CC BY
135DOI: 10.24411/2076-4189-2020-12202
Блокаторы кальциевых каналов при артериальной гипертонии и коморбидных состояниях
Ю.А. Карпов
Среди антигипертензивных препаратов особое место занимают антагонисты кальция, или блокаторы кальциевых каналов (БКК), которые используются для лечения не только артериальной гипертонии (АГ), но и коморбидных с ней заболеваний. Выбор дигидропиридиновых БКК позволяет быстрее добиваться лучшего контроля за уровнем артериального давления - важнейшей составляющей успешной модификации этого фактора сердечно-сосудистого риска. Применение дигидропиридиновых БКК ассоциируется со значительным снижением риска развития сердечно-сосудистых катастроф при АГ, благоприятно влияет на течение коморбидных состояний (ишемическая болезнь сердца, хроническая болезнь почек, сахарный диабет). В новых рекомендациях по АГ от имени Международного общества по артериальной гипертонии указывается, что оптимальной схемой лечения в большинстве случаев является назначение комбинации блокаторов ренин-ангиотензиновой системы и БКК дигидропиридиновой группы.
Ключевые слова: артериальная гипертония, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, ишемическая болезнь сердца, блокаторы кальциевых каналов, фелодипин.
Научный обзор
Повышенное артериальное давление (АД) остается главной причиной смерти в мире, с которой связано приблизительно 10 млн. 400 тыс. смертельных исходов в год [1]. При рассмотрении глобальных цифр предполагается, что в 2010 г. артериальной гипертонией (АГ) страдали 1,39 млрд. человек [2]. По данным исследования ЭССЭ-РФ, в Российской Федерации отмечается высокая распространенность АГ - более 40% среди лиц трудоспособного возраста [3]. Эффективное лечение АГ с достижением целевого уровня АД в значительной степени снижает риск развития осложнений [4, 5]. Среди антигипертензивных препаратов, рекомендованных для контроля АД, особое место занимают антагонисты кальция, или блокаторы кальциевых каналов (БКК), которые используются для лечения не только АГ, но и других, коморбидных с АГ, заболеваний.
Блокаторы кальциевых каналов, несмотря на одинаковый механизм действия (неконкурентная блокада медленных кальциевых каналов L-типа в кардиомиоцитах и гладко-мышечных клетках сосудистой стенки), подразделяются на дигидропиридиновые производные (нифедипин, амлоди-пин, фелодипин, нитрендипин, лацидипин, лерканидипин и др.), фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем). Последние две группы БКК в отличие от ди-гидропиридинов обладают отрицательным инотропным (снижение сократительной способности миокарда) и отрицательным хронотропным (замедление ритма сердца) действием.
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: [email protected]
Снижение риска осложнений АГ
Контроль АД открывает путь к снижению риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ, и, как продемонстрировано в рандомизированных контролируемых исследованиях (STOP-2, NORDIL, INSIGHT, ELSA, ALLHAT, CONVINCE, INVEST, ASCOT), в этом плане разные представители класса БКК не уступают, а в некоторых случаях даже превосходят препараты сравнения, диуретики и ß-адреноблокаторы (БАБ), для которых ранее уже была установлена эффективность в сравнении с плацебо [4-13]. По результатам исследований ALLHAT и VALUE, БКК оказались сопоставимыми по эффективности с ингибиторами ангиотензинпревра-щающего фермента (АПФ) и блокаторами ангиотензино-вых рецепторов [10, 14]. Следует напомнить, что выбор БКК для лечения АГ, особенно дигидропиридиновых производных, позволяет быстрее добиваться лучшего контроля за уровнем АД, что считается одной из важнейших составляющих успешной модификации этого фактора сердечнососудистого риска.
Преимущества и недостатки БКК
Результаты ряда исследований и некоторых метаана-лизов свидетельствуют о том, что БКК даже более эффективны для снижения риска инсульта, хотя является ли это результатом их специфического протекторного влияния на церебральный кровоток либо лучшего или более равномерного контроля АД в течение суток (уменьшение вариабельности АД) при их применении, не установлено [15-18].
