CC BY
146Европейские рекомендации по сердечно-сосудистой профилактике 2016 г.: лечение артериальной гипертонии
Ю.А. Карпов
Обсуждаются современные подходы к лечению артериальной гипертонии в свете новых (2016 г.) европейских рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Рассмотрены различные аспекты применения антигипертензивных лекарственных препаратов с разными механизмами действия и комбинированной антигипертензивной терапии, особенно применения их фиксированных комбинаций. Приводятся данные ключевых клинических исследований последних лет. Особое внимание уделено классу блокаторов кальциевых каналов (БКК), в частности дигидропиридиновому БКК III поколения лерканидипину. Обсуждаются новые цели в снижении артериального давления (АД) с помощью антигипертензивной терапии. Сделан вывод, что применение лерканидипи-на в фиксированной комбинации с эналаприлом значительно улучшает контроль АД.
Ключевые слова: антигипертензивная терапия, фиксированные комбинации лекарственных препаратов, блокаторы кальциевых каналов III поколения, лерканидипин.
Артериальная гипертония (АГ) рассматривается как один из важнейших модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений и главная потенциально устранимая причина преждевременной смерти в развитых странах [1]. Предполагается, что АГ послужила причиной 9,4 млн. смертей и была лидирующим фактором риска глобального бремени болезней (7% потери лет жизни) в 2010 г [2]. По сравнению с 1990 г влияние АГ на развитие смертельных исходов увеличилось на 2,1 млн. случаев [2]. В целом в мире распространенность АГ составляет от 30 до 45% среди взрослого населения со значительным повышением по мере увеличения возраста. По данным российской эпидемиологической программы ЭССЭ-РФ, распространенность АГ в нашей стране составила 43% [3].
Повышенное артериальное давление (АД) является фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, цереб-роваскулярных заболеваний, перемежающейся хромоты, хронической болезни почек и фибрилляции предсердий. Риск фатального исхода как ИБС, так и инсульта прогрессирующе и линейно нарастает начиная с уровня АД 115/75 мм рт. ст. [4].
Европейские рекомендации по сердечно-сосудистой профилактике 2016 г.
Эти и другие данные учитываются при создании клинических рекомендаций, в которых подчеркивается и важность ранней диагностики АГ, и необходимость активного контроля уровня АД. В 2016 г. были представлены новые
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: [email protected]
рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний от имени 10 европейских обществ, включая ESC (European Society of Cardiology - Европейское общество кардиологов) [5]. В этом важном документе имеется раздел, посвященный рекомендациям по диагностике и лечению АГ. В нем нашли отражения данные, полученные в последнее время, включая результаты крупного клинического исследования SPRINT [6], и связанные с ними изменения в ведении пациентов с АГ. В табл. 1 представлены основные положения по контролю главной мишени сердечно-сосудистой профилактики - АГ [5].
В разделе по АД-снижающим препаратам указывается, что результаты большого количества рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности гипотензивной терапии, в которых сравнивались как активное лечение против плацебо, так и различные препараты между собой, подтверждают, что: 1) главные выгоды от применения АД-снижающей терапии, вследствие снижения АД как такового и в целом, независимы от применяемых препаратов; 2) тиазиды и тиазидоподобные диуретики (хлор-талидон и индапамид), ß-блокаторы (ББ), блокаторы кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента (ИАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) способны адекватно контролировать АД
Таблица 1. Основные позиции по АГ в обновленных Европейских рекомендациях по сердечно-сосудистой профилактике [5]
1. Повышенное АД является главным фактором риска развития кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний
2. Решение начинать АД-снижающую терапию определяется уровнем АД и общего сердечно-сосудистого риска
3. Выгоды от лечения определяются, главным образом, снижением АД как такового, а не типом лекарства
4. Комбинированная терапия необходима для контроля АД у большинства пациентов с АГ
и уменьшать риск смерти от сердечно-сосудистых причин и сердечно-сосудистой заболеваемости [7, 8]. Таким образом, эти классы препаратов рекомендуются для контроля АД либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими препаратами.
Рассматриваются также аспекты применения каждого из классов АД-снижающих препаратов. Позиция ББ как препаратов первой линии для снижения АД продолжает вызывать вопросы. В метаанализе 147 рандомизированных исследований сообщается, что эффективность ББ в снижении риска инсульта была ниже (17%) по сравнению с другими классами препаратов (29%), но оказалась сопоставимой в предупреждении ИБС и хронической сердечной недостаточности и более высокой при недавнем остром коронарном синдроме [7]. Кроме того, поскольку ББ могут вызывать увеличение массы тела, неблагоприятно влиять на липидный обмен и повышать по сравнению с другими препаратами риск развития сахарного диабета (СД), они не рекомендуются при АГ в сочетании с многочисленными метаболическими факторами и состояниями, при которых увеличивается вероятность возникновения СД (ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе и т.д.). Следует отметить, что эти ограничения не распространяются на ББ с дополнительными вазодилатирующими свойствами (кар-ведилол, небиволол) [5].
Тиазидные диуретики также обладают дислипидеми-ческими и диабетогенными эффектами, особенно при использовании в высоких дозах. Тиазиды часто применялись вместе с ББ в исследованиях, в которых было обнаружено повышение риска развития СД.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и БАР особенно эффективны в уменьшении гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), снижении микро- и макроальбуминурии, сохранении почечной функции и предупреждении терминальной почечной недостаточности.
