CC BY
109Современные представления о роли блокаторов кальциевых каналов в лечении стабильной ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии в свете новых европейских рекомендаций
М.М. Руда, Ю.А. Карпов
Прошло около четверти века с тех пор, как блокаторы кальциевых каналов зарекомендовали себя в качестве препаратов с доказанной эффективностью и хорошей переносимостью. В настоящее время в международных и национальных клинических рекомендациях по лечению ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония) и коррекции факторов сердечно-сосудистого риска эта группа лекарственных средств фигурирует как одна из ведущих. В статье раскрываются современные взгляды на терапевтические возможности блокаторов кальциевых каналов, в том числе в составе различных комбинаций с препаратами других фармакологических групп. Сделан акцент на новых клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии.
Ключевые слова: стабильная ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, медикаментозное лечение, блокаторы кальциевых каналов, клинические рекомендации.
В России, как и во всем мире, несмотря на проводимые лечебно-профилактические мероприятия, сердечнососудистая патология по-прежнему занимает 1-е место в структуре заболеваемости и смертности. Лидирующая позиция в структуре причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний принадлежит ишемической болезни сердца (ИБС). Ежегодная смертность от ИБС составляет в России примерно 25% в структуре смертей от всех причин. Немаловажен тот факт, что 42% всех умерших вследствие ИБС были трудоспособного возраста [1]. Таким образом, выявление и лечение ИБС представляет одну из первоочередных задач здравоохранения.
В сентябре 2019 г. вышли обновленные рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по нескольким нозологиям, в том числе по лечению стабильной ИБС. В качестве нововведения авторы документа предлагают по аналогии с острыми коронарными синдромами (ОКС) рассматривать стабильную ИБС в рамках хронических коронарных синдромов (ХКС) [2]. В соответствии с этим
Отдел ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Мария Михайловна Руда - канд. мед. наук, мл. науч. сотр.
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела.
Контактная информация: Карпов Юрий Александрович, yuri_karpov@inbox.ru
определены 6 клинических сценариев, наиболее часто встречающихся при стабильной ИБС:
1) пациенты с подозрением на ИБС (с симптомами стабильной стенокардии и/или с одышкой);
2) пациенты с впервые возникшей сердечной недостаточностью (СН) или левожелудочковой дисфункцией и подозрением на ИБС;
3) бессимптомные пациенты и пациенты с клиническими проявлениями, у которых стабилизация симптомов произошла в сроки менее 1 года после ОКС, или пациенты, недавно перенесшие реваскуляризацию миокарда;
4) симптомные и бессимптомные пациенты, у которых прошло более 1 года после первичной диагностики ИБС или реваскуляризации;
5) пациенты с клинической картиной стенокардии и подозрением на ее вазоспастический или микрососудистый характер;
6) бессимптомные лица, у которых при скрининге выявлена ИБС [2].
Все эти сценарии классифицируются как ХКС и ассоциированы с различным риском сердечно-сосудистых событий (например, смерть или инфаркт миокарда), причем этот риск может изменяться со временем - возрастать вследствие недостаточного контроля за факторами риска и изменениями в образе жизни, и/или неадекватной медикаментозной терапии, или неудачной реваскуляриза-ции либо снижаться при проведении грамотной вторичной профилактики и выполнении успешной реваскуляризации. Таким образом, ХКС являются различными эволюционны-
ми фазами ИБС, за исключением тех ситуаций, когда клиническую картину определяет острый тромбоз коронарных артерий, т.е. ОКС. Мнения российских экспертов по поводу предложенной европейскими коллегами классификации ИБС разнятся, но в настоящее время большинство специалистов предпочитают использовать прежний обобщающий термин - "стабильная ИБС".
Основными целями лечения ИБС, как и ранее, являются устранение симптомов заболевания и профилактика сердечно-сосудистых осложнений (ССО), т.е. повышение качества жизни пациентов и увеличение ее продолжительности. Для улучшения качества жизни всем больным стабильной ИБС рекомендуется назначать как минимум 1 препарат для устранения стенокардии/ишемии миокарда [2], после чего необходимо оценить эффективность назначенного лечения в ближайшие (через 3-5 дней) и отдаленные (через 3-4 нед) сроки. Эффективность терапии следует оценивать по таким параметрам, как расстояние, которое проходит пациент до возникновения клинических проявлений, возможность подъема по лестнице, частота приступов стенокардии в неделю, потребность в приеме нитратов короткого действия, т.е. по снижению функционального класса (ФК) стенокардии. В этом может существенно помочь дневник самочувствия, ведение которого целесообразно предложить каждому больному. В ряде случаев для оценки изменения толерантности к физической нагрузке проводят нагрузочные тесты.
