаторнi можливосп яко! закономiрно змшюються на пато-лопчну активнiсть та безпосередню участь, а саме А II — основно! ефекторно! молекули у структур-но-функщональнш перебудовi нирок. На сьогодш переконливо доведена ефектившсть ГАПФ i БРА в сповшьненш темтв прогресування нефропатш i збереженш функцюнуючих нефрошв [45]. СлГд ще раз зауважити, що не тгльки А II, але ренш i альдо-стерон е тригерами патогенетичних мехашзмГв, не-залежними факторами розвитку та ускладнень ХХН. Ь ще! точки зору пригшчення надмГрно! активнос-т РААС на рГзних рГвнях, е практично значущими фармаколопчними напрямами блокади патолопч-них нейрогуморальних ефекпв. За умов перенаси-чення фармацевтичного ринку вельми важливою е диференцшна тактика нефропротекцГ!. Призна-чення рГзних за фармакодинамжою препарапв ви-
значаеться контингентом хворих, ycnix лiкування залежить вiд адекватного клтчнш ситуац!! вибору блокаторiв РААС, як i вщ правильного комбшуван-ня з представниками шших фармакологiчних клаав i3 нефропротекторними властивостями.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вщ-сутнють конфлiктy iнтересiв при пiдготовцi дано! статп.
Рецензенти: проф. Ю.Е. Роговой, проф. Л.М. Шафран.
References
1. Pyrih LA. The Organization of Nephrological Care in Ukraine: Current Status and Prospects. Pocki. 2016;(18):9-11. doi: 10.22141/2307-1257.4.18.2016.84319. (in Ukrainian).
2. Caravaca-Fontan F, Azevedo L, Luna E, Caravaca F. Patterns of progression of chronic kidney disease at later stages. Clin Kidney J. 2017 Apr;11(2):246-253. doi: 10.1093/ ckj/sfx083.
3. Gozhenko AI, Kuznetsova ES, Kuznetsova EN. Renal functional reserve in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Nephrology (Saint-Petersburg). 2015;19(4):95-99. (in Russian).
4. Ivanov DD. Central Hemodynamics and Drugs of Choice for the Correction of Hypertension in Chronic Kidney Disease. Pocki. 2016;(15):16-21. doi: 10.22141/23071257.1.15.2016.71468. (in Ukrainian).
5. Classification of Diseases of the Urinary System. Ukrains'kij zurnal nefrologii ta dializu. 2018;(57):4-23. (in Ukrainian).
6. Liu M, Li XC, Lu L, et al. Cardiovascular disease and its relationship with chronic kidney disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(19):2918-2926.
7. Subbiah AK, Chhabra YK, Mahajan S. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease: a neglected subgroup. Heart Asia. 2016 Nov 7;8(2):56-61. doi: 10.1136/ heartasia-2016-010809.
8. Mindikoglu AL, Pappas SC. New Developments in Hepatorenal Syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Feb;16(2):162-177. doi: 10.1016/j.cgh.2017.05.041.
9. Braam B, Joles JA, Danishwar AH, Gaillard CA. Car-diorenal syndrome-current understanding and future perspectives. Nat Rev Nephrol. 2014 Jan;10(1):48-55. doi: 10.1038/ nrneph.2013.250.
10. Perazella MA. Renal vulnerability to drug toxicity. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jul;4(7):1275-83. doi: 10.2215/ CJN.02050309.
11. Christiansen S, Christensen S, Pedersen L, et al. Timing of renal replacement therapy and long-term risk of chronic kidney disease and death in intensive care patients with acute kidney injury. Crit Care. 2017 Dec;21(1):326. doi: 10.1186/ s13054-017-1903-y.
12. Keri KC, Samji NS, Blumenthal S. Diabetic nephropathy: newer therapeutic perspectives. J Community Hosp Intern MedPerspect. 2018 Aug;8(4):200-207. doi: 10.1080/200 09666.2018.1500423.
13. Liang S, Le W, Liang D, et al. Clinico-pathological characteristics and outcomes of patients with biopsy-proven hypertensive nephrosclerosis: a retrospective cohort study. BMC Nephrol. 2016 Apr 11;17:42. doi: 10.1186/s12882-016-0254-2.
14. Kovesdy CP, Furth SL, Zoccali C; World Kidney Day Steering Committee. Obesity and Kidney Disease: Hidden Consequences of the Epidemic. Can J Kidney Health Dis. J Nephrol. 2017 Feb;30(1):1-10. doi: 10.1007/s40620-017-0377-y.
15. Ruggenenti P, Fervenza FC, Remuzzi G. Treatment of membranous nephropathy: time for a paradigm shift. Nat Rev Nephrol. 2017 Sep;13(9):563-579. doi: 10.1038/nrne-ph.2017.92.
16. Bagshaw SM, Darmon M, Ostermann M. Current state of the art for renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury. Intensive Care Med. 2017 Jun;43(6):841-854. doi: 10.1007/s00134-017-4762-8.
17. Zhang F, Liu H, Liu D, et al. Effects of RAAS Inhibitors in Patients with Kidney Disease. Curr Hypertens. 2017Aug;19(9):72. doi: 10.1007/s11906-017-0771-9.