Важным преимуществом назначения БКК, особенно дигидропиридиновой группы, является отсутствие абсолютных противопоказаний; относительным противопоказанием служит наличие тахикардии у пациента [19]. Неди-
гидропиридиновые производные (верапамил и дилтиазем) нельзя назначать при брадикардии, нарушении атриовен-трикулярной проводимости II степени и выше, при сердечной недостаточности (СН). В нескольких контролируемых исследованиях БКК оказались более эффективными, чем БАБ, в замедлении прогрессирования атеросклероза сонных артерий и уменьшении выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). У пациентов с АГ часто развивается атеросклероз сосудов различных бассейнов и ГЛЖ. Доказанное для дигидропиридиновых БКК антиатеро-склеротическое действие и нормализация массы миокарда левого желудочка должны рассматриваться как дополнительный аргумент при выборе гипотензивной терапии [18].
Продолжается обсуждение вопроса о том, являются ли БКК менее эффективными препаратами, чем диуретики, БАБ и ингибиторы АПФ/сартаны, в плане профилактики СН. По данным самого крупного метаанализа, БКК уменьшали риск развития СН почти на 20% в сравнении с плацебо, но примерно на 20% уступали диуретикам, БАБ и ингибиторам АПФ (а это означает, что частота новых случаев СН уменьшилась на 19% вместо 24%) [15]. Это могло быть следствием особенностей организации исследований, потому что больным, рандомизированным в группу БКК, не назначали или отменяли препараты для лечения СН (диуретики, БАБ и ингибиторы АПФ) [20]. Вместе с тем в исследованиях, схема проведения которых допускала одновременный прием диуретиков, БАБ или ингибиторов АПФ, БКК не уступали препаратам сравнения по эффективности профилактики СН [13, 21-23].
Переносимость БКК
Блокаторы кальциевых каналов - метаболически нейтральные препараты, что имеет большое значение при лечении АГ, продолжающемся без ограничений по времени. Они в сравнении с диуретиками не влияют на уровень калия, липидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови. От БАБ эти препараты отличает отсутствие бронхообструктивного эффекта и вазоконстрикторного влияния на мелкие арте-риолы, поэтому их можно назначать пациентам с бронхо-обструктивными заболеваниями легких и поражением периферических артерий. Прием БКК в сравнении с ингибиторами АПФ не сопровождается появлением сухого кашля. Последние поколения дигидропиридиновых БКК (амлоди-пин, лерканидипин) и пролонгированные формы нифеди-пина и фелодипина не вызывают активации симпатоадре-наловой системы, и их применение не сопровождается развитием тахикардии, что особенно важно при сочетании АГ с ишемической болезнью сердца (ИБС).
Основной проблемой при использовании дигидропи-ридинов является развитие дозозависимых отеков лодыжек, что может стать причиной отмены препарата или снижения его дозы. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании у 535 пациентов с АГ (систолическое АД 160-220 мм рт. ст. и/или диастолическое АД
50 г
43
£ 40-
со
0
I-
1 30 -га
Фелодипин Амлодипин
Рис. 1. Частота развития отеков лодыжек у пациентов с АГ (п = 535; возраст >65 лет), принимавших фелодипин (средняя доза 5,5 мг) и амлодипин (средняя доза 7,3 мг) [24]. Терапию фелодипином начинали с дозы 2,5 мг/сут, амло-дипином - с дозы 5 мг/сут. Если величина АД превышала 160/90 мм рт. ст. на 3-й или 6-й неделе лечения, дозу фе-лодипина увеличивали до 5-10 мг/сут, дозу амлодипина -до 10 мг/сут. Период наблюдения составил 9 нед. Оба препарата в одинаковой степени снижали АД в течение 24 ч. р = 0,007.
90-115 мм рт. ст.) старше 65 лет частота возникновения отеков при приеме фелодипина в дозах от 2,5 до 10 мг была достоверно меньшей, чем при приеме амлодипина в дозах от 5 до 10 мг (рис. 1), при одинаковой антигипертензивной эффективности [24].