Накоплен большой опыт применения БКК, которые относятся к препаратам первой линии в лечении АГ. В метаанализе данных 147 многоцентровых клинических исследований (более 160 тыс. больных) с длительностью наблюдения от 2 до 8 лет было установлено, что наряду с препаратами, ингибирующими активность ренин-ангио-тензиновой системы, БКК являются эффективными средствами профилактики сердечно-сосудистых осложнений [7]. Проведенные в последние годы исследования (ALLHAT INSIGHT, VALUE, ASCOT, ACCOMPLISH) закрепили за БКК лидирующие позиции в лечении АГ [9-13]. Важная особенность БКК - это большой антигипертензивный потенциал наряду с хорошей переносимостью и безопасностью, позволяющей некоторые из них, например дигидропириди-новые производные III поколения (лерканидипин), применять практически без противопоказаний [14]. В отличие от диуретиков БКК не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов - не влияют на уровень электролитов, ли-
Таблица 2. Антигипертензивные препараты, предпочтитель-
ные в определенных клинических ситуациях [5]
Состояние Препарат
Бессимптомное поражение органов
ГЛЖ ИАПФ, БКК, БАР
бессимптомный атеросклероз БКК, ИАПФ
микроальбуминурия ИАПФ, БАР
почечная дисфункция ИАПФ, БАР
Клиническое сердечнососудистое событие
инсульт в анамнезе Любой эффективно снижающий АД препарат
инфаркт миокарда в анамнезе ББ, ИАПФ, БАР
стенокардия ББ, БКК
сердечная недостаточность Диуретики, ББ, ИАПФ, БАР, АМКР
аневризма аорты ББ
фибрилляция предсердий
профилактика ИАПФ, БАР
контроль ЧСС ББ,недигидропиридиновые БКК
терминальная почечная недостаточность (протеинурия) ИАПФ, БАР
поражение периферических артерий ИАПФ, БКК
Другие
ИСАГ (пожилые) Диуретики, БКК
СД ИАПФ, БАР
беременность Метилдопа, ББ, БКК
черная раса Диуретики, БКК
Обозначения: АМКР - антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ИСАГ - изолированная систолическая АГ, ЧСС - частота сердечных сокращений.
пидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови. От ББ ритмза-медляющие БКК (верапамил) выгодно отличает отсутствие бронхообструктивного эффекта и вазоконстрикторного влияния на мелкие артериолы, что особенно важно у больных с обструктивными заболеваниями легких и заболеваниями периферических артерий. Блокаторы кальциевых каналов никогда не вызывают кашля, который может появиться при приеме ИАПФ.
Ранее были отмечены необходимость и большое клиническое значение адекватного контроля (достижение целевого уровня) АД у больных АГ. Вместе с тем среди экспертов продолжается дискуссия о наличии у определенных классов антигипертензивных препаратов "дополнительных" защитных свойств, что может быть причиной более значительного снижения риска сердечно-сосудистых со-
с
бытий у больного на фоне такой терапии, чем можно было ожидать, исходя только из величины гипотензивного эффекта. В нескольких клинических исследованиях изучалось влияние различных БКК у больных АГ и АГ с ИБС по сравнению с плацебо, диуретиками и ББ на прогрессирование атеросклеротического процесса в сонных и коронарных артериях [10, 15-17]. Было доказано, что изученные БКК по сравнению с тиазидными диуретиками и ББ при одинаковом снижении АД предупреждают дальнейшее прогрессирование атеросклеротического процесса в указанных сосудистых бассейнах.
Возможно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются полученные во многих клинических исследованиях данные, указывающие на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения при лечении БКК [7].
Исходя из результатов этих и других проведенных исследований, эксперты Европейского общества по АГ еще в 2007 г. внесли в рекомендации наличие атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения БКК дигид-ропиридиновой группы. В табл. 2, взятой из рекомендаций 2016 г., приведены клинические ситуации, при которых определенный класс гипотензивных препаратов имеет преимущества [5]. В частности, БКК показаны для первоочередного назначения с целью контроля АД лицам с бессимптомным атеросклерозом; с заболеваниями, связанными с атеросклерозом периферических артерий (перемежающаяся хромота); со стабильной стенокардией; с фибрилляцией предсердий для контроля частоты сердечных сокращений (недигидропиридиновые БКК); с ГЛЖ; с изолированной систолической АГ (пожилые); при беременности.
Лерканидипин как представитель класса БКК
Лерканидипин - это дигидропиридиновый БКК III поколения. Препарат применяется в клинической практике с 2000-х годов по показанию АГ. Отличительными особенностями действия лерканидипина являются высокая липо-фильность и сосудистая селективность. По данным проведенных исследований, переносимость препарата очень хорошая, особенно в сравнении с другими представителями дигидропиридиновой группы. Наиболее частым нежелательным событием при лечении дигидропиридиновыми БКК являются отеки стоп. Это связано с артериальной ди-латацией, при которой увеличивается внутрикапиллярное давление и начинается пропотевание жидкости из внутри-сосудистого пространства в интерстиций. По сравнению с амлодипином и лацидипином при приеме лерканидипина отмечалась наименьшая частота развития отеков голеней у пациентов с АГ [18]. Также было установлено, что вазоди-лататорные отеки, обусловленные применением дигидро-пиридиновых БКК, значительно уменьшаются при приеме дилатирующих посткапиллярные сосуды препаратов, таких
как ИАПФ и БАР. Выявлено, что одновременное применение дигидропиридиновых БКК и блокаторов ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы не только существенно улучшает контроль АД, но и уменьшает частоту развития отеков голеней [19].