18. Haltia O, Törmänen S, Eräranta A, et al. Vasopep-tidase Inhibition Corrects the Structure and Function of the Small Arteries in Experimental Renal Insufficiency. J Vasc Res. 2015;52(2):94-102. doi: 10.1159/000431368.
19. Li X, Yang MS. Effects of T-type calcium channel blockers on renal function and aldosterone in patients with hypertension: a systematic review and meta-analysis. PLoS One.
2014 Oct;9(10):e109834. doi: 10.1371/journal.pone.0109834.
20. Tomiyama H, Yamashina A. Beta-Blockers in the Management of Hypertension and/or Chronic Kidney Disease. Int J Hypertens. 2014;2014:919256. doi: 10.1155/2014/919256.
21. Hoshino T, Ookawara S, Miyazawa H, et al. Reno-protective effects of thiazides combined with loop diuretics in patients with type 2 diabetic kidney disease. Clin Exp Nephrol.
2015 Apr;19(2):247-253. doi: 10.1007/s10157-014-0981-2.
22. Takazakura A, Sakurai M, Bando Y, et al. Renopro-tective effects of atorvastatin compared with pravastatin on progression of early diabetic nephropathy. J Diabetes Invest.
2015 May;6(3):346-353. doi: 10.1111/jdi.12296.
23. Vargas-Santos AB, Neogi T. Management of Gout and Hyperuricemia in CKD. Am J Kidney Dis. 2017 Sep; 70(3):422-439. doi: 10.1053/j.ajkd.2017.01.055.
24. Lutz J, Jurk K, Schinzel H. Direct oral anticoagulants in patients with chronic kidney disease: patient selection and special considerations. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017 Jun;10:135-143. doi: 10.2147/IJNRD.S105771.
25. Al-Waili N, Al-Waili H, Al-Waili T, Salom K. Natural antioxidants in the treatment and prevention of diabetic ne-phropathy; a potential approach that warrants clinical trials. Redox Rep. 2017 May;22(3):99-118. doi: 10.1080/13510002. 2017.1297885.
26. Suki WN, Moore LW. Phosphorus Regulation in Chronic Kidney Disease. Methodist Debakey Cardiovasc J.
2016 Oct-Dec;12(4 Suppl):6-9. doi: 10.14797/mdcj-12-4s1-6.
27. Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease. Pharmacol Rev. 2007Sep;59(3):251-287. doi: 10.1124/pr.59.3.3.
28. Ivanov DD. Renin-angiotensin system antagonists, glomerular filtration rate and blood pressure. Pocki. 2018;7(1):6-10. doi: 10.22141/2307-1257.7.1.2018.122214. (in Ukrainian).
29. Gozhenko AI. Pathogenesis of toxic nephropathy. Actual problems of transport medicine. 2006;(4):9-15. (in Russian).
30. Tufro A, Veron D. VEGF and podocytes in diabetic nephropathy. Semin Nephrol. 2012 Jul;32(4):385-393. doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.06.010.
31. Xu J, Lamouille S, Derynck R. TGF-beta-in-duced epithelial to mesenchymal transition. Cell Res. 2009 Feb;19(2):156-172. doi: 10.1038/cr.2009.5.
32. Xu Z, Li W, Han J, et al. Angiotensin II induces kidney inflammatory injury and fibrosis through binding to myeloid differentiation protein-2 (MD2). Sci Rep. 2017 Mar;7:44911. doi: 10.1038/srep44911.
33. Zhang F, Liu H, Liu D, et al. Effects of RAAS Inhibitors in Patients with Kidney Disease. Curr Hypertens Rep. 2017Aug;19(9):72. doi: 10.1007/s11906-017-0771-9.
34. Cernes R, Mashavi M, Zimlichman R. Differential clinical profile of candesartan compared to other angiotensin receptor blockers. Vasc Health Risk Manag. 2011;7:749-59. doi: 10.2147/VHRM.S22591.
35. Agrawal A, Kamila S, Reddy S, Lilly J, Mariyala MS. Effect of telmisartan on kidney function in patients with chronic kidney disease: an observational study. J Drug Assess. 2016;5(1):24-28. doi: 10.1080/21556660.2016.1252380.
36. Wang T, Takabatake T. Effects of Vasopeptidase Inhibition on Renal Function and Tubuloglomerular Feedback in Spontaneously Hypertensive Rats. Hypertens Res. 2005 Jul;28(7):611-618. doi: 10.1291/hypres.28.611.
37. Davidson EP, Coppey LJ, Holmes A, Dake B, Yorek MA. Effect of treatment of high fat fed/low dose streptozocin-diabetic rats with Ilepatril on vascular and neural complications. Eur J Pharmacol. 2011 Oct 15;668(3):497-506. doi: 10.1016/j.ejphar. 2011.07.016.
38. Velkoska E, Dean RG, Burchill L, Levidiotis V, Burrell LM. Reduction in renal ACE2 expression in subtotal nephrectomy in rats is ameliorated with ACE inhibition. Clin Sci (Lond). 2010 Feb;118(4):269-279. doi: 10.1042/ CS20090318.
