CC BY
22Возможности дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов фелодипина в обеспечении органопротекции и снижении риска сердечно-сосудистых осложнений
^ V V
у больных артериальной гипертензией
Н.М.Чихладзе
ИКК им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, Москва
Резюме
Фелодипин - представитель дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов длительного действия, обладающий высокой сосудистой селективностью, имеет обширную доказательную базу (исследования HOT, FEVER, NEPHROS). Обоснованы антигипертензивные эффекты фелодипина как в виде монотерапии, так и в составе рациональной комбинированной терапии. Имеет хорошую переносимость, что способствует повышению приверженности лечению больных артериальной гипертензией (АГ). Продемонстрированная способность фелодипина в обеспечении органопротекции и снижении риска сердечно-сосудистых осложнений позволяет успешно применять его у разных категорий больных АГ, включая пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Ключевые слова: артериальная гипертензия, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, фелодипин, органопротекция.
Capacities of the dihydropyridine calcium channel blocker felodipine therapy to protect organs and to reduce a cardiovascular risk in patients with essential hypertension
NM.Chikhladze
Summary
Felodipine is a long-acting representative of the dihydropyridine calcium channel blockers, which has a high vascular selectivity and an extensive evidence base (HOT, FEVER, NEPHROS studies). There is evidence for the antihypertensive effects offelodipine as monotherapy and as part of rational combination therapy.
The drug is well tolerated, which promotes higher treatment adherence in patients with EH. The demonstrated capacity offelodipine to protect organs and to reduce a cardiovascular risk permits its successful use in different categories of patients with EH, including those at high risk for cardiovascular events.
Key words: essential hypertension, dihydropyridine calcium channel blockers, felodipine, organ protection. Сведения об авторе
Чихладзе Новелла Михайловна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, Москва.
Среди факторов, определяющих тяжесть течения артериальной гипертензии (АГ), ее прогноз и тактику лечения, важнейшая роль отводится поражению органов-мишеней - сердца, артерий, почек.
Развитие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ), утолщение стенки сонной артерии, наличие микроальбуминурии (МАУ), снижение скорости клубочко-вой фильтрации (СКФ) позволяют выделить больных АГ в категорию высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), требующих целенаправленного лечения.
На сегодняшний день прогностическая значимость поражения органов-мишеней у больных АГ не вызывает сомнений. Наличие признаков ГЛЖ значительно повышает риск развития коронарных событий и нарушений мозгового кровообращения [1]. Атеросклеротическое поражение сонных артерий ассоциируется с риском развития коронарных и мозговых осложнений [2, 3]. Клинические проявления поражения почек (МАУ, снижение СКФ) свидетельствуют о высоком риске ССО и смертельных исходов.
Анализ состояния органов-мишеней позволяет не только определить риск ССО, но и оценить в динамике эффективность проводимой терапии.
Основные классы антигипертензивных препаратов (АГП) позволяют обеспечить эффективный контроль артериального давления (АД), предупредить или замедлить темп прогрессирования и/или уменьшить поражения органов-мишеней. Результаты многочисленных исследований доказали, что эти классы АГП не имеют существенного преимущества в плане снижения АД и риска ССО [4, 5]. Выбор АГП основывается на результатах клинических исследований, в которых доказаны эффективность и безопасность применения конкретного препарата в определенной клинической ситуации.
В многочисленных исследованиях доказана эффективность препаратов класса блокаторов кальциевых каналов (БКК) у больных АГ.
БКК селективно блокируют медленные кальциевые каналы (Ь-типа), оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают способностью не только эффективно снижать АД, но и обеспечивать другие важные эффекты: антиаритмический, органопротективный, ан-тиатерогенный. БКК отличаются разной тканевой селективностью: негидропиридиновые БКК (верапамил и дил-тиазем) имеют тропность и к миокарду, и к сосудам, тогда как дигидропиридиновые характеризуются большей тропностью к сосудам, практически не оказывая влияния на автоматизм, проводимость и сократимость миокарда.
Преимущественные показания к назначению дигидро-пиридиновых БКК при АГ включают изолированную систолическую гипертензию у пожилых, ишемическую болезнь сердца, ГЛЖ, атеросклероз сонных и коронарных артерий [4, 5].