Артериальная гипертония и сахарный диабет
Повышенное АД часто выявляется у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Вместе с тем при длительно существующей АГ нередко развиваются метаболические нарушения и СД. По данным проведенных исследований, маскированная АГ, а также недостаточное снижение АД в ночные часы нередко встречаются у больных СД [25]. Эксперты считают, что у нормотензивных пациентов с СД (АД <140/90 мм рт. ст.) суточное мониторирование АД может дать полезную информацию, особенно при наличии поражения органов-мишеней АГ (сердце, почки). Получены доказательства, подтверждающие выгоды от снижения АД у больных СД, которые заключаются в уменьшении риска развития как основных макрососудистых, так и микрососудистых осложнений заболевания, а также в снижении смертности. Достижение контроля АГ у больных СД также сопровождается значительным снижением риска развития терминальной стадии почечной недостаточности, ретинопатии и альбуминурии [26-28].
Наряду с модификацией образа жизни лечение обычно следует начинать с комбинации препарата, блокирующего ренин-ангиотензиновую систему (ингибитор АПФ или блокатор ангиотензиновых рецепторов), с БКК или тиа-зидным/тиазидоподобным диуретиком, а далее, при не-
с
обходимости, использовать комбинацию препаратов этих групп. Отмечено, что стратегия лечения на основе препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензиновой системы, позволяет снижать альбуминурию и предотвращать появление или прогрессирование диабетической нефропатии более эффективно, чем использование других классов антигипертензивных средств [27].
В настоящее время в дискуссии о целевом уровне АД у больных СД достигнут консенсус: у таких больных необходимо снижать АД до <140/80 мм рт. ст., приближаясь к 130 мм рт. ст., а при условии хорошей переносимости лечения у лиц младше 65 лет вплоть до 120 мм рт. ст., но не ниже [19].
Артериальная гипертония и хроническая болезнь почек
Артериальная гипертония является основным фактором риска развития и прогрессирования ХБП независимо от причины ее возникновения. У пациентов с ХБП часто встречаются резистентная АГ, маскированная АГ и повышенное ночное АД, которые ассоциируются с более низкой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), более высоким уровнем альбуминурии и более высокой частотой связанных с АГ органных поражений [29, 30]. В метаанализе было установлено, что при снижении АД значительно уменьшается риск развития терминальной почечной недостаточности у пациентов с ХБП и альбуминурией, однако снижения риска развития сердечно-сосудистых событий не отмечалось [31]. По данным более позднего и более масштабного метаанализа было продемонстрировано значительное снижение смертности от всех причин при достижении контроля АГ у пациентов с ХБП [32], а снижение альбуминурии рассматривается в качестве терапевтической мишени. Анализ данных клинических исследований указывает на изменения экскреции альбумина с мочой как на предиктор развития почечных и сердечно-сосудистых событий. Вместе с тем в некоторых исследованиях было отмечено, что лечение, которое было менее эффективным в снижении альбуминурии, было более эффективным в профилактике сердечно-сосудистых событий, и наоборот [33]. Поэтому вопрос о том, является ли снижение альбуминурии как таковое фактором профилактики сердечно-сосудистых осложнений, остается открытым.
Пациенты с ХБП должны получать рекомендации по изменению образа жизни, особенно относительно способов ограничения потребления натрия, и медикаментозному лечению АГ при уровне АД >140/90 мм рт. ст. По данным ретроспективного исследования большой когорты, включавшей 398 419 пролеченных пациентов с АГ (30% из них имели СД), показатели систолического и диастолического АД, при которых был самый низкий риск развития терминальной стадии почечной недостаточности и смертности, составили 137 и 71 мм рт. ст. соответственно, с явным повышением риска смертности при систолическом АД
<120 мм рт. ст. [34]. В настоящее время европейские эксперты рекомендуют у пациентов с ХБП поддерживать уровень АД в диапазоне от 130/80 до 139/89 мм рт. ст. [19].
Для достижения рекомендуемых целевых показателей АД при ХБП также необходимо назначение комбинированной терапии в составе блокатора ренин-ангио-тензиновой системы с БКК или с диуретиком. Следует помнить, что тиазидные диуретики должны быть заменены на петлевые диуретики, если расчетная СКФ составляет <30 мл/мин /1,73 м2.