39. Zanchi A, MaillardM, BurnierM. Recent clinical trials with omapatrilat: new developments. Curr Hypertens Rep. 2003;5(4):346-352.
40. Sen S, Sabirli S, Özyigit T, Üresin Y. Aliskiren: review of efficacy and safety data with focus on past and recent clinical trials. Ther Adv Chronic Dis. 2013 Sep;4(5):232-241. doi: 10.1177/2040622313495288.
41. Chen H, Sun F, Zhong X, Shao Y, Yoshimura A, Liu Y. Eplerenone-mediated aldosterone blockade prevents renal fibrosis by reducing renal inflammation, interstitial cell proliferation and oxidative stress. Kidney Blood Press Res. 2013;37(6):557-566. doi: 10.1159/000355736.
42. Eschalier R, McMurray JJ, Swedberg K, et al. Safety and efficacy of eplerenone in patients at high risk for hyperkalemia and/or worsening renal function: analyses of the EMPHASIS-HF study subgroups (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure). J Am
Coll Cardiol. 2013 Oct;62(17):1585-1593. doi: 10.1016/j. jacc.2013.04.086.
43. Peti-Peterdi J, Harris RC. Macula densa sensing and signaling mechanisms of renin release. J Am Soc Nephrol. 2010 Jul;21(7):1093-6. doi: 10.1681/ASN.20090 70759.
44. Hozhenko Al, Kravchuk AV, Nikitenko OP, Mos-kolenko OM, Sirman VM. Funktsional'nii nirkovii rezerv: Monografiia [Renal functional reserve: Monograph]. Odesa: Feniks; 2015. 180 p. (in Ukrainian).
45. Ivanov DD, Kuryata OV, Garmysh IP. Renin angiotensin-aldosterone system blockers: chronic kidney disease and cardiovascular risk. Pocki. 2018;7(2):81-90. doi: 10.22141/2307- 1257.7.2.2018.127393.
OTpuMaHO 15.01.2019 OTpuMaHO y BunpaBneHOMy Burnagi 05.02.2019 npmHHTO flO gpyKy 06.02.2019 ■
Филипец Н.Д.1, Иванов Д.Д.2, Гоженко А.И.3
1Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
2Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
3Государственное предприятие «Украинский научно-исследовательский институт медицины транспорта МЗ Украины», г. Одесса, Украина
Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы как основное патогенетическое направление
медикаментозной нефропротекции
Резюме. В работе освещены современные направления медикаментозного лечения нефрологической патологии с патогенетическим обоснованием преимущественной роли блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в современной нефропротекции. Акцентировано внимание на том, что патогенез заболеваний почек неизбежно ассоциируется с состоянием РААС, адаптационно-компенсаторные возможности которой закономерно изменяются на патологическую активацию и непосредственное участие, а именно ангиотензина II — основной эффекторной молекулы в структурно-функциональной перестройке почек. Патогенетическое лечение практически всегда направлено на вторичные по отношению к этиологии этапы развития, следовательно, модуля-
ция состояния РААС является практически обязательным и всегда эффективным направлением нефропротекции. Соответственно, угнетение чрезмерных нейрогумораль-ных влияний на разных уровнях РААС является практически значимыми, патогенетически обоснованными механизмами сохранения функционирующих нефронов. Назначение препаратов с различной фармакодинамикой зависит от правильного подбора контингента больных, успех лечения — от адекватного клинической ситуации выбора блокаторов РААС и их комбинирования с нефро-протекторами других фармакологических классов. Ключевые слова: блокаторы ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы; почки; патогенетическая терапия; нефропротекция
N.D. Filipets1, D.D. Ivanov2, A.I. Gozhenko3
Higher State Educational Establishment of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine 2Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine 3State Enterprise "Ukrainian Research Institute of Transport Medicine", Odesa, Ukraine
Renin-angiotensin-aldosterone system blockers as the Abstract. The paper considers the modem trends in the therapy of nephrologic pathology with nosotropic justification of the predominant role of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blockers in modern nephroprotection. The attention is paid to the fact that the pathogenesis of kidney diseases is inevitably associated with the state of RAAS, whose adaptive and compensatory possibilities are naturally changing for pathologic activation and direct involvement, namely, angiotensin II, the main effector molecule, in the structural and functional rebuilding of the kidneys. Pathogenetic therapy is virtually always directed at secondary etiology links, therefore, the modulation of the RAAS state is practically obligatory and
main pathogenetic approach of drug nephroprotection
is always an effective approach to nephroprotection. Accordingly, suppression of excessive neurohumoral effects at different levels of RAAS is practically relevant, pathogenetically justified mechanism for the preservation of functional nephrons. Administration of drugs with different pharmacodynamic properties depends on the correct selection of patients' population, the success of therapy — on the adequate selection of RAAS blockers taking into account the clinical situation and their combination with nephroprotectors of other pharmacological classes.
Keywords: renin-angiotensin-aldosterone system blockers; kidneys; pathogenetic therapy; nephroprotection