Место блокаторов кальциевых каналов в лечении стабильной ИБС: взгляд экспертов ЕОК (2019 г.)
Поскольку приступы стенокардии (эпизоды ишемии) возникают вследствие повышения потребности миокарда в кислороде, лечение, направленное на снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД), является патогенетически обоснованным. В соответствии с этим в качестве препаратов первой линии могут рассматриваться Р-адреноблокаторы (БАБ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК). Р-адреноблокаторы не только устраняют симптомы заболевания, оказывают ритмуре-жающее и антиишемическое действие, повышают качество жизни пациента, но и способны улучшать прогноз у больных с хронической СН и низкой фракцией выброса левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда. Для лечения стенокардии БАБ назначают в минимальной дозе, которую постепенно повышают под контролем ЧСС (наибольшее снижение потребности миокарда в кислороде и прирост коронарного кровотока достигаются при ЧСС 50-60 в 1 мин) до полного устранения приступов стенокардии или достижения максимально переносимой дозы.
Блокаторы кальциевых каналов по антиангинальной эффективности сопоставимы с БАБ и разделяются на две подгруппы. Дигидропиридиновые БКК (ДГП-БКК) (амлодипин, фелодипин, нифедипин) воздействуют
преимущественно на тонус артериол, снижают постнагрузку, улучшают коронарный кровоток и доставку кислорода к ишемизированной зоне сердца, одновременно снижая системное АД. При этом ДГП-БКК короткого действия вызывают увеличение ЧСС, в связи с чем не применяются при ИБС, в то время как препараты длительного действия не обладают таким нежелательным эффектом и могут использоваться в этой клинической ситуации. Не-дигидропиридиновые БКК (не-ДГП-БКК) (дилтиазем и верапамил) воздействуют преимущественно на миокард, уменьшают ЧСС, угнетают сократимость и атриовентри-кулярную проводимость сердца, оказывают антиаритмическое действие, поэтому не-ДГП-БКК в большей степени схожи с БАБ.
При стабильной стенокардии 1-11 ФК и ЧСС >60 в 1 мин рекомендуется назначать в качестве препарата стартовой терапии БАБ или не-ДГП-БКК (верапамил или дилтиазем), при ЧСС <60 в 1 мин - ДГП-БКК (амлодипин, фелодипин, нифедипин) (рис. 1) [2]. При более тяжелых формах стабильной стенокардии (III-IV ФК) рекомендуется сочетать препараты этих групп и сразу назначать комбинацию БАБ с ДГП-БКК [2]. Наилучшие результаты по профилактике ишемии БКК демонстрируют у больных с вазоспастической стенокардией. Этот класс лекарственных средств назначают в случаях, когда БАБ противопоказаны или не переносятся, кроме того, они могут применяться у более широкого круга больных с сопутствующими заболеваниями, чем БАБ. Также препараты этой группы рекомендуется назначать при сочетании стабильной стенокардии с артериальной гипертонией (АГ) [2].
На рис. 1 приведена пошаговая стратегия долгосрочной антиишемической лекарственной терапии у пациентов с разными вариантами ХКС, в том числе с учетом исходных характеристик гемодинамики. Этот поэтапный подход рекомендуется адаптировать к каждому конкретному пациенту, принимая во внимание все его особенности и показатели. Учитывая ограниченные данные о некоторых комбинациях лекарственных средств в различных клинических условиях, предлагаемые варианты лечения только указывают на возможные комбинации и не представляют собой формальные рекомендации. При этом комбинация БАБ с ДГП-БКК должна рассматриваться как первый шаг при тяжелом течении стенокардии и в отсутствие противопоказаний. Комбинация БАБ или БКК с препаратом второй линии (никорандил, ранолазин или триметазидин) также может рассматриваться как первый шаг. При сочетании БАБ и не-ДГП-БКК в связи с риском суммирования побочных эффектов первоначально следует использовать низкие дозы каждого препарата под пристальным контролем переносимости, ЧСС и АД, электрокардиографических показателей проводимости. При этом даже низкие дозы БАБ или не-ДГП-БКК необходимо использовать с большой
Шаг 1
Шаг 2
Шаг 3
Стандартная терапия
БАБ или БКК
БАБ + ДГП-БКК
Добавить препарат второй линии
Высокая ЧСС (например, >80 в 1 мин)
БАБ или не-ДГП-БКК
БАБ + БКК л.