Отдельные представители класса БКК имеют особые свойства, которые делают их назначение более обоснованным, о чем свидетельствуют результаты больших клинических исследований.
Фелодипин - представитель дигидропиридиновых БКК, обладающий высокой сосудистой селективностью. Гипотензивный эффект его обусловлен расширением ар-териол, понижением общего периферического сосудистого сопротивления. Кроме того, фелодипин понижает канальцевую реабсорбцию натрия, оказывает умеренное диуретическое действие, метаболически нейтрален. Действие препарата начинается через 2-5 ч и продолжается в течение 24 ч. Выраженность эффекта коррелирует с дозой и концентрацией в плазме.
Антигипертензивная эффективность фелодипина продемонстрирована в многочисленных исследованиях: в сравнительных исследованиях с плацебо, в сопоставлении с другими АГП.
Особое внимание к фелодипину было привлечено после опубликованных в 1998 г. результатов исследования НОТ (Hypertension Optimal Treatment). В это крупное многоцентровое исследование с участием 26 стран были включены 19 193 больных АГ в возрасте 50-80 лет, средняя длительность наблюдения составила 3,8 года. Основная цель исследования - выявление взаимосвязи между достижением разных целевых уровней АД (диастолическое -ДАД<90, <85, <80 мм рт. ст.) и ССО (нефатальные инфаркты миокарда и инсульты, СС смертельные исходы).
Фелодипин в дозе 5-10 мг 1 раз в день был избран в этом исследовании основным препаратом, который получали все пациенты [6]. Для усиления гипотензивного эффекта к терапии присоединяли другие АГП: на момент завершения исследования 78% пациентов продолжали принимать фелодипин в сочетании с ингибиторами ангио-тензинпревращающего фермента (41%) или с р-адрено-блокаторами (28%). Было зафиксировано значительное снижение АД: в трех группах с целевыми уровнями ДАД<90, <85, <80 мм рт. ст. систолическое АД (САД) в среднем снизилось на 26,2, 28,0 и 29,9 мм рт. ст. соответственно, а ДАД - на 20,3, 22,3 и 24,3 мм рт. ст. соответственно. Лишь в 8,5% случаев уровень ДАД превышал 90 мм рт. ст. Интенсивный гипотензивный эффект ассоциировался с низкой частотой СС исходов, при этом наименьшая частота событий наблюдалась при ДАД 82,6 мм рт. ст., а самый низкий риск СС смертельных исходов - при ДАД 86,5 мм рт. ст. У больных сахарным диабетом частота СС исходов снизилась на 51% в группе снижения ДАД<80 мм рт. ст. в сопоставлении с группой с ДАД<90 мм рт. ст.
В целом результаты исследования НОТ свидетельствуют об эффективности терапии, основанной на применении БКК фелодипина в осуществлении адекватного контроля АД, что способствует снижению риска ССО. Результаты этого исследования в значительной степени определили те критерии эффективности лечения АГ, которые используются в отечественных и международных рекомендациях по лечению этого заболевания.
Обоснование целевых значений АД и их ассоциация с ССО у разных категорий больных АГ были продемонстрированы в проводимом в Китае крупном исследовании FEVER (Felodipdne Event Reduction). Это проспективное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах включало 9800 больных АГ в возрасте 50-70 лет с одним или двумя дополнительными СС факторами риска [7]. Больные на протяжении 6 нед получали в небольшой дозе гидрохлоротиазид (12,5 мг в день) и, если САД оставалось в пределах 140-180 мм рт. ст. или ДАД - 90-100 мм рт. ст., к терапии присоединялся фело-дипин или - в параллельной группе - плацебо, при этом больные продолжали принимать гидрохлоротиазид, т.е. сравнивали эффективность комбинированной терапии гидрохлоротиазид + фелодипин с базовой терапией гидрохлоротиазидом, длительность терапии составила 40 нед. Дополнительно для достижения целевого уровня АД присоединение других АГП потребовалось в 33,9% случаев в группе фелодипина и в 42,3% случаев в группе плацебо. В группе, получавшей фелодипин, АД снизилось в среднем со 154,2/91,0 до 137,3/82,5 мм рт. ст., а в группе принимавших плацебо - со 154,4/91,3 до 142,5/85,0 мм рт. ст., различие между достигнутым в группе АД составило 4,2/2,1 мм рт. ст. У пациентов, получавших фелодипин, по сравнению с получавшими плацебо было достигнуто достоверное снижение частоты фатального и нефатального инсульта на 27%, всех ССО - на 27%, коронарных событий - на 32%, СС смертельных исходов - на 33%. Результаты исследования продемонстрировали, что терапия, основанная на приеме фелодипина, была более эф-
^^^^ фелодипин
фелодип
ЛУЧШАЯ
ПЕРЕНОСИМОСТЬ ПРИ МОЩНОМ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОМ ЭФФЕКТЕ
За дополнительной
информацией обращаться: live
ООО «Тева» | Россия,
119049, Москва, ул. Шаболовка, д. 10, корп. 1. your life та ZZD
Тел.: +7.495.6442234
Факс.: +7.495.6442235
www.teva.ru
фективна по сравнению с базовой терапией диуретиком в плане достижения целевых значений АД и позволила добиться достоверного снижения риска ряда ССО.
