CC BY
227
УДК 504:615.9:577.1:575 Янович Д.О., к.б.н., доцент кафедри екологп та бюлогп, (yandeni@yandex.ru) Янович Н.С., асистент кафедри водних бюресурЫв © Лье1еський нащональний утеерситет еетеринарног медицины та бютехнологт
¡мет С.З. Гжицького
Б1ОТРАНСФОРМАЦ1Я КСЕНОБ1ОТИК1В I МЕХАН1ЗМИ II РЕГУЛЯЦП
У статт1 узагальнено дат стосоено надходження та перетеорення ксенобютите у наеколишньому середоеищ11 жиеих оргатзмах. Розглядаються мехатзми бюхгмгчного перетеорення ксенобютите у абютичному середоеищ1, процеси бютрансформацп ксенобютите та мехатзми гг контролю.
Ключо^^ слова: ксенобютики, б1отрансформац1я, ферменти, гени.
Вступ. Ксенобютики - це чужорщш хiмiчнi речовини, яю надходять в оргашзм з навколишнього середовища, та не беруть участ у пластичному чи енергетичному обмiнi. До них належать лжарсью препарати, пестициди, промисловi отрути, вщходи пiдприeмств, харчовi добавки, косметичш засоби та iн. Щороку в свт синтезуються тисячi нових сполук, деякi з яких залучаються до колооб^ речовин у бiосферi. Пщраховано, що в навколишньому середовищi е близько 6 млн. хiмiчних сполук, 90% з яких - синтетичного походження. Переважна бiльшiсть з них е ксенобютиками [6].
Надходження ксенобютиюв у навколишне середовище пов'язане передуам з антропогенним навантаженням на екосистеми - збшьшенням об'емiв промислового виробництва, застосуванням екологiчно небезпечних технологiй у виробнищга, накопиченням небезпечних токсичних вiдходiв, хiмiзацiею сiльського господарства тощо.
У навколишньому середовищi ксенобiотики пiддаються процесам претворення, в результатi яких змшюються !х фiзико-хiмiчнi властивостi, мiграцiйна здатшсть, токсичнiсть для живих органiзмiв. В бшьшосп випадкiв механiзми саморегуляцп екосистем виявляються недостатнiми для повно! трансформацп токсичних речовин до нетоксичних сполук, що мае негативш екологiчнi наслщки [4]. Трансформацiя ксенобiотикiв у навколишньому середовищi значною мiрою ускладнюе еколопчне нормування рiзних забруднюючих речовин.
Негативний вплив ксенобютиюв на живi органiзми обумовлений як безпосередньою токсичною дiею, так i акумуляцiею !х на рiзних ланках трофiчного ланцюга, внаслiдок чого рiзко зростае концентрацiя небезпечних речовин у живих оргашзмах [10]. Ксенобiотики здатш уражати практично всi системи оргашзму: серцево-судинну, нервову, видiльну, дихальну, репродуктивну, шлунково-кишковий тракт та органи кровотворення. Серед ксенобiотикiв е речовини, здатш шпбувати синтез ДНК та РНК, та таю, що володшть мутагенними, тератогенними та канцерогенними властивостями [11].
© Янович Д.О., Янович Н.£., 2011
Стшюсть живих органiзмiв до несприятливого впливу ксенобютиюв визначаеться 1х дозою або концентращею, тривалiстю впливу, а також мехашзмами перертворення ксенобiотикiв у навколишньому середовищi та в живих органiзмах [11].
Перетворення ксенобштнкт у навколишньому середовищi. У навколишньому середовищi ксенобiотики адсорбуються частинками бiологiчного та абiотичного походження, здшснюють мiграцiю з одного середовища у iнше та перетворюються рiзними шляхами. Наприклад, в абiотичному середовищi можуть вiдбуватись процеси гiдролiзу або фотолiзу, а в живих оргашзмах - ферментативнi реакци [6,11].
Фотох1м1чн1 перетворення ксенобютиюв проходять пiд впливом шфрачервоних, ультрафiолетових променiв, а також видимого св^ла. Молекули ксенобiотикiв тд впливом випромiнювання переходять у збуджений стан. В результат цього утворюються активнi сполуки, зокрема вiльнi радикали, якi можуть взаемодiяти з шшими молекулами ксенобiотика, руйнуючи 1х. Для фотохiмiчного перетворення ксенобiотикiв його молекули повинш поглинати сонячне випромiнювання, i мати потенцiйну здатнiсть до хiмiчного перетворення. Крiм того, вони повинш пщдаватись впливу сонячних променiв -наприклад, ксенобютики, що проникають у товщу грунту, практично не пщдаються процесам фотохiмiчного перетворення [6,11].