\
БАБ + ивабрадин
Низкая ЧСС (например, <50 в 1 мин)
ДГП-БКК
НДД
ДГП-БКК + НДД
Дисфункция ЛЖ или СН
г БАБ л
V )
БАБ + НДД или
БАБ + ивабрадин
Добавить другой препарат второй линии
Пониженное АД
Низкие дозы БАБ или низкие дозы не-ДГП-БКК
Ивабрадин, ранолазин илитриметазидин
Комбинация двух препаратов второй линии
Шаг 4
Добавить никорандил, ранолазин или триметазидин
Рис. 1. Терапия стабильной ИБС в зависимости от клинической ситуации [2]. ЛЖ - левый желудочек, НДД - нитраты длительного действия.
осторожностью. Ивабрадин не рекомендуется сочетать с не-ДГП-БКК [2].
Место БКК в лечении АГ: взгляд экспертов ЕОК (2018 г.)
Большинству пациентов с АГ для достижения оптимального контроля АД в дополнение к необходимым изменениям в образе жизни (ограничение потребления соли до 5 г/сут и менее, умеренное потребление алкоголя, увеличение в рационе количества овощей и фруктов, при необходимости - снижение массы тела и дальнейшее поддержание нормальной массы тела, а также регулярная физическая активность и отказ от курения) требуется лекарственная терапия. В рекомендациях ЕОК по лечению АГ 2018 г., как и в предыдущих, в качестве основных лекарственных средств рассматриваются 5 классов гипотензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), БАБ, БКК и диуретики (тиазиды и тиазидоподобные диуретики, такие как хлорталидон и индапамид). Выбор указанных классов медикаментозных средств основан на доказанной способности: 1) снижать АД; 2) уменьшать частоту сердечно-сосудистых событий (что подтверждено в пла-цебоконтролируемых исследованиях); 3) влиять на общие заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых причин. При этом польза, которую они приносят, достигается преимущественно за счет снижения АД. В ряде мета-анализов были выявлены специфические различия между некоторыми лекарственными средствами (например, БАБ в меньшей степени предотвращают инсульты, а БКК - СН).
Тем не менее в целом частота основных сердечно-сосудистых событий и смертности была схожа при начальной терапии любым из 5 классов гипотензивных препаратов. Имеются абсолютные и относительные противопоказания для каждого класса лекарственных средств, а также указания на преимущественное использование некоторых из них при ряде состояний, поэтому в каждом конкретном случае выбор остается за врачом, который должен взвесить все имеющиеся объективные данные. При этом в новых рекомендациях ЕОК у пациентов с повышенной вероятностью повреждения органов-мишеней (АГ 2-3-й степени) предпочтение отдается комбинации двух препаратов - обычно ИАПФ или БРА в сочетании с БКК или диуретиком тиазид-ного типа (рис. 2) [3].
На группе БКК, которые почти 40 лет применяются в лечении ИБС и АГ, остановимся подробнее. Препараты этой группы селективно блокируют медленные кальциевые каналы L-типа, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают способностью не только эффективно снижать АД, но и обеспечивать ряд других не менее важных эффектов - антиаритмический (не-ДГП-БКК), органо-протекторный и т.д. Преимущественными показаниями к назначению ДГП-БКК при АГ являются изолированная систолическая АГ у пожилых, ИБС, гипертрофия левого желудочка, атеросклероз сонных и коронарных артерий [4, 5].
Следует подчеркнуть, что БКК могут рассматриваться в качестве препаратов стартовой терапии при лечении как ИБС, так и АГ, тем более при сочетании этих двух нозоло-гий, что встречается часто.
Начальная терапия
Двойная комбинация
ИАПФ или БРА + БАБ или БКК; или БКК + диуретик или БАБ; или БАБ + диуретик
Тройная комбинация
Монотерапия: для пациентов низкого риска очень пожилых (>80 лет) или ослабленных пациентов
Тройная комбинация - спиронолактон или другой препарат
Тройная комбинация вышеперечисленных препаратов Рассмотреть начало терапии при САД >130 мм рт. ст. у пациентов с ИБС
1
Резистентная АГ Спиронолактон (25-50 мг/сут) или другой диуретик, а-блокатор или БАБ Направление в специализированный центр для дообследования
БАБ
Рассмотреть назначение на любом этапе при наличии особых показаний (ХСН, ИБС, перенесенный ИМ, ФП, беременность (планирование беременности))
Рис. 2. Алгоритм медикаментозной терапии ИБС в сочетании с АГ [3]. ИМ - инфаркт миокарда, САД - систолическое АД, ФП -фибрилляция предсердий, ХСН - хроническая СН.
154,4
(б) 95г
ГХТ 12,5 мг + плацебо ГХТ 12,5 мг + фелодипин
ГХТ 12,5 мг + плацебо ГХТ 12,5 мг + фелодипин
■ Исходно ■ В конце наблюдения
Рис. 3. Динамика САД (а) и ДАД (б) при приеме фелодипина в исследовании FEVER [6]. ГХТ - гидрохлоротиазид.