В дальнейшем дополнительно в рамках исследования FEVER был проведен анализ прогностической важности достижения целевых уровней АД у категории больных с неосложненным течением АГ, при АГ 1-й степени тяжести и при АГ у пожилых [8]. Проведение субанализа в группах указанных категорий больных АГ было обосновано тем, что в предпринятом ранее анализе результатов исследования FEVER 42% составили больные с осложненным течением АГ, с анамнезом перенесенных СС событий и 13% - больные сахарным диабетом. По результатам статистического анализа в группе интенсивного лечения, включающего фелодипин, выявлено достоверное снижение частоты развития инсультов у больных с неосложненным течением АГ на 39%, при АГ 1-й степени - на 29%, а у пожилых - на 44%. Кроме того, установлено достоверное уменьшение всех ССО (от 29 до 47%). Достижение целевого уровня САД<140 мм рт. ст. за счет терапии, включающей фелодипин, предотвращало развитие случаев ССО из расчета на 100 пациентов за 3,3 года лечения: 2,1 - при неосложненном течении АГ и 5,2 - у пожилых.
В последние годы большое внимание уделяется прогностической значимости модификации состояния органов-мишеней у больных АГ на фоне проводимой терапии [9]. Результаты многочисленных исследований обосновывают важность анализа состояния органов-мишеней у больных АГ и свидетельствуют о том, что наличие ГЛЖ, критериев поражения почек и почечных артерий следует рассматривать как маркеры высокого СС риска [4,5]. Вопросы, связанные с возможностью обратного развития поражения органов-мишеней под воздействием антигипертензивной терапии (АГТ), ассоциация положительной динамики органных изменений с отдаленным прогнозом ССО - злободневные проблемы, анализируемые в ряде исследований последних лет. Продемонстрировано, что существует взаимосвязь между индуцированными терапией изменениями в динамике ГЛЖ, протеинурией и СС и почечными событиями [10, 11]. В этой связи важен анализ эффективности отдельных классов АГП в обеспечении органопротекции, в реализации обратного развития наблюдаемых поражений.
БКК наряду с препаратами, блокирующими эффекты ангиотензина II (АТ II), рекомендованы к применению у больных АГ с развитием ГЛЖ, а также с бессимптомным атеросклерозом [4, 5]. Представлены результаты исследований отдельных представителей БКК в обеспечении обратного развития ГЛЖ у больных АГ. Приводятся наблюдения, подтверждающие способность фелодипина длительного действия наряду с эффективным контролем АГ обеспечивать обратное развитие ГЛЖ [12, 13]. Продемонстрирована эффективность комбинированной терапии фелодипином с ß-адреноблокатором метопрололом в достижении целевых уровней АД и обратном развитии ГЛЖ [13]. Проведены крупные исследования, подтверждающие эффективность дигидропиридиновых БКК как препаратов, замедляющих атеросклеротическое поражение каротидных [14] и коронарных артерий [15].
Способность длительно действующих дигидропириди-новых БКК замедлять прогрессирование атеросклероти-ческого процесса в значительной мере зависит от способности эффективно контролировать АГ, однако важно учитывать в этом контексте и наличие специфических антиоксидантных и антиатерогенных свойств [16]. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрирована способность некоторых БКК, в частности фелодипина, оказывать благоприятное влияние на функцию эндотелия, уменьшать продукцию эндотели-альных медиаторов вазоконстрикции и тромбогенеза [17], сывороточную концентрацию и тканевую экспрессию интерлейкина-18 [18, 19].