Лерканидипин оказывает постепенно усиливающийся, длительно сохраняющийся антигипертензивный эффект. Препарат назначается 1 раз в день, начиная с дозы 10 мг, утром до еды. При необходимости через 2 нед терапии доза может быть увеличена до 20 мг. Препарат хорошо совмещается с диуретиками, ББ, ИАПФ и БАР, при этом заметно усиливается АД-снижающее действие.
В настоящее время накоплен большой опыт применения лерканидипина у разных групп пациентов с АГ. В исследование реальной клинической практики ELYPSE, проведенное в Испании, было включено более 9 тыс. больных АГ с 1-й и 2-й степенью повышения АД [20]. Препарат, принимаемый в дозе 10 мг/сут в течение 3 мес, позволил достичь целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) у 32% пациентов. Еще в одном исследовании - LEAD у пациентов с такой же степенью повышения АД лерканидипин в дозе 10-20 мг способствовал достижению контроля АД в 72-89% случаев [21]. Частота сердечных сокращений достоверно снижалась по мере нормализации АД. Было установлено, что для лерканидипина характерна меньшая активация симпато-адреналовой системы в сравнении с другими БКК [22].
Органопротективные эффекты
лерканидипина
Органопротекция является одним из ключевых требований к современному антигипертензивному препарату. Уменьшение ГЛЖ, как было продемонстрировано в исследовании LIFE, значительно снижает риск развития цереброваскулярных и других осложнений АГ. Блокаторы кальциевых каналов эффективно уменьшают выраженность ГЛЖ. Было доказано, что терапия лерканидипином в суточной дозе 10-20 мг в течение года привела к регрессу ГЛЖ у пациентов с АГ [23, 24]. В целом ряде исследований была отмечена нефропротекция на фоне приема леркани-дипина, что может быть обусловлено афферентной и эфферентной вазодилатацией почечных сосудов, связанной с применением препарата. По данным исследования DIAL, уменьшение альбуминурии у пациентов с АГ и СД 2-го типа с исходной микроальбуминурией на фоне приема лерканидипина 10-20 мг в сравнении с рамиприлом 5-10 мг (длительность наблюдения 10 мес) было одинаковым [25]. Еще в одном наблюдении у пациентов с выраженной протеину-рией (>500 мг/сут) присоединение лерканидипина к проводимой терапии ИАПФ эналаприлом в течение 6 мес сопровождалось достоверным уменьшением потери белка [26].
Большой интерес представляет исследование ZAFRA, целью которого была оценка безопасности и эффективности лерканидипина у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), а также протективных эффектов
<130/85 мм рт. ст. <130/85 мм рт. ст. Ответ
на лечение
Рис. 1. Исследование ZAFRA: контроль АД с помощью лерканидипина у пациентов с ХПН через 6 мес терапии (по [26]).
БКК у пациентов со сниженной почечной функцией [26]. Критериями включения в исследование были уровень креатинина >1,4 мг/дл для мужчин и >1,2 мг/дл для женщин на фоне лечения ИАПФ или сартанами и уровень АД, превышающий рекомендованный для этой группы уровень 130/80 мм рт. ст. Больные не получали диуретической терапии. Наблюдение за больными продолжалось 6 мес с повторными визитами и обследованием через 1, 3 и 6 мес лечения лерканидипином. Наряду с лерканиди-пином 10 мг в дальнейшем допускалось присоединение других антигипертензивных препаратов, кроме диуретиков. Всего исследование закончили 175 из 203 включенных пациентов (средний возраст 63,9 года; 52,9% мужчин). Артериальное давление значительно снизилось - со 162 ±
мм рт. ст. 200 г
152 ± 15
135 ± 12
77 ± 10
150
100
50
САД ДАД
■ Исходно Через 6 мес наблюдения
Рис. 2. Пациенты с протеинурией: снижение АД на фоне приема лерканидипина 20 мг/сут (по [29]).
± 17/93 ± 8,3 до 132 ± 12/78 ± 6 мм рт. ст. У 89,2% пациентов отмечалось значительное снижение АД (рис. 1), и у 58,1% из них был достигнут оптимальный контроль АД по критерию <130/80 мм рт. ст. Переносимость терапии была хорошей, ни у одного из пациентов не наблюдалось отеков нижних конечностей. Уровень креатинина плазмы в ходе исследования не изменился (1,9 ± 0,5 мг/дл исходно и 1,9 ± 0,6 мг/дл в конце), однако клиренс креатинина увеличился (41,8 ± 16,0 и 45,8 ± 18,0 мл/мин соответственно; р = 0,019). Отмечено снижение уровня общего холестерина крови с 221 ± 46 до 211 ± 35 мг/дл (р = 0,001). Таким образом, были продемонстрированы безопасность и эффективность лерканидипина на фоне приема препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензиновой системы, у пациентов с ХПН и неконтролируемой ранее АГ. Присоединение к терапии лерканидипина значительно улучшило не только контроль АД, но и состояние почечной функции. Продемонстрированные лерканидипином нефропротек-тивные эффекты представляются особенно важными, так как ранее в нескольких исследованиях с амлодипином не удалось обнаружить какого-либо благоприятного влияния препарата на почечную функцию у пациентов с СД или с почечной дисфункцией недиабетического происхождения [27, 28].