Каждый препарат из класса БКК имеет свои особые свойства, что дает возможность применять эту группу препаратов в различных клинических ситуациях. Фелодипин -представитель ДГП-БКК длительного действия, обладающий значительной селективностью в отношении сосудистой стенки и имеющий достаточную доказательную базу (исследования HOT (Hypertension Optimal Treatment), FEVER (The Felodipine Event Reduction), Nephros Study) [5-8].
Исследование FEVER - проспективное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируе-мое исследование, проведенное в Китае, целью которого было сравнение частоты возникновения инсульта и других сердечно-сосудистых событий у пациентов с гипертонической болезнью, получавших комбинацию низких доз диуретиков и антагонистов кальция или монотерапию диуретиками в низких дозах, а также оценка прогностического
влияния снижения АД до более низкого целевого уровня, чем был достигнут в предыдущих плацебоконтролируемых исследованиях. В исследование было включено 9800 пациентов мужского и женского пола в возрасте 50-79 лет с одним или двумя дополнительными сердечно-сосудистыми факторами риска или заболеванием, у которых через 6 нед после перевода с предыдущей антигипертензивной терапии на низкую дозу (12,5 мг/сут) гидрохлоротиазида систолическое АД (САД) оставалось в пределах 140-180 мм рт. ст. или диастолическое АД (ДАД) в пределах 90-100 мм рт. ст. Пациенты были рандомизированы в группу, получавшую низкую дозу фелодипина с пролонгированным высвобождением, либо в группу плацебо. Были проанализированы данные 9711 пациентов и в общей сложности накоплено 31 842 пациенто-лет наблюдения, причем 85,9% пациентов остались на слепом рандомизированном лечении. Допол-
6
3*2019
Исходное и достигнутое АД в исследовании HOT [5]
Целевое ДАД, мм рт. ст. Исходное САД, мм рт. ст. Исходное ДАД, мм рт. ст. Достигнутое САД*, мм рт. ст. Достигнутое ДАД*, мм рт. ст. Пациенты с сахарным диабетом, абс. (%)
<90 (1-я группа) 169,8 105,4 143,7 85,2 501 (8%)
<85 (2-я группа) 169,5 105,4 141,4 83,2 501 (8%)
<80 (3-я группа) 169,7 105,4 139,7 81,1 499 (8%)
* Среднее значение всех измерений АД для всех пациентов за период от 6 мес наблюдения до окончания исследования.
нительную терапию получали 33,9% пациентов, которые принимали сочетание гидрохлоротиазида и фелодипина, и 42,3% пациентов, которые принимали гидрохлоротиазид и плацебо. С момента рандомизации к концу исследования САД/ДАД в группе фелодипина снизилось со 154,2/91,0 до 137,3/82,5 мм рт. ст., а в группе плацебо - со 154,4/91,3 до 142,5/85,0 мм рт. ст. со средней разницей в течение всего исследования 4,2/2,1 мм рт. ст. (рис. 3). В группе фелодипина частота первичной конечной точки (фатальный и нефатальный инсульт) оказалась на 27% ниже, чем в группе плацебо (р = 0,001). Вторичные конечные точки также развивались реже в группе фелодипина по сравнению с плацебо: все сердечно-сосудистые события - на 27% (p < 0,001), все сердечные события - на 35% (p = 0,012), смерть от любой причины - на 31% (p = 0,006), коронарные события - на 32% (p = 0,024), СН - на 30% (p = 0,239), сердечно-сосудистая смерть - на 33% (p = 0,019), рак - на 36% (p = 0,017). Частота возникновения новых случаев сахарного диабета в изучаемых группах статистически значимо не различалась. Оба вида лечения хорошо переносились больными. По полученным данным, у пациентов с АГ средней степени тяжести даже такая небольшая разница в средних значениях достигнутого САД/ДАД, как 4/2 мм рт. ст., ассоциировалась с существенным снижением частоты сердечно-сосудистых событий. Поскольку САД, достигнутое в группе фелодипина, было ниже порога значений, считавшихся на тот момент целевыми (менее 140 мм рт. ст.), а САД в группе плацебо было немного выше этого уровня, результаты исследования FEVER также свидетельствуют о необходимости более значительного снижения АД даже у пациентов с АГ без сахарного диабета или предыдущих сердечно-сосудистых событий [6].
Гипотензивный эффект фелодипина обусловлен расширением артериол, снижением общего периферического сосудистого сопротивления. Кроме того, фелодипин уменьшает канальцевую реабсорбцию натрия, оказывает умеренное диуретическое воздействие, метаболически нейтрален. Действие препарата начинается через 2-5 ч и продолжается в течение 24 ч. Выраженность эффекта коррелирует с дозой и концентрацией препарата в плазме.