Артериальная гипертония и ИБС
Существуют прочные эпидемиологические связи между ИБС и АГ. В исследовании INTERHEART было отмечено, что в 50% случаев риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в популяции может быть объяснен механизмами, связанными с липидами, а на долю АГ приходится 25% [35]. Еще в одном регистре, включавшем более 1 млн. пациентов, было выявлено, что у пациентов с ИБС (стенокардия и ИМ) значительную часть жизни (примерно 43%) после 30 лет до появления сердечно-сосудистого заболевания имелась АГ [36]. Наличие тесной связи между АГ и ИБС подтверждается благоприятным влиянием антигипертензивной терапии на снижение риска развития ИМ. В недавно проведенном метаанализе рандомизированных клинических исследований по антигипертензивной терапии было установлено, что на каждые 10 мм рт. ст. снижения систолического АД риск развития ИБС снижался на 17% [37]. Аналогичное снижение риска было отмечено еще в одном исследовании у пациентов с более интенсивным контролем АД [38]. Клинические преимущества снижения АД (снижение риска развития сердечно-сосудистых событий) были особенно заметны в группах очень высокого риска, например у больных СД [26, 39].
Выбор целевого уровня АД у пациентов с АГ в сочетании с ИБС зависит от уже давно обсуждаемого вопроса -существует ли J-образная зависимость между достигнутым уровнем АД и прогнозом при ИБС. В недавно проведенном анализе данных крупнейшего международного регистра CLARIFY, включавшего 22 672 пациентов со стабильной ИБС, получавших лечение по поводу АГ и наблюдавшихся в течение 5 лет, было отмечено, что с повышенным риском развития осложнений, в том числе смертельных исходов, были связаны как уровень систолического АД >140 мм рт. ст. и диастолического АД >80 мм рт. ст., так и уровень систолического АД <120 мм рт. ст. и диастолического АД <70 мм рт. ст. [40]. Аналогичные выводы были сделаны еще в одном анализе результатов рандомизированных клинических исследований, в которых оценивалась связь между достигнутым уровнем АД и прогнозом при сердечно-сосудистых заболеваниях [41]. Следует отметить, что остается неясным, существует ли феномен J-образной кривой связи АД и прогноза у пациентов с ИБС, которым была проведена реваскуляризация.
ail
До лечения
При выписке ■ Фелодипин
До лечения Традиционная терапия
При выписке
Рис. 2. Частота назначения нитратов короткого (а) и пролонгированного (б) действия у пациентов с АГ и сопутствующей ИБС (п = 150; средний возраст 64,3 ± 8,1 года), получавших фелодипин и традиционную терапию: открытое рандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах (период наблюдения 10 дней) [46]. * р < 0,005 по сравнению с исходным значением; ** р < 0,05 по сравнению с группой фелодипина при выписке.
Существование J-образной кривой не подтверждается у пациентов с АГ и повышенным сердечно-сосудистым риском [42]. У пациентов с ИБС, не имевших застойной СН в момент рандомизации в исследование ONTARGET, снижение АД от исходного уровня в исследуемом диапазоне мало влияло на риск ИМ и предсказывало более низкий риск инсульта [43]. Таким образом, целевой уровень АД <130/80 мм рт. ст. у пациентов с ИБС представляется безопасным и может быть рекомендован, однако следует избегать снижения АД <120/80 мм рт. ст.
У больных АГ с ИБС блокаторы ренин-ангиотензиновой системы и БАБ могут улучшить исходы после перенесенного ИМ [15]. А вот у пациентов со стабильной стенокардией предпочтительными препаратами для медикаментозной коррекции АД являются БАБ и БКК, которые сочетают анти-гипертензивную и антиангинальную эффективность [19]. Следует обратить внимание на то, что в новых рекомендациях ESC (European Society of Cardiology - Европейское общество кардиологов) по ведению пациентов с хроническим коронарным синдромом в качестве антиангинальной терапии в большинстве случаев показано назначение именно БАБ или БКК, а при выраженной стенокардии - сразу комбинации БАБ с дигидропиридиновыми БКК [44].
При выборе БКК в составе комбинированной терапии следует учитывать возможность их использования вместе с БАБ. В данной ситуации речь идет только о дигидропи-ридиновых БКК, так как верапамил не рекомендуется к совместному назначению с БАБ. Необходимо принимать во внимание наличие официальных показаний для лечения стенокардии. Например, амлодипин и фелодипин зарегистрированы в качестве антиангинальных препаратов, а лерканидипин показан только для лечения АГ, поскольку исследования его антиангинальной эффективности не проводились. В одном из исследований антиангинальной
(антиишемической) эффективности фелодипина и амлоди-пина первый продемонстрировал свое преимущество [45].