Еще в одном исследовании изучали эффективность и безопасность лерканидипина в дозе 20 мг в снижении протеинурии у пациентов с ХПН, уже получающих терапию ИАПФ или БАР [29]. Под наблюдением находилось 68 пациентов с протеинурией (>500 мг/сут) (средний возраст 63,1 года; 69,1% мужчин); 51% пациентов получали ИАПФ и 49% - БАР, однако уровень АД у них превышал 130/80 мм рт. ст. К 6-му месяцу терапии на фоне приема лерканидипина АД снизилось со 152 ± 15/86 ± 11 до 135 ±
60 г
58,8
:1 га
о
el
АД <130/80 мм рт. ст. АД <140/90 мм рт. ст.
Рис. 3. Пациенты с протеинурией на фоне приема лерканидипина 20 мг/сут (по [29]).
с
± 12/77 ± 10 мм рт. ст. (p < 0,001) (рис. 2). У 43% пациентов был достигнут уровень АД <130/80 мм рт. ст., а у 59% -<140/90 мм рт. ст. (рис. 3). Изменений уровня креатинина или клиренса креатинина не отмечено. Протеинурия исходно составляла в среднем 1,63 ± 1,34 г/сут с достоверным снижением на 23% через 1 мес и на 33% через 6 мес терапии. Антипротеинурический эффект был дозозависимым и коррелировал со степенью снижения АД.
Метаболические эффекты лерканидипина
Как и другие представители класса БКК, лерканидипин не вызывает нарушений липидного и углеводного обмена. В одном из исследований у пациентов с СД и АГ препарат вызывал достоверное снижение уровней глюкозы натощак и гликированного гемоглобина [14].
^судистыю эффекты лерканидипина
В последнее время большое внимание уделяется артериальной жесткости и индексу аугментации АД как независимым предикторам сердечно-сосудистых событий. Одновременно эти показатели могут рассматриваться в качестве признаков поражения артерий как органа-мишени при АГ В контролируемом исследовании изучали влияние на эти показатели комбинированной терапии ИАПФ эналаприлом 20 мг с БКК лерканидипином 10-20 мг или с диуретиком ги-дрохлоротиазидом 12,5-25 мг у 76 пациентов с АГ и метаболическим синдромом. Артериальная гипертония у них не контролировалась на фоне монотерапии ИАПФ. Для оценки аортальной жесткости (скорость пульсовой волны) величину центрального АД и аугментацию определяли методом аппланационной тонометрии. Обе комбинации препаратов оказали одинаковое влияние на скорость пульсовой волны, однако комбинация лерканидипина с эналаприлом в большей степени снизила индекс аугментации у гипертензивных пациентов с метаболическим синдромом. Это может рассматриваться как дополнительный положительный эффект в сердечно-сосудистой профилактике [30].
Лерканидипин в составе
комбинированной терапии
Накапливается всё больше доказательств того, что многим больным АГ необходимо применение комбинированной терапии. Об этом свидетельствуют возрастающее число клинических исследований и появление новых комбинированных лекарственных форм с фиксированной дозой. Наряду с уже традиционными комбинациями (ИАПФ или БАР с диуретиками) всё более популярными становятся комбинации БКК с препаратами, блокирующими активность ренин-ангиотензиновой системы. Повышенный интерес к этим комбинациям во многом обусловлен результатами крупного международного исследования ACCOMPLISH, в котором сравнивали влияние двух режимов комбинированной терапии на частоту сердечно-сосудистых событий у 10 700 больных АГ высокого риска - ИАПФ беназеприла
с амлодипином либо с гидрохлоротиазидом [13]. Через 3 года это исследование было прекращено досрочно, поскольку были получены доказательства более высокой эффективности комбинации ИАПФ с БКК. При одинаковом контроле АД в этой группе отмечалось достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (первичная конечная точка) в сравнении с группой комбинации ИАПФ с диуретиком - на 20%.
Недавно было проведено контролируемое перекрестное двойное слепое исследование, в котором изучали влияние комбинированной терапии ИАПФ и БКК на показатели нейрометаболической системы у 36 пациентов с АГ и ожирением [31]. Через 2 нед терапии эналаприлом 20 мг пациентов разделили на две группы: в одной к лечению добавили лерканидипин 10 мг, а в другой - фелодипин замедленного высвобождения 5 мг, дозы которых при необходимости увеличивали до 20 и 10 мг соответственно. Длительность каждого периода составляла 8 нед. Контролировали офисное и амбулаторное (полученное при самостоятельных измерениях) АД, частоту сердечных сокращений, уровень норадреналина плазмы, активность симпатических нервов в мышцах. При одинаковом АД-снижающем эффекте комбинация эналаприла с лерканидипином вызывала достоверно меньшее повышение уровня норадре-налина и активности симпатических нервов в мышцах по сравнению с комбинацией с фелодипином. Таким образом, у пациентов с АГ и ожирением применение комбинации лерканидипина с эналаприлом позволяет почти полностью предупредить повышение симпатической активации и ассоциируется с улучшением инсулиночувствительности в отличие от комбинации эналаприла с фелодипином [31]. Таким образом, была продемонстрирована эффективность комбинации лерканидипин/эналаприл у пациентов, не отвечающих на монотерапию, а также отмечено, что прием этой комбинации сопровождается не только значительным улучшением контроля над АД, но и рядом других положительных изменений (метаболических, снижением вариабельности АД, улучшением переносимости).