Особое внимание к фелодипину привлекли результаты исследования НОТ [5, 7]. В это крупное многоцентровое исследование, в котором участвовало 26 стран, было включено 19 193 больных АГ в возрасте 50-80 лет, средняя длительность наблюдения составила 3,8 года. Основной
целью исследования было выявление взаимосвязи между достижением разных целевых уровней АД (ДАД <90, <85. <80 мм рт. ст.) и риском ССО (нефатальные инфаркты миокарда и инсульты, смерть от сердечно-сосудистых причин). Все пациенты получали фелодипин в дозе 5-10 мг 1 раз в день [7]. На момент завершения исследования 78% пациентов продолжали принимать фелодипин в сочетании с ИАПФ (41%) или с БАБ (28%). Было зафиксировано значительное снижение АД. Так, в трех группах пациентов, разделенных по целевому уровню ДАД: 1-я группа - <90 мм рт. ст., 2-я группа - <85 мм рт. ст., 3-я группа - <80 мм рт. ст., - САД в среднем снизилось на 26,2, 28,0 и 29,9 мм рт. ст. соответственно, а ДАД - на 20,3, 22,3 и 24,3 мм рт. ст. соответственно. Лишь в 8,5% случаев уровень ДАД превышал 90 мм рт. ст. Интенсивный гипотензивный эффект ассоциировался с низкой частотой сердечно-сосудистых исходов, при этом наименьшая частота событий наблюдалась при ДАД 82,6 мм рт. ст., а самый низкий риск сердечно-сосудистых смертельных исходов - при ДАД 86,5 мм рт. ст. У больных сахарным диабетом частота сердечно-сосудистых исходов в группе снижения ДАД <80 мм рт. ст. была на 51% ниже, чем в группе с ДАД <90 мм рт. ст. В целом результаты исследования НОТ свидетельствуют об эффективности терапии, основанной на применении фелодипина для адекватного контроля АД, что способствует снижению риска ССО (таблица, рис. 4). Результаты этого исследования в значительной степени определили те критерии эффектив-
1 -я группа 2-я группа 3-я группа
Рис. 4. Частота ССО в исследовании НОТ [5]. # События включают все случаи инфаркта миокарда, инсульта и смерти от других сердечно-сосудистых причин. * р = 0,005.
ности лечения АГ, которые используются в отечественных и международных рекомендациях по лечению этого заболевания и в настоящее время.
Органопротекторные эффекты БКК
В международном многоцентровом исследовании Nephros Study оценивалась способность фелодипина в комбинации с ИАПФ рамиприлом замедлять прогрессиро-вание поражения почек [8]. В исследование было включено 158 больных АГ с хроническими заболеваниями почек (гло-мерулонефритом, нефросклерозом, поликистозной болезнью, тубулоинтерстициальным нефритом). На протяжении 2 лет оценивали степень снижения АД на фоне монотерапии фелодипином или рамиприлом или использования их комбинации, а также изменение выраженности альбуминурии и динамику клиренса креатинина. Достигнутая степень снижения АД была сопоставима в группах, принимавших фелодипин, рамиприл или их комбинацию, тогда как скорость снижения фильтрационной функции почек оказалась наименьшей в группе комбинированной терапии, что свидетельствовало о нефропротекторной эффективности комбинированной терапии, включавшей фелодипин.
Кроме нефропротекторного действия БКК обладают и рядом других экстракардиальных эффектов. Имеются экспериментальные и клинические данные о способности препаратов этой группы тормозить прогрессирование атеросклероза. Механизмы антиатеросклеротического эффекта заключаются в том числе в способности БКК замедлять пролиферацию гладкомышечных клеток путем замедления высвобождения соответствующего фактора роста, ингибировать гиперплазию интимы сосудов, уменьшать адгезию моноцитов и снижать способность макрофагов к захвату эфиров холестерина, оказывать антиоксидант-ное действие, ингибировать экспрессию гена редуктазы гидроксиметилглутарового кофермента А, оказывать благоприятный эффект на отношение липопротеидов высокой плотности/липопротеидов низкой плотности, стабилизировать плазматическую мембрану, препятствующую проникновению свободного холестерина в стенку сосуда. Всё это позволяет предполагать, что антагонисты кальция способны замедлять прогрессирование атерогенных поражений сосудов [9-11]. Так, в исследование FAPS (Felodipine Atherosclerosis Prevention Study) было включено 180 больных в возрасте 40-69 лет с дислипидемией 11а типа, как с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и без них (только с факторами риска их развития). Все пациенты получали терапию статинами, к которым после рандомизации добавляли либо фелодипин, либо плацебо, период наблюдения составил 2 года. По результатам определения коронарного кальция была отмечена эффективность добавления фелодипина к статину в плане торможения про-грессирования атеросклеротического процесса [12].