На рис. 2 представлены результаты исследования по оценке влияния фелодипина (Фелодипа) на потребность в приеме нитратов короткого и пролонгированного действия у пациентов с АГ и сопутствующей ИБС [46]. В открытое рандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах включали мужчин и женщин, госпитализированных для подбора антигипертензивной терапии. В исследование вошло 150 пациентов (100 - в группу лечения с использованием фелодипина (Фелодипа), 50 - в группу сравнения с назначением традиционной терапии). Среди пациентов, включенных в исследование, у 70 человек была стенокардия напряжения (у 50 в группе фелодипина и у 20 в группе сравнения). На момент рандомизации в 90% случаев в группе фелодипина и в 80% случаев в группе сравнения были назначены нитраты пролонгированного действия и 60 и 56% пациентов соответственно сообщили о необходимости принимать короткодействующие нитраты в связи с приступами стенокардии. При выписке нитраты короткого действия продолжали принимать только 24% больных в группе фелодипина и 30% в группе сравнения (см. рис. 2). Потребность в пролонгированных нитратах снизилась до 54% в группе фелодипина (р < 0,05 по сравнению с исходным значением) и увеличилась до 95% в группе сравнения (р < 0,05 по сравнению с группой фелодипина при выписке). Таким образом, назначение фелодипина не только способствовало улучшению контроля АД, но и позволило сократить прием короткодействующих нитратов на 40% и пролонгированных нитратов на 60%, что указывает на анти-ангинальный эффект.
В заключение в качестве примера всё более укрепляющихся позиций БКК в лечении АГ и тесно связанных с ней ко-морбидных состояний можно привести только что опубли-
Основная помощь
• Используйте любые лекарства, наилучшие из доступных
• Используйте свободные комбинации, если недоступны фиксированные
• Используйте тиазидные диуретики, если недоступны тиазидоподобные
• Используйте альтернативу дигидропиридиновым БКК, если они недоступны или противопоказаны
Идеальный вариант -комбинированная терапия одной таблеткой
Оптимальная помощь
Шаг 1
Двойная низкодозовая комбинация*
Шаг 2
Увеличение двойной комбинации до полной дозы
Шаг 3
Тройная комбинация
Шаг 4
(Резистентная АГ) Тройная комбинация +
+ спиронолактон или другой препарат*
A + Ca b, c
A + Ca b
A + C + D
A + C + D Добавить спиронолактон (12,5-50 мг 1 раз в день)
Основная помощь Оптимальная помощь
Рассматривайте БАБ на любом этапе лечения, когда есть конкретные показания к их применению, например, СН, стенокардия, перенесенный ИМ, мерцательная аритмия или у молодых женщин, беременных или планирующих беременность
a) Рассмотрите монотерапию при АГ 1-й степени с низким риском или у престарелых (>80 лет) либо ослабленных пациентов.
b) Рассмотрите варианты А + D у постинсультных, престарелых пациентов, больных с возникшей СН или с непереносимостью БКК.
c) Рассмотрите вариант А + С или С + D у чернокожих пациентов.
d) Соблюдайте осторожность со спиронолактоном или другими калийсберегаю-щими диуретиками при СКФ <45 мл/мин/1,73 м2 или уровне К+ >4,5 ммоль/л.
А = ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина. С = дигидропиридиновый БКК. D = тиазидоподобный диуретик.
* Альтернативные препараты: амилорид, доксазозин, эплеренон, клонидин или БАБ.
* Низкая доза обычно составляет половину максимальной рекомендуемой дозы. Проведенные в разных популяциях пациентов рандомизированные контролируемые исследования ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина не позволили отдать предпочтение какому-либо из этих классов препаратов. Выбор между двумя классами блокаторов ренин-ангиотензиновой системы будет зависеть от характеристик пациента, доступности, стоимости и переносимости препарата.
Рис. 3. Основная стратегия медикаментозной терапии по рекомендациям ^Н (2020) [47]. Идеальные характеристики медикаментозной терапии.