Новые цели в снижении АД
Одним из основных инструментов в снижении сердечно-сосудистого риска при АГ является достижение определенного целевого уровня АД и его поддержание. В табл. 3 представлены целевые уровни АД, указанные в различных международных и национальных рекомендациях по ведению АГ. Результаты недавно завершившегося клинического рандомизированного исследования SPRINT [6] привели к внесению новых позиций в этот раздел рекомендаций. Главный вывод исследования SPRINT следующий: большее снижение систолического АД (менее 120 мм рт. ст.), чем рекомендуется на сегодняшний день (менее 140 мм рт. ст.), приводит к значительному снижению риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, сердечно-сосудистой смертности и, пожалуй, самого значимого - общей смерт-
ности (рис. 4). Выраженность улучшения течения АГ оказалась настолько убедительной, что исследование было остановлено раньше предполагаемого при старте срока завершения на несколько лет. В историю клинической гипертен-зиологии оно вошло как одно из нескольких исследований в популяции пациентов с АГ, в которых антигипертензивная терапия привела к достоверному снижению смертности от сердечно-сосудистых причин, однако это единственное исследование в этой области, в котором такой результат был получен в сравнении не с плацебо, а с режимом менее интенсивной антигипертензивной терапии и контролем АД <140 мм рт. ст., т.е. с современным стандартом терапии.
Следует напомнить, что в соответствии с протоколом исследования группа сравнения (стандартная терапия) получала все необходимое лечение (в среднем пациент получал 1,8 антигипертензивных препарата) и в ней был достигнут очень хороший контроль систолического АД - в среднем 136,2 мм рт. ст. Это хороший результат в соответствии с современными рекомендациями по ведению пациентов с АГ, в том числе российскими. Следует отметить, что в нашей стране в реальной практике такой контроль АД осуществляется только в 1/4 случаев, это свидетельствует о явно недостаточной интенсивности лечения у подавляющего большинства пациентов с АГ [3].
Что касается непосредственно безопасности, различий по серьезным нежелательным явлениям в целом не было. Такие серьезные нежелательные явления, как артериальная гипотония, обморок, нарушения электролитного баланса и острое повреждение почек или острая почечная недостаточность, чаще встречались в группе интенсивного лечения, при этом различий по частоте падений с травмами не было. Особо следует отметить, что у пациентов старше 75 лет частота и характер нежелательных явлений не отличались от зафиксированных в общей когорте участников исследования. Вместе с тем, пока не закончился анализ и не опубликованы результаты влияния более интенсивного контроля АД на когнитивные функции (возрастные аспекты) и функциональное состояние почек, нельзя говорить об этих аспектах усиления терапии.
Исследование было открытым, близким к условиям реальной клинической практики, с более частыми визитами, что позволяло при необходимости, например при возникновении нежелательных явлений, внести в лечение коррективы и минимизировать риск событий. Следует подчеркнуть также проблематичность применения данных исследования SPRINT к больным СД и лицам старшей возрастной группы с ограниченной физической активностью, поскольку такие пациенты не были включены в исследование. Принимая во внимание все доступные данные, как указывается в новых рекомендациях, более разумно по-прежнему рекомендовать снижение систолического и диа-столического АД до 130-139/80-85 мм рт. ст. и, возможно, поддержание уровня АД ближе к нижней границе у всех
Срок наблюдения, годы
— Стандартный контроль Интенсивный контроль
Рис. 4. Исследование SPRINT: первичная конечная точка (инфаркт миокарда, острый коронарный синдром без инфаркта миокарда, инсульт, хроническая сердечная недостаточность, сердечно-сосудистая смерть) (отношение рисков 0,75; 95% доверительный интервал 0,64-0,89; p < 0,001) (по [6]).
пациентов с АГ. Тем не менее эти результаты стали основанием для внесения изменений в целевой уровень АД у части пациентов с АГ [5]. Так, из табл. 3 видно, что у некоторых пациентов <80 лет может рассматриваться снижение АД <120 мм рт. ст. (класс рекомендаций IIb), если имеется (очень) высокий риск и хорошо переносится многокомпонентная АД-снижающая терапия [5].
Таблица 3. Европейские рекомендации по сердечно-сосудистой профилактике 2016 г. [5]
Рекомендации Класс Уровень
САД <140 мм рт. ст. и ДАД <90 мм рт. ст. рекомендованы у всех пациентов с АГ <60 лет I B
У пациентов >60 лет с АД >160 мм рт. ст. рекомендовано поддерживать уровень АД 140-150 мм рт. ст. I B
У активных пациентов <80 лет может рассматриваться целевой уровень АД <140 мм рт. ст., если лечение хорошо переносится. У некоторых из этих пациентов может рассматриваться целевой уровень АД <120 мм рт. ст., если имеется (очень) высокий риск и хорошо переносится многокомпонентная АД-снижающая терапия IIb B
У лиц >80 лет с исходным АД >160 мм рт. ст. рекомендуется снижать АД до уровня 140-150 мм рт. ст., поддерживая хорошее физическое и умственное состояние пациента I B
У ослабленных пожилых пациентов следует соблюдать осторожность в отношении интенсивности лечения (количество АД-снижающих препаратов) и целевого уровня АД, тщательно мониторируя клинические эффекты лечения IIa B
Обозначения: ДАД - диастолическое АД, САД - систолическое АД.