Окисно-в1дновне перетворення. Перетворення ксенобютиюв значною мiрою залежить вiд окисно-вiдновного потенцiалу середовища. Окиснеш та вiдновленi форим ксенобютиюв можуть суттево вiдрiзнятись за своши бiологiчними та екологiчними властивостями. Наприклад, штрати, якi самi по собi е токсичними, за певних умов можуть вщновлюватись до нiтритiв, яю здатнi спричиняти розвиток метгемоглобшеми в людини. В свою чергу, штрити здатнi утворювати нiтрозамiни, що мають канцерогенш властивостi [6,11].
Пдролтичне перетворення ксенобютиюв обумовлено 1х здатнiстю вступати в реакци з водою. Гщрол^ичним перетворенням пiддаються такi речовини, як карбонати, фосфороргашчш сполуки та ш.
У природних екосистемах вiдбуваеться також кон 'югащя ксенобютиюв з рiзними оргашчними молекулами, що пiдвищуе 1х розчиннiсть у водi. У багатьох випадках кон'югованi форми ксенобiотикiв здатш краще мiгрувати у природних екосистемах (грунтах, вод^, а також повшьшше розкладаються, нiж вихiднi речовини (наприклад, деяю фосфорорганiчнi пестициди) [6,11].
Адсорбщя ксенобютиюв на частинках оргашчно! та неоргашчно! природи також сприяе пщвищенню 1х стiйкостi до руйнування. Деяю пестициди перетворюються у навколишньому середовищi до сполук, що адсорбуються на частинках грунту, зв'язуються з гумусом i завдяки цьому зберiгаються довший час. Наприклад, пестицид ДДТ виводиться з грунту протягом 30 роюв. В адсорбованому станi ксенобiотики не пщдаються гiдролiзу та фотохiмiчному перетворенню. По мiрi ферментативного руйнування гумусу за участю мiкроорганiзмiв ксенобiотики вившьняються та здатнi проявляти токсичний вплив на живi органiзми екосистеми [6,11].
Змши фiзико-хiмiчних властивостей ксенобiотикiв мають важливе значення для забезпечення 1х мiграцiйноl здатностi у повiтрi, вод^ грунтах та
живиx оpгaнiзмax. Мiгpaцiйнa здaтнiсть токсичниx pечовин ствоpюe глобaльнi екологiчнi пpоблеми. Haпpиклaд, з aтмосфеpним повiтpям ксенобiотики можуть пеpеноситись з Пiвденноï пiвкyлi у Швшчну i зaбpyднювaти сеpедовище тавт у тиx кpaïнax, де ïx зaстосyвaння повнiстю зaбоpонене. Але тдсилення мiгpaцiйноï здaтностi ксенобiотикiв - це не едита екологiчнa пpоблемa. Як не пapaдоксaльно, пpигнiчнення мiгpaцiï токсичнж pечовин в екосистемi тaкож ствоpюe зaгpозy довкiллю. Haпpиклaд, пеpiод ташввиведення pтyтi з гpyнтiв у воду склaдae 850 pокiв. Це yсклaднюe боpотьбy з нaслiдкaми зaбpyднення довкшля полютaнтaми, aдже нaвiть у витдку повного пpипинення aнтpопогенного зaбpyднення довкшля деяю токсичнi pечовини будуть вившьнятись з ïx депо пpотягом сотень pокiв, отpyюючи живi оpгaнiзми.
Бiотpaнсфоpмaцiя ксeнобiотикiв у живих opraHÍ3Max. Ввaжaeться, що ксенобiотики не е необxiдними для здiйснення метaболiчниx пpоцесiв, яю зaбезпечyють життeдiяльнiсть клiтин, ткaнин, оpгaнiв тa оpгaнiзмy в цiломy, xочa це питaння зaлишaeться дискyсiйним. Це пояснюеться тим, що в ткaнинax оpгaнiзмy пpисyтнi в зaлишковиx кiлькостяx piзномaнтiнi xiмiчнi pечовини, бiологiчнa дiя якиx зaлишaeться невiдомою [1]. Хочa бiльшiсть ксенобiотикiв xapaктеpизyються токсичною, мyтaгенною чи кaнцеpогенною дieю нa живi оpгaнiзми, деякi з ниx зтайшли свое зaстосyвaння у pослинництвi, твapинництвi, ветеpинapнiй тa гyмaннiй медицинi [11].