кованные рекомендации по АГ от имени ISH (International Society of Hypertension - Международное общество по артериальной гипертонии) [47]. В этом документе указывается, что оптимальной схемой лечения АГ в большинстве случаев является назначение комбинации блокаторов ре-нин-ангиотензиновой системы и БКК дигидропиридиновой группы в малых дозах, затем увеличение до полных доз и далее, на 3-м этапе, присоединение диуретиков, за исключением случаев, представленных на рис. 3.
Список литературы
1. GBD 2017 Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet 2018 Nov;392(10159):1923-94.
2. Mills KT, Bundy JD, Kelly TN, Reed JE, Kearney PM, Reynolds K, Chen J, He J. Global disparities of hypertension prevalence and control: a systematic analysis of population-based studies from 90 countries. Circulation 2016 Aug;134(6):441-50.
3. Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Имаева А.Э., Капустина А.В., Муромцева Г.А., Евстифеева С.Е., Тарасов В.И., Редь-ко А.Н., Викторова И.А., Прищепа Н.Н., Якушин С.С., Бойцов С.А., Драпкина О.М. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ-2. Распространенность артериальной гипертонии, охват лечением и его эффективность в Российской Федерации (данные наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ-2). Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2019;15(4):450-66.
4. Rapsomaniki E, Timmis A, George J, Pujades-Rodriguez M, Shah AD, Denaxas S, White IR, Caulfield MJ, Deanfield JE, Smeeth L, Williams B, Hingorani A, Hemingway H. Blood pressure and incidence of twelve cardiovascular diseases: lifetime risks, healthy life-years lost, and age-specific associations in 1,25 million people. The Lancet 2014 May;383(9932):1899-911.
5. Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospective-ly-designed overviews of randomized trials. The Lancet 2003 Nov;362(9395):1527-35.
6. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Scherstén B, Wester PO, Hedner T, de Faire U. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. The Lancet 1999 Nov;354(9192):1751-6.
7. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO, Lanke J, de Faire U, Dahlöf B, Karlberg BE. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. The Lancet 2000 Jul;356(9227):359-65.
8. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, Ruilope LM. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). The Lancet 2000 Jul;356(9227):366-72.
9. Zanchetti A, Bond G, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palú C, Hansson L, Magnani B, Rahn KH, Reid JL, Rodicio J, Safar M, Eckes L, Rizzini P; European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators. Calcium antagonist lacidipine slows down progression asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002 Nov;106(19):2422-7.
10. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002 Dec;288(23):2981-97.
11. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, Neaton JD, Grimm RH Jr, Hansson L, Lacourciere Y, Muller J, Sleight P, Weber MA, Williams G, Wittes J, Zanchetti A, Anders RJ; CONVINCE Research Group. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003 Apr;289(16):2073-82.
12. Pepine C, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli FH, Mancia G, Cangiano JL, Garcia-Barreto DG, Keltai M, Erdine S, Bristol HA, Kolb HR, Bakris GL, Cohen JD, Parmley WW; INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003 Dec;290(21):2805-16.
13. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. The Lancet 2005 Sep;366(9489):895-906.
14. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsar-tan or amlodipine: the VALUE randomised trial. The Lancet 2004 Jun;363(9426):2022-31.
15. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of
147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009 May;338:b1665.
16. Turnbull F, Neal B, Algert C, Chalmers J, Chapman N, Cutler J, Woodward M, MacMahon S; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Archives of Internal Medicine 2005 Jun;165(12):1410-9.
17. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Gattobigio R, Bentivoglio M, Thijs L, Staessen JA, Porcellati C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005 Aug;46(2):386-92.
18. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, Cifkova R, Clement D, Coca A, Dominiczak A, Erdine S, Fagard R, Farsang C, Grassi G, Haller H, Heagerty A, Kjeldsen SE, Kiowski W, Mallion JM, Manolis A, Narkiewicz K, Nilsson P, Olsen MH, Rahn KH, Redon J, Rodicio J, Ruilope L, Schmieder RE, Struijker-Boudier HA, van Zwieten PA, Viigimaa M, Zanchetti A; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Journal of Hypertension 2009 Nov;27(11):2121-58.
19. Williams B, Mancia G, Spiering W, Rosei EA, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mah-foud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-104.