с
Практически одновременно с результатами исследования SPRINT был опубликован метаанализ 19 исследований, включавших 44 989 пациентов, в котором была проведена оценка эффективности и безопасности стратегий интенсивного снижения АД [32]. Среди включенных в этот метаанализ пациентов с АГ было зарегистрировано 2496 случаев крупных сердечно-сосудистых событий в течение в среднем 3,8 года наблюдений (от 1,0 до 8,4 года). Артериальное давление у пациентов с более интенсивной терапией составляло в среднем 133/76 мм рт. ст., а в группе менее интенсивной терапии - 140/81 мм рт. ст. Интенсивное лечение с целью снижения АД приводило к значительному снижению риска всех крупных сердечно-сосудистых событий - на 14%, инфаркта миокарда - на 13%, инсульта - на 22%, альбуминурии - на 10% и прогрессирования ретинопатии - на 19% [32]. Однако более интенсивная терапия не оказывала видимого влияния на сердечную недостаточность, смертность от сердечно-сосудистых причин, общую смертность или развитие терминальной почечной недостаточности. Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось во всех группах пациентов, а дополнительное снижение АД было даже более эффективным у пациентов с систолическим АД <140 мм рт. ст. Серьезные нежелательные явления, связанные со снижением АД, были зарегистрированы всего в шести исследованиях, их частота составляла 1,2% в год в группе интенсивного снижения АД и 0,9% в группе менее интенсивного снижения АД (различие недостоверно). Таким образом, данные этого метаанализа подтверждают необходимость более интенсивного контроля над гипертонией в группах больных АГ с высоким риском, т.е. результаты исследования SPRINT
Заключение
Вопросы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, особенно у пациентов с АГ, находятся в центре внимания. В европейских рекомендациях 2016 г. по сердечно-сосудистой профилактике подчеркивается важность контроля АД, в достижении которого большая роль отводится правильному выбору антигипер-тензивного препарата при монотерапии или в составе комбинированной терапии. Среди всех классов антиги-пертензивных препаратов особое место занимают БКК, в частности лерканидипин, который обладает длительным и выраженным АД-снижающим действием, органопро-тективным и антиатерогенным эффектами, уникальными нефропротективными свойствами, хорошей переносимостью с низкой частотой развития специфического для этого класса нежелательного явления - отеков нижних конечностей и доказанным отсутствием активации симпатической нервной системы. Применение лерканидипина в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии у пациентов с АГ значительно улучшает контроль АД, значение которого было вновь подтверждено результатами
последних клинических исследований (SPRINT), что нашло отражение в указании новых целевых уровней АД.
Список литературы
1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J., Zanchetti A., Böhm M., Christiaens T., Cifkova R., De Backer G., Dominiczak A., Galderisi M., Grobbee D.E., Jaarsma T., Kirchhof P., Kjeldsen S.E., Laurent S., Manolis A.J., Nilsson P.M., Ruilope L.M., Schmieder R.E., Sirnes P.A., Sleight P., Viigimaa M., Waeber B., Zannad F.; Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hyper-tens 2013; 31(7): 1281-1357.
2. Lim S.S., Vos T., Flaxman A.D., Danaei G., Shibuya K., Adair-Ro-hani H., Amann M., Anderson H.R., Andrews K.G., Aryee M., Atkinson C., Bacchus L.J., Bahalim A.N., Balakrishnan K., Balmes J., Barker-Collo S., Baxter A., Bell M.L., Blore J.D., Blyth F., Bonner C., Borges G., Bourne R., Boussinesq M., Brauer M., Brooks P., Bruce N.G., Brunekreef B., Bryan-Hancock C., Bucel lo C., Buchbinder R., Bull F., Burnett R.T., Byers T.E., Calabria B., Cara-petis J., Carnahan E., Chafe Z., Charlson F., Chen H., Chen J.S., Cheng A.T., Child J.C., Cohen A., Colson K.E., Cowie B.C., Darby S., Darling S., Davis A., Degenhardt L., Dentener F., Des Jar-lais D.C., Devries K., Dherani M., Ding E.L., Dorsey E.R., Driscoll T., Edmond K., Ali S.E., Engell R.E., Erwin P.J., Fahimi S., Falder G., Farzadfar F., Ferrari A., Finucane M.M., Flaxman S., Fowkes F.G., Freedman G., Freeman M.K., Gakidou E., Ghosh S., Giovannuc-ci E., Gmel G., Graham K., Grainger R., Grant B., Gunnell D., Gutierrez H.R., Hall W., Hoek H.W., Hogan A., Hosgood H.D. 3rd., Hoy D. Hu H., Hubbell B.J., Hutchings S.J., Ibeanusi S.E., Jacklyn G.L. Jasrasaria R., Jonas J.B., Kan H., Kanis J.A., Kassebaum N. Kawakami N., Khang Y.H., Khatibzadeh S., Khoo J.P., Kok C. Laden F., Lalloo R., Lan Q., Lathlean T., Leasher J.L., Leigh J. Li Y., Lin J.K., Lipshultz S.E., London S., Lozano R., Lu Y, Mak J. Malekzadeh R., Mallinger L., Marcenes W., March L., Marks R. Martin R., McGale P., McGrath J., Mehta S., Mensah G.A., Mer riman T.R., Micha R., Michaud C., Mishra V., Mohd Hanafiah K. Mokdad A.A., Morawska L., Mozaffarian D., Murphy T., Naghavi M. Neal B., Nelson P.K., Nolla J.M., Norman R., Olives C., Omer S.B. Orchard J., Osborne R., Ostro B., Page A., Pandey K.D., Par ry C.D., Passmore E., Patra J., Pearce N., Pelizzari P.M. Petzold M., Phillips M.R., Pope D., Pope C.A. 3rd., Powles J. Rao M., Razavi H., Rehfuess E.A., Rehm J.T., Ritz B., Rivara F.P. Roberts T., Robinson C., Rodriguez-Portales J.A., Romieu I. Room R., Rosenfeld L.C., Roy A., Rushton L., Salomon J.A., Samp son U., Sanchez-Riera L., Sanman E., Sapkota A., Seedat S. Shi P., Shield K., Shivakoti R., Singh G.M., Sleet D.A., Smith E. Smith K.R., Stapelberg N.J., Steenland K., Stöckl H., Stovner L.J. Straif K., Straney L., Thurston G.D., Tran J.H., Van Dingenen R. van Donkelaar A., Veerman J.L., Vijayakumar L., Weintraub R. Weissman M.M., White R.A., Whiteford H., Wiersma S.T., Wilkin son J.D., Williams H.C., Williams W., Wilson N., Woolf A.D., Yip P. Zielinski J.M., Lopez A.D., Murray C.J., Ezzati M., AlMazroa M.A. Memish Z.A. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380(9859): 2224-2260.