Ксенобютики мaють piзномaнiтнy xiмiчнy будову тa шиpокий спектp бiологiчноï ди нa живi оpгaнiзми. Взaeмодiючи з плaзмaтичною мембpaною, ксенобiотики потpaпляють у кл^ини оpгaнiзмy. В оpгaнiзмi ксенобютики пiддaються феpментaтивномy пеpетвоpенню, aбо бiотpaнсфоpмaцiï, з yтвоpенням пpомiжниx тa кiнцевиx пpодyктiв. Поpyч з теpмiном «бiотpaнсфоpмaцiя» iнодi вживaeться теpмiн «детокси^щя», який не зовам вiдповiдae дiйсностi, оскшьки пеpетвоpення небезпечниx для оpгaнiзмy pечовин iнодi сyпpоводжyeться yтвоpенням ще бшьш токсичниx сполук. Бiотpaнсфоpмaцiя являе собою нaдзвичaйно склaдний пpоцес, який включae в себе iнодi до 700 pеaкцiй (як, нaпpиклaд, бiотpaнсфоpмaцiя бенз(a)пipенy) [1].
Феpменти системи бiотpaнсфоpмaцiï беpyть yчaсть у детоксикaцiï ендогенниx тa екзогенниx pечовин, зaxищaють оpгaнiзм вщ дл неспpиятливиx екологiчниx фaктоpiв. Зниження aктивностi aбо piвня синтезу феpментiв бiотpaнсфоpмaцiï пpизводить до pизикy pозвиткy piзномaнiтниx зaxвоpювaнь. Особливiсть феpментiв бiотpaнсфоpмaцiï полягae в тому, що вони беpyть yчaсть у метaболiзмi будь-якж ксенобiотикiв, нaвiть тиx, яю з'явились нещодaвно, i до якиx в живж оpгaнiзмax не могло в^об^ись специфiчноï еволюцiйноï aдaптaцiï [2].
^оцес бiотpaнсфоpмaцiï ксенобiотикiв включae в себе тpи фaзи [6]. Ha пеpшiй фaзi вiдбyвaeться пpиeднaння до ксенобютиюв новиx aбо модифiкyючиx фyнкцiонaльниx груп (ОН, SH, NH3). Тaким чином, чyжеpiднi для оpгaнiзмy pечовини aктивyються посеpедництвом феpментiв цитоxpомiв Р 450 [1]. Цитоxpоми Р 450 виявлеш як у еyкapiотiв, тaк i пpокapiотiв. Основнa ïx фyнкцiя - знешкодження екзогенниx сполук в pезyльтaтi монооксигенaзноï pеaкцiï. В пеpшiй фaзi тpaнсфоpмaцiï беpyть yчaсть тaкож феpменти клaсiв оксидaз, pедyктaз тa гiдpогенaз. Aктивaцiя ксенобiотикiв пpизводить до yтвоpення пpомiжниx токсичниx пpодyктiв, в тому чи^ вiльниx paдикaлiв.
Промiжнi продукти метаболiзму чужерщних речовин часто е бшьш токсичними, нiж самi ксенобютики [9].
Рисунок 1.
Загальна схема бштрансформащТ ксенобiотикiв [1].
Фаза I Фаза II фаза III
акгиваш нейтратзаци евакуацп
У другiй фазi промiжнi метаболiти перетворюються до нетоксичних водорозчинних сполук. До ферментiв, залучених у другiй фазi трансформаци ксенобютиюв, належать К-ацетилтрансферази, глутатiон-S-трансферази, глюкуронозилтрансферази та метилтрансферази [1]. Пiд час друго! фази утворюються водорозчиннi кон'югати токсишв з глюкуроновою, сiрчаною, оцтовою кислотами та шшими ендогенними молекулами. Пщвищення гiдрофiльностi ксенобiотикiв робить !х бшьш доступними для ди ферментiв. У сукупност ферменти I та II фаз бютрансформаци чужорiдних речовин називаються ферментами, що метаболiзують ксенобiотики (ФМК) [9]. Бiльша частина цих ферменив зосереджена у печiнцi, хоча актившсть ФМК проявляеться також в шших органах та тканинах. Нирки мають специфiчну систему катаболiзму продуктiв кон'югаци, що утворюються в печiнцi [6].