Важно отметить, что в настоящее время предпочтение отдается препаратам, которые можно назначать 1 раз
в сутки, обеспечивая при этом надежный контроль как уровня АД, так и симптомов стенокардии на протяжении 24 ч. Способность фелодипина длительно контролировать АД продемонстрирована в исследовании Е. Ропату в! а1., в котором оценивалась эффективность фелодипина с помощью суточного мониторирования АД (СМАД) в амбулаторных условиях [13]. Начальная доза препарата составляла 5 мг/сут. Если на 28-й день лечения офисное ДАД составляло >90 мм рт. ст., дозу фелодипина увеличивали до 10 мг/сут. Исходно и в конце исследования (84-й день приема фелодипина) всем больным выполняли СМАД. К концу исследования офисное АД снизилось со 158,0 ± 15,0/101,0 ± 8,4 до 138,0 ± 9,0/85,0 ± 5,0 мм рт. ст. (р < 0,001). По данным СМАД, у 82% пациентов к концу исследования АД нормализовалось. При этом фелодипин не оказывал заметного влияния на ЧСС. R. АпЬпювШ в! а1. в своем исследовании пришли к такому же выводу: фелоди-пин способен контролировать АД в течение 24 ч, при этом не влияя на ЧСС [14]. Эта особенность фелодипина отличает его от других ДГП-БКК, в частности от амлодипина [15]. В.А. Мапго в! а1. отметили, что замена амлодипина в дозе 10 мг на фелодипин в дозе 10 мг обеспечивает дополнительное снижение АД и достоверное уменьшение ЧСС [15]. Выявленные различия между двумя БКК в отношении влияния на ЧСС обусловлены высокой селективностью фелодипина в отношении гладкой мускулатуры артериол [16], что может быть использовано у больных АГ и ИБС как дополнительная положительная опция.
Было продемонстрировано, что у пожилых лиц в сравнении с молодыми пациентами фармакодинамика фелодипина изменяется незначительно [15]. Это во многом определяет его высокую эффективность и безопасность у данной категории больных. Преимущество фелодипина при лечении пожилых больных с АГ заключается и в наличии у него нейропротекторных свойств, в частности способности улучшать когнитивные функции [17-19].
Переносимость БКК
Наиболее частым побочным эффектом ДГП-БКК, о котором знают большинство клиницистов, являются отеки лодыжек [16]. R.M. ЭсЬ^вг в! а1. оценивали частоту возникновения отеков при применении фелодипина (2,5 мг/сут) или амлодипина (5 мг/сут) у 535 пациентов с АГ (САД 160-220 мм рт. ст. и/или ДАД 90-115 мм рт. ст.) в возрасте старше 65 лет [20]. Если уровень АД превышал 160/90 мм рт. ст. на 3-й или 6-й неделе лечения, дозу фелодипина увеличивали до 5-10 мг/сут, а дозу амлодипина -до 10 мг/сут. Оба препарата в одинаковой степени снижали АД. Тем не менее отеки лодыжек достоверно реже возникали при приеме фелодипина, чем при приеме амлодипи-на (32 и 43% случаев соответственно; р = 0,007). Меньшая по сравнению с амлодипином и другими длительнодейст-вующими ДГП-БКК способность фелодипина провоцировать отеки лодыжек может объясняться несколькими при-
чинами: во-первых, наличием у фелодипина уникальной способности селективно блокировать альдостероновые рецепторы [21, 22]; во-вторых, тем, что фелодипин в меньшей степени, чем другие БКК, вызывает дисбаланс между тонусом артериол и венул нижних конечностей [23]. Таким образом, меньшая частота отеков лодыжек при применении фелодипина в сравнении с другими антагонистами кальция, отмеченная в клинических исследованиях, имеет патогенетическое объяснение.
Фелодипин не уступает по многим характеристикам не только БКК своего поколения, но и относительно новым представителям этого класса лекарственных средств, например лерканидипину. Будучи более хорошо изученным препаратом, фелодипин имеет сопоставимые с леркани-дипином эффективность и переносимость при лечении АГ. Так, в многоцентровом рандомизированном открытом клиническом исследовании У. Wu в! а1., которое продолжалось 8 нед и включало 281 человека в возрасте от 18 до 75 лет с эссенциальной АГ легкой и средней степени тяжести, лер-канидипин и фелодипин назначали случайным образом в соотношении 1 : 1. При мониторировании АД в обеих группах отмечалось значительное снижение по сравнению с исходными уровнями как САД, так и ДАД. Среднее САД снизилось на 18 и 19 мм рт. ст. при терапии лерканидипином и фелодипином соответственно, среднее ДАД снизилось не менее значимо - с 96 ± 4 до 83 ± 6 мм рт. ст. и с 96 ± 4 до 82 ± 5 мм рт. ст. соответственно (р < 0,0001 для всех сравнений). Таким образом, частота нормализации АД составила 79,5 и 87,2% в группах лерканидипина и фелодипина соответственно (различия недостоверны), при этом при анализе по безопасности не было выявлено никаких неожиданных побочных явлений [24].