3. Бойцов С. А., Баланова Ю.А., Шальнова С. А., Деев А. Д., Артамонова Г.В., Гатагонова Т.М., Дупляков Д.В., Ефанов А.Ю., Жернакова Ю.В., Конради А.О., Либис Р.А., Минаков А.В., Недогода С.В., Ощепкова Е.В., Романчук С.А., Ротарь О.П., Трубачева И.А., Чазова И.Е., Шляхто Е.В., Карпов Р.С., Kавешников В.С., Серебрякова В.Н., Муромцева Г.А., Евстигнеева С.Е., Капустина А.В., Константинов В.В., Оганов Р.Г., Мамедов М.Н., Баранова Е.И., Назарова О.А., Шутемова О.А., Бабенко Н.И., Фурменко Г.И., Азарин О.Г., Бондарцев Л.В., Хвостикова А.Е., Ледяева А.А., Чумачек Е.В., Исаева Е.Н., Ба-
сырова И.Р., Кондратенко В.Ю., Лопина Е.А., Сафонова Д.В., Скрипченко А.Е., Индукаева Е.В., Черкасс Н.В., Максимов С.А., Данильченко Я.В., Шалаев С.В., Медведева И.В., Мулеро-ва Т.А., Шава В.П., Сторожок М.А., Толпаров Г.В., Астахова З.Т., Тогузова З.А. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль по материалам исследования ЭССЭ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2014; 13(4): 4-14.
4. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N., Peto R., Collins R.; Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360(9349): 1903-1913.
5. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S., Albus C., Brotons C., Cata-pano A.L., Cooney M.T., Corra U., Cosyns B., Deaton C., Graham I., Hall M.S., Hobbs F.D., L0chen M.L., Lollgen H., Marques-Vidal P., Perk J., Prescott E., Redon J., Richter D.J., Sattar N., Smulders Y., Tiberi M., van der Worp H.B., van Dis I., Verschuren W.M.; Authors/Task Force Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016; 37(29): 2315-2381.
6. SPRINT Research Group; Wright J.T. Jr., Williamson J.D., Whel-ton P.K., Snyder J.K., Sink K.M., Rocco M.V., Reboussin D.M., Rahman M., Oparil S., Lewis C.E., Kimmel P.L., Johnson K.C., Goff D.C. Jr., Fine L.J., Cutler J.A., Cushman W.C., Cheung A.K., Ambrosius W.T. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 373(22): 2103-2116.
7. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665.
8. Zanchetti A., Mancia G. Longing for clinical excellence: a critical outlook into the NICE recommendations on hypertension management - is nice always good? J Hypertens 2012; 30(4): 660-668.
9. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group; The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzymeinhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288(23): 2981-2997.
10. Brown M., Palmer C.R., Castaigne A., de Leeuw P.W., Mancia G., Rosenthal T., Ruilope L.M. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356(9227): 366-372.
11. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., Brunner H.R., Ekman S., Hansson L., Hua T., Laragh J., McInnes G.T., Mitchell L., Plat F., Schork A., Smith B., Zanchetti A.; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with val-sartan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet 2004; 363(9426): 2022-2031.
12. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H., Beevers D.G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O'Brien E., Ostergren J.; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihy-pertensive regimen of amlodipine adding perindoprilas required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9489): 895-906.
13. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L., Dahof B., Pitt B., Shi V., Hester A., Gupte J., Gatlin M., Velazquez E.J.; ACCOMPLISH Trial
Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359(23): 2417-2428.
14. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanidipine. A review of its use in hypertension. Drugs 2000; 60(5): 1123-1140.
15. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., Hunninghake D.B., Manci-ni G.B., Miller M.E., Riley W. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000; 102(13): 1503-1510.
16. Zanchetti A., Bond G., Hennig M., Neiss A., Mancia G., Dal Palu C., Hansson L., Magnani B., Rahn K.H., Reid J.L., Rodicio J., Safar M., Eckes L., Rizzini P.; European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators. Calcium antagonist lacidipine slows down progression asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106(19): 2422-2427.
17. Pepine C., Handberg E.M., Cooper-deHoff R.M., Marks R.G., Kowey P., Messerli F.H., Mancia G., Cangiano J.L., Garcia-Bar-reto D., Keltai M., Erdine S., Bristol H.A., Kolb H.R., Bakris G.L., Cohen J.D., Parmley W.W.; INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Ver-apamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290(21): 2805-2816.
18. Leonetti G., Magnani B., Pessina A.C., Rappelli A., Trimarco B., Zanchetti A.; COHORT Study Group. Tolerability of long term treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Hypertension 2002; 15(11): 932-940.