Учитывая важную роль ионов кальция в обеспечении деятельности ЦНС, физиологической регуляции проведения нервного импульса, участия в поддержании трансмембранного электрического потенциала и ряда других существенных функций, актуальной становится проблема расширения спектра применения БКК у больных АГ, особенно при хронической цереброваскулярной болезни.
Отдельные представители дигидропиридиновых БКК оказывают благоприятное влияние на мозговой кровоток, улучшают когнитивные функции, что позволяет с успехом применять их у больных АГ с цереброваскулярной патологией [20, 21].
Опубликованы результаты исследования, в котором проанализировано влияние фелодипина (препарат Фелодип) в дозе 2,5-15 мг на мозговой кровоток у больных АГ и хронической гипертензивной энцефалопатией [22]. Длительность лечения составила 6 мес, эффективность оценивалась в сопоставлении с метопрололом и верапамилом. Показатели мозгового кровотока анализировали при проведении магнитно-резонансной и динамической перфу-зионной спиральной томографии. Выявлено значимое улучшение мозгового кровенаполнения в области пери-вентрикулярного отека под влиянием фелодипина.
АГ играет важную роль в развитии и прогрессировании когнитивных расстройств, вплоть до степени деменции, и актуальность изучения эффективности антигипертен-зивной терапии как средства профилактики деменции не вызывает сомнения.
В исследовании S.Lehri и соавт. была проанализирована способность фелодипина улучшать когнитивные функции у больных АГ [23]. При сравнении эффективности применения фелодипина в комбинации с гидрохлороти-азидом в сопоставлении с комбинацией амилорида с гид-рохлоротиазидом на протяжении 12 нед лечения было выявлено достоверное улучшение на 67% когнитивных функций у больных, получавших фелодипин. Результаты этого исследования представляют особый интерес и требуют дальнейшего изучения возможных благоприятных эффектов фелодипина (в частности, способности улучшать микроциркуляцию) у больных АГ с цереброваску-лярными заболеваниями.
Влияние фелодипина на когнитивные функции проанализировано также в исследовании, в котором его ан-тигипертензивная эффективность (использовался препарат Фелодип), а также влияние на процессы развития деменции исследовались у 30 больных в возрасте 49-77 лет на протяжении 3 мес лечения [24]. Наряду с нормализацией суточного профиля АД, пульсового АД и уменьшением его вариабильности отмечено положительное влияние этого препарата на когнитивные функции. Улучшались процессы запоминания и концентрации внимания, уменьшилась истощенность больных во время проведения тестов, в результате число больных с нарушениями мышления снизилось на 7 (24%) человек. Улучшение когнитивных функций у больных АГ открывает дополнительные возможности его применения при этом заболевании.
Проведенные в настоящее время клинические исследования свидетельствуют о возможности и обоснованности применения БКК для первичной и вторичной профилактики острых нарушений мозгового кровообращения, а также при хронической цереброваскулярной недостаточности, и позволяют рассматривать их в качестве ней-ропротекторов [25].
В лечении АГ при диабетическом и недиабетическом поражении почек лидирующие позиции обоснованно занимают препараты, блокирующие эффекты АТ II [4, 5].
Роль БКК в предупреждении или замедлении прогрессирующего поражения почек у больных АГ неоднозначна. В некоторых исследованиях БКК представлены как препараты, способные замедлять проявления хронической почечной недостаточности [26, 27], тогда как в других исследованиях подобная закономерность не просле-
кардиология
21
живается [28, 29]. Отдельные представители класса БКК отличаются по своим способностям оказывать благоприятное влияние на состояние почек [30]. Способность уменьшать протеинурию продемонстрирована у неди-гидропиридиновых БКК, в то время как у некоторых ди-гидропиридинов это свойство не выражено. Так, показано, что нифедипин не способствует уменьшению проте-инурии у больных с диабетической нефропатией [31], с другой стороны, фелодипин, как и верапамил, способен проявлять эти эффекты [32].