Длительнодействующие БКК относят к препаратам выбора при лечении пациентов с сочетанием таких нозоло-гий, как АГ и ИБС [25, 26]. По некоторым данным, фелоди-пин обеспечивает лучший антиангинальный и антиишеми-ческий эффект по сравнению с амлодипином [27], в то время как лерканидипин рассматривается преимущественно в качестве гипотензивного препарата ввиду отсутствия в настоящее время достаточной доказательной базы в отношении лечения ИБС. Кроме того, терапия фелодипином может способствовать снижению у больных ИБС потребности в использовании нитратов.
В крупном исследовании, посвященном приверженности больных АГ к терапии в амбулаторных условиях, была проведена оценка эффективности фелодипина и приверженности лечению указанным препаратом у 5474 пациентов с АГ, наблюдавшихся в 84 поликлинических медицинских учреждениях Москвы [28]. Все больные исходно не получали БКК в течение не менее 2 нед, предшествующих включению в исследование; у всех исходно был выявлен высокий/очень высокий риск ССО. Больные были разделены на 2 группы - с высокой и низкой привержен-
ностью лечению. Продолжительность терапии фелодипи-ном составила 8 нед. Применение препарата оказалось эффективным (САД снизилось до <140 мм рт. ст. и/или на 20 мм рт. ст. и более от исходного, ДАД - до <90 мм рт. ст. и/или на 10 мм рт. ст. и более от исходного) у 98,4% пациентов с высокой приверженностью лечению и у 98,8% - с низкой. Изъявили желание продолжить прием фелодипина по окончании исследования 90,1% больных с низкой приверженностью лечению и 89,7% - с высокой [28].
Таким образом, БКК в новых рекомендациях ЕОК занимают ведущие позиции в лечении как ИБС, так и АГ, при этом наибольшая их эффективность отмечается в комбинации с другими лекарственными средствами, что позволяет достичь необходимых целей, снизив риски побочных эффектов.
Список литературы
1. Карпов Ю.А., Кухарчук В.В., Лякишев А.А., Лупанов В.П., Пан-ченко Е.П., Комаров А.Л., Ширяев А.А., Самко А.Н., Соболева Г.Н., Сорокин Е.В. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Практические рекомендации. Кардиологический вестник 2015;10(3):3-33.
2. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Bren-tano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dickstein K, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Has-dai D, Hatala R, Mahfoud F, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2019 Aug 31. pii: ehz425. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425. [Epub ahead of print].
3. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burni-er M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-104.
4. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Boudier HA, Zanchetti A, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filip-patos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Erdine S, Kiowski W, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Lindholm LH, Viigimaa M, Adamopoulos S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Ber-tomeu V, Clement D, Erdine S, Farsang C, Gaita D, Lip G, Mallion JM, Manolis AJ, Nilsson PM, O'Brien E, Ponikowski P, Redon J, Ruschitzka F, Tamargo J, van Zwieten P, Waeber B, Williams B; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension 2007 Jun^^M^^.
5. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, Ménard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. The Lancet 1998 Jun;351(9118):1755-62.
10
11
Liu L, Zhang Y, Liu G, Li W, Zhang X, Zanchetti A; FEVER Study Group. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. Journal of Hypertension 2005 Dec;23(12):2157-72. Kjeldsen SE, Hedner H, Jamerson K, Julius S, Haley WE, Za-balgoitia M, Butt AR, Rahman SN, Hansson L. Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study. Home blood pressure in treated hypertensive subjects. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 1998 Apr;31(4):1014-20.
Herlitz H, Harris K, Risler T, Boner G, Bernheim J, Chanard J, Aur-ell M. The effects of an ACE inhibitor and a calcium antagonist on the progression of renal disease: the Nephros Study. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2001 Nov;16(11):2158-65. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Применение антагонистов кальция в кардиологической практике. М.: Пресид; 1997. 122 c.
Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг; 2000: 97-110, 150-2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Блокаторы Са-каналов пролонгированного действия и сердечно-сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины. Кардиология 2001;41(4):87-93.
12. Wong ND, Teng W, Abrahamson D, Willner R, Henein N, Franklin SS, Kashyap ML, Rosenzweig B, Kukes G, Detrano RC. Noninvasive tracking of coronary atherosclerosis by electron beam computed tomography: rationale and design of the Felodipine Atherosclerosis Prevention Study (FAPS). The American Journal of Cardiology 1995 Dec;76(17):1239-42.