19. Na S.H., Lee H.Y., Hong Baek S., Jeon H.K., Kang J.H., Kim YN., Park C.G., Ryu J.K., Rhee M.Y., Kim M.H., Hong T.J., Choi D.J., Cho S.W., Cha D.H., Jeon E.S., Kim J.J., Shin J.H., Park S.H., Lee S.H., John S.H., Shin E.S., Kim N.H., Lee S.Y, Kwan J., Jeong M.H., Kim S.W., Jeong J.O., Kim D.W., Lee N.H., Park W.J., Ahn J.C., Won K.H., Uk Lee S., Cho J.H., Kim S.K., Ahn T., Hong S., Yoo S.Y., Kim S.Y., Kim B.S., Juhn J.H., Kim S.Y., Lee Y.J., Oh B.H. Evaluation of the efficacy and safety of the lercanidipine/valsartan combination in Korean patients with essential hypertension not adequately controlled with lercanidipine monotherapy: a randomized, multicenter, parallel design, phase III clinical trial. Clin Ther 2015; 37(8): 1726-1739.
20. Barrios V., Navarro A., Esteras A., Luque M., Romero J., Tamargo J., Prieto L., Carrasco J.L., Herranz I., Navarro-Cid J., Ruilope L.M.; Investigators of ELYPSE Study (Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad). Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE Study. Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad. Blood Press 2002; 11(2): 95-100.
21. Romito R., Pansini M.I., Perticone F., Antonelli G., Pitzalis M., Riz-zon P. Comparative effect of lercandipine, felodipine and nifidip-ine GTIS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercandipine in Adults (LEAD) Study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2003; 5(4): 249-253.
22. Burnier M., Pruijm M., Wuerzner G. Treatment of essential hypertension with calcium channel blockers: what is the place of lercanidipine? Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009; 5(8): 981-987.
23. Bang L.M., Chapman T.M., Goa K.L. Lercandipine: a review of its efficacy management of hypertension. Drugs 2003; 63(22): 2449-2472.
24. Fogari R., Mugellini A., Corradi L., Preti P., Zoppi A., Lazzari P., Pasotti M. Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 2000; 18(Suppl. 2): S65.
25. Vestra M.D., Pozza G., Mosca A., Grazioli V., Lapolla A., Fioretto P., Crepaldi G. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr Metab 2004; 17(5): 259-266.
с
26. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F., Manjon M., Pastor L., Herrera J., Villatoro J., Calls J., Torrijos J., Rodriguez V.l., Rodriguez M.M., Mendez M.L., Morey A., Martinez F.I., Marco J., Liebana A., Rincon B., Tornero F. Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren Fail 2005; 27(1): 73-80.
27. Parving H.H., Lehnert H., Bröchner-Mortensen J., Gomis R., Andersen S., Arner P.; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345(12): 870-878.
28. Agodoa L.Y., Appel L., Bakris G., Beck G., Bourgoignie J., Briggs J.P., Charleston J., Cheek D., Cleveland W., Douglas J.G., Douglas M., Dowie D., Faulkner M., Gabriel A., Gassman J., Greene T., Hall Y, Hebert L., Hiremath L., Jamerson K., Johnson C.J., Kopple J., Kusek J., Lash J., Lea J., Lewis J.B., Lipkow-itz M., Massry S., Middleton J., Miller E.R. 3rd., Norris K., O'Connor D., Ojo A., Phillips R.A., Pogue V., Rahman M., Randall O.S., Rostand S., Schulman G., Smith W., Thornley-Brown D., Tish-er C.C., Toto R.D., Wright J.T. Jr., Xu S.; African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) Study Group. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285(21): 2719-2728.
29. Robles N.R., Romero B., de Vinuesa E.G., Sánchez-Casado E., Cubero J.J. Treatment of proteinuria with lercanidipine associated with renin-angiotensin axis-blocking drugs. Ren Fail 2010; 32(2): 192-197.
30. Ghiadoni L., Bruno R.M., Cartoni G., Stea F., Magagna A., Vird-is A., Grassi D., Ferri C., Taddei S. Combination therapy with ler-canidipine and enalapril reduced central blood pressure augmentation in hypertensive patients with metabolic syndrome. Vascul Pharmacol 2015; pii: S1537-1891(15)00135-4. doi: 10.1016/j.vph.2015.06.004. [Epub ahead of print].
31. Seravalle G., Brambilla G., Pizzalla D.P., Casati A., Riva M., Cus-pidi C., Bombelli M., Mancia G., Grassi G. Differential effects of enalapril-felodipine versus enalapril-lercanidipine combination drug treatment on sympathetic nerve traffic and metabolic profile in obesity-related hypertension. J Am Soc Hypertens 2016; 10(3): 244-251.
32. Ettehad D., Emdin C.E., Kiran A., Anderson S.G., Callender T., Em-berson J., Chalmers J., Rodgers A., Rahimi K. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387(10022): 957-967. http://dx.d0i.0rg/l 0.1016/S0140-6736( 15)01225-8 Accessed December, 16, 2016.
Журналы издательства "Атмосфера'
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"НЕРВНЫЫЕ БОЛЕЗНИ"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 840 руб., на один номер - 420 руб.
Подписной индекс 81610.
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"Лечебное дело" -
ПЕРИОДИЧЕСКОЕ УЧЕБНОЕ ИЗДАНИЕ РНИМУ ИМ. Н.И. ПИРОГОВД
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 480 руб., на один номер - 240 руб. Подписной индекс 20832.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
л