Высказывается мнение о зависимости уменьшения протеинурии от степени снижения АД на фоне приема дигидропиридиновых БКК [33]. Приводятся доводы в пользу наличия у БКК разных механизмов обеспечения антипротеинурического и ренопротективного эффектов: адекватный контроль АД и снижение клубочковой гипертензии; снижение фильтрационного давления и/или непосредственное влияние на проницаемость ба-зальной мембраны; цитопротективные и антипролифе-ративные эффекты [34].
Наиболее эффективным подходом в обеспечении неф-ропротекции можно считать включение БКК в состав рациональной комбинированной терапии препаратами, блокирующими эффекты АТ II, у которых имеется широкая доказательная база с подтвержденными нефропро-тективными свойствами.
В международном многоцентровом исследовании NEPHROS проанализирована способность терапии фе-лодипином в комбинации с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента рамиприлом замедлять про-грессирование поражения почек [35]. В исследование были включены 158 больных АГ с недиабетическими хроническими заболеваниями почек (с гломерулонеф-ритом, нефросклерозом, поликистозной болезнью почек, тубулоинтерстициальным нефритом). В динамике на протяжении 2 лет оценивали степень снижения АД на фоне приема комбинированной терапии и отдельных ее компонентов, а также изменения показателей альбуминурии, клиренса эндогенного креатинина и иогекса-ла. Достигнутая степень снижения АД была сопоставима в группах, принимавших фелодипин, рамиприл и их комбинацию, тогда как скорость снижения фильтрационной функции оказалась наименьшей в группе комбинированной терапии, что свидетельствовало о неф-ропротективной эффективности комбинированной терапии с включением фелодипина.
В последние годы внимание исследователей привлечено к проблеме влияния минералокортикоидного гормона альдостерона на процесс фиброгенеза. На экспериментальных моделях продемонстрированы профиброз-ные и провоспалительные эффекты альдостерона [36]. На сегодняшний день альдостерон рассматривают как фактор риска и медиатор поражения СС системы, приводящий к развитию эндотелиальной дисфункции, фиброзу и некрозу миокарда, поражению почек [37, 38]. В этой связи актуально изучение возможности медикаментозного воздействия на связанные с альдостероном фиброзные изменения в разных тканях и органах. В экспериментальных исследованиях получены результаты, свидетельствующие о наличии активности антагонистов минера-локортикоидных рецепторов у некоторых представленных дигидропиридиновых БКК, включая фелодипин [39].
Создание экспериментальных моделей гипертензивных крыс с односторонней нефрэктомией в сочетании с воздействием инфузии альдостерона и использованием высоконатриевой диеты позволяет констатировать развитие признаков интерстициальных и периваскулярных фиброзных изменений в миокарде и почках. В предпринятом недавно исследовании с использованием данной экспериментальной модели была проанализирована возможность фелодипина препятствовать развитию в миокарде и в почках поражений, индуцированных альдостероном в сочетании с высоконатриевой диетой [40]. Используя морфо-
метрический подход, анализировали гистологические критерии поражения в этих органах: признаки артерио-лярного фиброэластоза, фибриноидного некроза, пери-васкулярные воспалительные изменения. Согласно полученным результатам фелодипин в использованной дозе (30 мг/кг) существенно не снизил уровень АГ, но вместе с тем проявил протективные эффекты на миокард и почки: выявлено значительное уменьшение периваскулярного воспалительного процесса, а также некроза и фиброза, в большей мере положительная динамика наблюдалась в миокарде, в меньшей мере - в почках. Полученные результаты представляют большой научный и практический интерес и требуют дальнейших исследований.
При равнозначной антигипертензивной эффективности дигидропиридиновых БКК отдельные представители этого класса различаются по переносимости, выраженности побочных эффектов, что в значительной мере определяет приверженность пациентов лечению.
В клинической практике применение некоторых ди-гидропиридиновых БКК сопровождается развитием отеков лодыжек и, несмотря на адекватный контроль АД, больные перестают принимать эти препараты. Сопоставление частоты развития отеков лодыжек у 535 больных АГ, принимавших фелодипин и амлодипин, свидетельствует о достоверно меньшей их частоте при приеме фелодипина (32%), чем при приеме амлодипина (43%) [41]. Предполагают, что меньшая частота этого осложнения связана с менее выраженным у фелодипина по сравнению с другими БКК дисбалансом между тонусом артериол и венул нижних конечностей, что аргументируется результатами окклюзионной венозной плетизмографии [42].