20. Zanchetti A. Calcium channel blockers in hypertension. In: Black HR, Elliott WJ. Hypertension: a companion to Braunwald's heart disease. 2nd ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012: 204-18.
21. Liu L, Zhang Y, Liu G, Li W, Zhang X, Zanchetti A; FEVER Study Group. The Felodipine Event Reduction (FEVER) study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. Journal of Hypertension 2005 Dec;23(12):2157-72.
22. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ. Effect of antihyper-tensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004 Nov;292(18):2217-25.
23. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, van Dalen FJ, Wagener G, Danchin N, Just H, Fox KA, Pocock SJ, Clayton TC, Motro M, Parker JD, Bourassa MG, Dart AM, Hildebrandt P, Hjalmarson A, Kragten JA, Molhoek GP, Otterstad JE, Seabra-Gomes R, Soler-Soler J, Weber S; ACTION (Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system investigators). Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. The Lancet 2004 Sep;364(9437):849-57.
24. Schaefer RM, Aldons PM, Burgess ED, Tilvis R, Girerd X, Singh GP, Rehn L, Morgan TO. Improved tolerability of felodipine compared with amlodipine in elderly hypertensives: a randomised, double-blind study in 535 patients, focusing on vasodilatory adverse events. The International Study Group. International Journal of Clinical Practice 1998 Sep;52(6):381-6.
25. Wijkman M, Länne T, Engvall J, Lindström T, Ostgren CJ, Nystrom FH. Masked nocturnal hypertension - a novel marker of risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009 Jul;52(9):1258-64.
26. Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ 2016 Feb;352:i717.
27. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood-pressure-lowering treatment on outcome incidence in hypertension: 10 - Should blood pressure management differ in hypertensive
с
patients with and without diabetes mellitus? Overview and meta-analyses of randomized trials. Journal of Hypertension 2017 May;35(5):922-44.
28. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, Callender T, Perkovic V, Patel A. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015 Feb;313(6):603-15.
29. Drawz PE, Alper AB, Anderson AH, Brecklin CS, Charleston J, Chen J, Deo R, Fischer MJ, He J, Hsu CY, Huan Y, Keane MG, Kusek JW, Makos GK, Miller ER III, Soliman EZ, Steigerwalt SP, Taliercio JJ, Townsend RR, Weir MR, Wright JT Jr, Xie D, Rahman M; Chronic Renal Insufficiency Cohort Study Investigators. Masked hypertension and elevated nighttime blood pressure in CKD: prevalence and association with target organ damage. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2016 Apr;11(4):642-52.
30. Rossignol P, Massy ZA, Azizi M, Bakris G, Ritz E, Covic A, Goldsmith D, Heine GH, Jager KJ, Kanbay M, Mallamaci F, Ortiz A, Van-holder R, Wiecek A, Zoccali C, London GM, Stengel B, Fouque D; ERA-EDTA EURECA-m Working Group; Red de Investigación Renal (REDINREN) network; Cardiovascular and Renal Clinical Trial-ists (F-CRIN INI-CRCT) Network. The double challenge of resistant hypertension and chronic kidney disease. The Lancet 2015 0ct;386(10003):1588-98.
31. Lv J, Ehteshami P, Sarnak MJ, Tighiouart H, Jun M, Ninomiya T, Foote C, Rodgers A, Zhang H, Wang H, Strippoli GF, Perkovic V. Effects of intensive blood pressure lowering on the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2013 Aug;185(11):949-57.
32. Malhotra R, Nguyen HA, Benavente O, Mete M, Howard BV, Mant J, Odden MC, Peralta CA, Cheung AK, Nadkarni GN, Coleman RL, Holman RR, Zanchetti A, Peters R, Beckett N, Staessen JA, Ix JH. Association between more intensive vs less intensive blood pressure lowering and risk of mortality in chronic kidney disease stages 3 to 5: a systematic review and meta-analysis. JAMA Internal Medicine 2017 0ct;177(10):1498-505.
33. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR, Dahlof B, Pitt B, Jamerson K, Velazquez EJ, Staikos-Byrne L, Kelly RY, Shi V, Chiang YT, Weber MA; ACCOMPLISH Trial Investigators. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. The Lancet 2010 Apr;375(9721):1173-81.