13. Podjarny E, Korzets Z, Bernheim J. Efficacy of low felodipine dose monotherapy in mild-to-moderate hypertension: a comparison between office and ambulatory blood pressure monitoring. Journal of Human Hypertension 1996 Sep;10(Suppl 3):S153-6.
14. Antonicelli R, Omboni S, Giovanni DC, Ansuini R, Mori A, Gesuita R, Parati G, Paciaroni E. Smooth blood pressure control obtained with extended-release felodipine in elderly patients with hypertension: evaluation by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Drugs & Aging 2002;19(7):541-51.
15. Manzo BA, Matalka MS, Ravnan SL. Evaluation of a therapeutic conversion from amlodipine to felodipine. Pharmacotherapy 2003 Nov;23(11):1508-12.
16. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Антагонисты кальция: современные аспекты применения в кардиологии. Consilium Medicum 2006;8(11):113-7.
17. Lehrl S, Grossel E, Eicke C. Effectiveness of felodipine in hypertensive patients with mild cerebral cognition disorders in a randomized double-blind study. Deutsche Medizinische Wochenschrift 2000 Nov;125(45):1350-5.
Meyer FP. Felodipine in hypertensive patients with mild encephalopathies. Deutsche Medizinische Wochenschrift 2001 Jun;126(19):577-8.
18
19. Ito Y Araki N. Calcium antagonists: current and future applications based on new evidence. Neuroprotective effect of calcium antagonists. Clinical Calcium 2010 Jan;20(1):83-8.
20. Schaefer RM, Aldons PM, Burgess ED, Tilvis R, Girerd X, Singh GP Rehn L, Morgan TO. Improved tolerability of felodipine compared with amlodipine in elderly hypertensives: a randomised, double-blind study in 535 patients, focusing on vasodilatory adverse events. The International Study Group. International Journal of Clinical Practice 1998 Sep;52(6):381-6.
21. Dietz JD, Du S, Bolten CW, Payne MA, Xia C, Blinn JR, Funder JW, Hu X. A number of marketed dihydropyridine calcium channel blockers have mineralocorticoid receptor antagonist activity. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2008 Mar;51(3):742-8.
22. Matsubara BB, Franco M, Janicki JS, Matsubara LS. Effect of felodipine on myocardial and renal injury induced by aldoster-one-high salt hypertension in uninephrectomized rats. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2010 May;43:506-14.
23. Bicchi M, Vedovini G, Cappelli R, Arrigucci S, Righi GA, Forconi S. Effect of felodipine on arterial blood flow and venous function at rest in patients with mild essential hypertension. Angiology 1998 May;49(5):373-80.
24. Wu Y, Xu M, Wang H, Xu X, Zhao S, Zhang M, Jin H, Yan J, Wang B, Gong J, Lu X, Peng J, Dai Q. Lercanidipine hydrochloride versus felodipine sustained-release for mild-to-moderate hypertension: a multi-center, randomized clinical trial. Current Medical Research & Opinion 2015 Jan;31(1):171-6.
25. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Mano-lis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P Viigimaa M, Waeber B, Zannad F; Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension 2013 Jul;31(7):1281-357.
26. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Авторы (рабочая группа по подготовке текста рекомендаций): Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Жернако-ва Ю.В. Кардиологический вестник 2015;10(1):3-30.
27. Corradi L, Colombo G, Ravera E, Lotto A. Clinical interest of once-daily felodipine extended-release in patients with mixed and exertional angina. Results of a double-blind crossover study versus amlodipine. Clinical Drug Investigation 1995 Jun;9(6):324-33.
28. Агеев Ф.Т., Фофанова Т. В., Деев А.Д. Применение фелодипина в амбулаторной практике: оценка клинической эффективности и приверженности к лечению у больных с артериальной гипер-тензией. Кардиология 2009;49(1):30-3. é
The Role of Calcium Channel Blockers in the Treatment of Stable Coronary Heart Disease and Arterial Hypertension According to New European Guidelines
M.M. Ruda and Yu.A. Karpov
The efficacy and good tolerance of calcium channel blockers was proven about a quarter century ago. Currently they play a leading role in international and national clinical guidelines for the treatment of a number of cardiovascular diseases (coronary heart disease, arterial hypertension) and correction of cardiovascular risk factors. The article reveals modern views on therapeutic capabilities of calcium channel blockers, including in various combinations with drugs of other pharmacological groups. The authors discuss new clinical guidelines of the European Society of Cardiology for the treatment of coronary heart disease and arterial hypertension.
Key words: stable coronary heart disease, arterial hypertension, drug treatment, calcium channel blockers, clinical guidelines.