Проведено крупное исследование, в котором в амбулаторной практике оценивались клиническая эффективность и приверженность лечению фелодипином у больных АГ [43]. В исследование были включены 5474 пациента с АГ, которые принимали фелодипин (препарат Фелодип, TEVA) на протяжении 8 нед, базовая АГТ не изменялась. К завершению исследования более 98% либо достигли целевого уровня АД, либо снизили САД и ДАД на 20 и 10 мм рт. ст. соответственно. Улучшение самочувствия отметили более 90% пациентов. Достоверно улучшилась приверженность больных: 1656 человек, не приверженные лечению на исходном визите, к концу наблюдения стали привержены данному лечению.
Дигидропиридиновый БКК фелодипин - препарат, имеющий широкую доказательную базу, обладает выраженной антигипертензивной эффективностью как в виде монотерапии, так и в составе рациональной комбинированной терапии, имеет хорошую переносимость и безопасен при длительной терапии больных АГ. Обоснованная в клинических исследованиях способность фелодипина в обеспечении органопротекции и снижении риска ССО позволяет успешно применять его у широкого спектра больных АГ, включая категорию пациентов высокого риска ССО.
Литература
1. GhaliJK, Liao Y, Cooper RS. Influence of left ventricular geometric patterns on prognosis in patients with or without coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1635-40.
2. O'Leary DH, Polak JF, KronmalRA Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med 1999; 340:14-22.
3. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study Circulation 1997;96 (5):1432-7.
4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (4-й пересмотр). Системные гипертензии 2010; 3: 5-26.
5. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007; 25:1105-87.
6. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension-principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351 (9118): 1755-62.
7. Liu L, Zhang Y, Liu G et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens 2005; 23 (12): 2157-72.
8. Zhang Y, Zhang X, Liu L et al. Is a systolic blood pressure target <140 mmHg indicated in all hypertensives? Subgroup analyses of findings from the randomized FEVER trial. Eur Heart J 2011;
32 (12): 1500-8.
9. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27.
10. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K et al. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. Hypertension 2005; 45: 198-202.
11. De Zeeuw D, Parving HH, Henning RH. Microalbuminuria as an early marker for cardiovascular disease. J Am SocNephrol 2006; 17:
2100-5.
12. Nalbantgil I, Onder R, KilliHcioglu B et al. The efficacy offelodipine ER on regression of left ventricular hypertrophy in patients with primary hypertension. Blood Press 1996; 5 (5): 285-91.
13. Wetzchewald D, Klaus D, Garanin G et al. Regression of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive treatment--a comparison between felodipine and the combination offelodipine and metoprolol. J Intern Med 1992; 231 (3): 303-8.
14. Zanchetti A, Bold G, HennigM et al. Calcium antagonist lacidipin slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106: 2422-7.
15. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial.J A MA 2004; 292 (18): 2217-2516. Godfraind T. Antioxidant effects and the therapeutic mode of action of calcium channel blockers in hypertension and atherosclerosis. Philos Trans R Soc LondB Biol Sci 2005; 360 (1464): 2259-72.
17. Song H, Bao W, Wang H et al. Effects of extended-release felodipine on endothelial vasoactive substances in patients with essential hypertension. Clin Chem Lab Med 2008; 46 (3): 393-5.
18. Xing SS, Tan HW, Bi XP et al. Felodipine reduces cardiac expression of 1L-18 and perivascular fibrosis in fructose-fed rats. Mol Med 2008; 14 (7-8): 395-402.
19. Bi XP, Tan HW, Xing SS et al. Felodipine downregulates srum interleukin-18 levels in rats with fructose-induced metabolic syndrome. J Endocrinol Invest 2009; 32 (4): 303- 7.
20. Amenta F, Lanari A, Mignini F et al. Nicardipine use in cerebrovascular disease: a review of controlled clinical studies. J Neurol Sci 2009; 283 (1-2): 219-23.