34. Sim JJ, Shi J, Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K, Jacobsen SJ. Impact of achieved blood pressures on mortality risk and end-stage renal disease among a large, diverse hypertension population. Journal of the American College of Cardiology 2014 Aug;64(6):588-97.
35. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. The Lancet 2004 Sep;364(9438):937-52.
36. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. The Lancet 2002 Dec;360(9349):1903-13.
37. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Ember-son J, Chalmers J, Rodgers A, Rahimi K. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. The Lancet 2016 Mar;387(10022):957-67.
38. Xie X, Atkins E, Lv J, Bennett A, Neal B, Ninomiya T, Woodward M, MacMahon S, Turnbull F, Hillis GS, Chalmers J, Mant J, Salam A, Rahimi K, Perkovic V, Rodgers A. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. The Lancet 2016 Jan;387(10017):435-43.
39. Zanchetti A, Thomopoulos C, Parati G. Randomized controlled trials of blood pressure lowering in hypertension: a critical reappraisal. Circulation Research 2015 Mar;116(6):1058-73.
40. Vidal-Petiot E, Ford I, Greenlaw N, Ferrari R, Fox KM, Tardif JC, Tendera M, Tavazzi L, Bhatt DL, Steg PG; CLARIFY Investigators. Cardiovascular event rates and mortality according to achieved systolic and diastolic blood pressure in patients with stable coronary artery disease: an international cohort study. The Lancet 2016 0ct;388(10056):2142-52.
41. Bohm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, Weber MA, Williams B, Yusuf S. Achieved blood pressure and cardiovascular outcomes in high-risk patients: results from ONTARGET and TRANSCEND trials. The Lancet 2017 Jun;389(10085):2226-37.
42. Mancia G, Messerli F, Bakris G, Zhou Q, Champion A, Pepine CJ. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension 2007 Aug;50(2):299-305.
43. Redon J, Mancia G, Sleight P, Schumacher H, Gao P, Pogue J, Fagard R, Verdecchia P, Weber M, Bohm M, Williams B, Yusoff K, Teo K, Yusuf S; ONTARGET Investigators. Safety and efficacy of low blood pressures among patients with diabetes: subgroup analyses from the ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). Journal of the American College of Cardiology 2012 Jan;59(1):74-83.
44. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Bren-tano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dickstein K, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Has-dai D, Hatala R, Mahfoud F, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal 2020 Jan;41(3):407-77.
45. Corradi L, Colombo G, Ravera E, Lotto A. Clinical interest of once-daily felodipine extended-release in patients with mixed and exertional angina. Results of a double-blind crossover study versus amlodipine. Clinical Drug Investigation 1995;9:324-33.
46. Котовская Ю.В., Багманова Н.Х., Мильто А.С., Рябова А.В., Плавунов Н.Ф., Кобалава Ж.Д. Эффективность и переносимость антигипертензивной терапии, основанной на фелоди-пине, у больных артериальной гипертонией в условиях стационара. Кардиология 2004;44(3):47-51.
47. Unger T, Borghi C, Charchar F, Khan NA, Poulter NR, Prabhakara-ni D, Ramirez A, Schlaich M, Stergiouo GS, Tomaszewski M, Wain-fordr RD, Williams B, Schutte AE. 2020 International Society of Hypertension global hypertension practice guidelines. Journal of Hypertension 2020 Jun;38(6):982-1004.
Calcium Channel Blockers for the Treatment of Arterial Hypertension and Comorbidities
Yu.A. Karpov
Calcium antagonists or calcium channel blockers can be used not only for the treatment of arterial hypertension (AH), but also comorbidities. Dihydropyridines allows faster and better control of blood pressure that is the most important component of successful modification of this cardiovascular risk factor. The use of dihydropyridines is associated with significant reduction of risk of cardiovascular catastrophes in patients with AH, has beneficial effect on the course of comorbidities (coronary heart disease, chronic kidney disease, diabetes mellitus). The new guidelines on AH on behalf of the International Society of Hypertension indicate that in most cases optimal treatment regimen includes combination of renin-angiotensin system blockers and dihydropyridines.
Key words: arterial hypertension, diabetes mellitus, chronic kidney disease, coronary heart disease, calcium channel blockers, felodipine.
э61