21. Kimura Y, Kitagawa K, Oku N et al. Hemodynamic influences of azelnidipine, a novel calcium channel blocker, on cerebral circulation in hypertensive patients with ischemic white matter lesions. Hypertens Res 2008; 31 (12): 2147-5422. Русина АМ., Мордовин В.Ф., Федоренко ЕВ. и др. Сравнительный анализ гипотензивной и церебропротективной эффективности антагонистов кальция и ß-блокаторову пациентов с гипертонической болезнью и хронической гипертензивной энцефалопатией. РМЖ. 2009; 17 (1): 1-5.
23. Lehri S, GrKssel E, Eicke C. Effectiveness offelodipine in hypertensive patients with mild cerebral cognition disorders in a randomized double-blind study. Dtsch Med Wochenschr 2000; 125 (45): 1350-5.
24. Смоленская ОГ, Клейнер СЛ., Ставрова НЮ. Терапия гипертонической болезни блокаторами кальциевых каналов пролонгированного действия. Кардиология. 2004; 5:59-62.
25. Inzitari D, Poggesi A Calcium channel blockers and stroke. Aging Clin Exp Res. 2005; 17 (Suppl. 4): 16-30.
26. Dworkin LD, Benstein JA, Parker M et al. Calcium antagonists and converting enzyme inhibitors reduce renal injury by different mechanisms. Kidney Int 1993; 43: 808-14.
27. Harris DCH, Hammond WS, Burke TJ. Verapamil protects against progression of experimental chronic renal failure. Kidney Int 1987; 31:
41-6.
28. Dworkin LD, Tolbert E, Recht PA. Effects of amlodipine on glomerular filtration, growth and injury in experimental hypertension. Hypertension 1996; 27: 245-50.
29. Brunner FP, Bock HA, Hermle M. Control of hypertension by verapamil enhances renal damage in a rat remnant kidney model. Nephrol Dial Transplant 1991; 6:420-7.
30. Tarif N, Bakris GL Preservation of renal function: the spectrum of effects by сalcium channel blockers. Nephrol Dial Transplant 1997; 12:2244-50.
31. Weidmann P, Schneider M, Bohlen L. Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy:an updated meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 1995; (Suppl. 10): 39-45.
32. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M et al. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int 1992; 42:452-8.
33. Gansevoort RT, Sluiter WJ, HemmelderMH et al. Antiproteinuric effect of blood pressure lowering agents: a meta analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995; 10:1963-74.
34. Mene P. Calcium channel blockers: what they can and what they can't do. Nephrol Dial Transplant 1997; 12 (1): 25-8.
35. Herlitz H, Harris K, Risler T et al. The effects of an ACE inhibitor and a calcium antagonist on the progression of renal disease: the Nephros Study. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (11): 2158-6536. Callera GE, Montezano AC, Yogi A et al. c-Src-dependent nongenomic signaling responses to aldosterone are increased in vascular myocytes from spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2005; 46: 1032-8.
37. Stier CTJr, ChanderPN,Rocha R. Aldosterone as a mediator in cardiovascular injury. Cardiol Rev 2002; 10 (2): 97-107.
38. Fritsch Neves M, Schiffrin EL. Aldosterone: a risk factor for vascular disease. Curr Hypertens Rep 2003; 5 (1): 59-65.
39. DietzJD, Du S, Bolten CWet al. A number of marketed dihydropyridine calcium channel blockers have mineralocorticoid receptor antagonist activity. Hypertension 2008; 51: 742-8.
40. Matsubara BB, Franco M,Janicki JS et al. Effect offelodipine on myocardial and renal injury induced by aldosterone-high salt hypertension in uninephrectomized rats. Braz J Med Biol Res 2010; 43 (5): 506-14.
41. Schaefer RM, Aldons PM, Burgess ED et al. Improved tolerability of felodipine compared with amlodipine in elderly hypertensives: a randomized, double-blind study in 535patients,focusing on vasodilatory adverse events. The International Study Group. Int J Clin Pract 1998; 52 (6): 381-6.
42. BicchiM, Vedovini G, Cappelli R et al. Effect offelodipine on arterial blood flow and venous function at rest in patients with mild essential hypertension. Angiology 1998; 49 (5): 373-80.
43. Агеев Ф.Т., Фофанова Т.В., Деев АД. Применение фелодипина в амбулаторной практике: оценка клинической эффективности и приверженности к лечению у больных с артериальной гипертонией. Кардиология. 2009; 1:30-3.