Рисунок 2.
Метабо.гпчш перетворення ксенобштнкт в оргашзпп
Ксенобютик-
Печшка Фа..! 1 Фаза II
1н1ш органн Подальший метабошзм Бюлопчний ефект
продукт фази I продукт фазн II
Реабсорбшя
Жовч
Кншеяннх Метаболам V стишд шшечннку Бактер1ш]ьшш метаболЬм Екскрешя
Нирки Подальший метаболии Екскрешя
Третя фаза бютрансформаци - евакуащя - являе собою екскрецiю
ксенобютиюв у кров або жовч. У цш ф^ задiянi специфiчнi носи екзогенних сполук - Р-глжопротеши [1].
Регулящя бштрансфюрмацп ксенобштикчв в оргашзмь Рiвновага мiж активнiстю ферментiв I та II фаз е необхщною умовою здшснення детоксикаци та виведення ксенобютиюв [5]. Тим самим здшснюеться захист оргашзму вiд негативного впливу факторiв середовища. При домiнуваннi ферментiв першо! фази в органiзмi накопичуються токсичш продукти, серед них - вшьш радикали [2]. Як наслiдок, оргашзм пiддаеться хронiчнiй клiтиннiй та тканиннш штоксикаци та оксидативному стресу, який лежить в основi патогенезу багатьох захворювань та передчасного старшня. Дисбаланс ферментно! трансформаци ксенобiотикiв значною мiрою спричиняеться вiдмiнностями у роботi гешв, основними причинами яких е: полiморфiзм генiв, що вiдповiдають за бютрансформацш ксенобiотикiв; вплив екологiчних факторiв, зокрема екзогенних iнгiбiторiв експреси генiв; рiзноманiтнi форми взаемоди мiж генами [2,12].
Адаптащя органiзмiв до ди ксенобiотикiв значною мiрою залежить вiд активностi ферменив бютрансформаци, якi кодуються рiзними генами. Загалом у системi бютрансформаци ксенобютиюв задiяно близько 50 генiв, багатьом з яких властивий полiморфiзм [3,12]. Наприклад, ген СУР 2В6 юнуе у 60 варiантах алелей. Полiморфнi ефекти цього гену впливають на метаболiзм бiльше 20% усiх медикаменпв, деяких ендотоксинiв та нейромедiаторiв [3]. Ген СУЯ 1А2 е одним з основних у родинi цитохромiв Р 450 та впливае на метаболiчну активацiю багатьох ксенобiотикiв [8]. Надмiрна експресiя цього гену пов'язана з шдвищеним ризиком розвитку раку товстого кишечнику, сечового мiхуря, особливо при палшш, споживаннi копченостей, або при взаемоди з полiморфними генами друго1 фази бютрансформаци ксенобiотикiв [8]. Пщвищена активнiсть гену цитохрому СУР 1А1, що метаболiзуе продукти спалювання тютюнових смол, пiдвищуе ризик розвитку раку легешв у 40 разiв при тютюнопалiннi [3].
Одним з ключових ферментiв друго1 фази детоксикаци е глутатiон-S-трансфераза, яка бере участь у нейтралiзацil продуктiв перекисного окиснення лшвдв, а також сполук важких металiв [7]. Полiморфiзм гену, вщповщального за синтез даного ферменту, рiзко пiдвищуе загрозу розвитку пухлинних захворювань, зокрема карциноми шкiри, що iндукуеться ультрафiолетовим випромiнюванням [3].
Багато ксенобютиюв характеризуються канцерогенною дiею. Збшьшення обсягiв надходження ксенобiотикiв у навколишне природне середовище призводить до збшьшення числа онколопчних захворювань та !х «омолодження». Онкогенез, як i будь-яю iншi клiтиннi процеси, е результатом ди багатьох генiв, головне мюце серед яких займають онкогени, гени-супресори та гени ферментв бiотрансформацil ксенобютиюв.
Одним з ключових гешв попередження онкогенезу е ген р53. Вш вiдiграе важливу роль у шдтриманш стабiльностi геному, попередженнi реплiкацil пошкоджено1 молекули ДНК. В клiтинах з пошкодженим генетичним апаратом ген р53 може призупиняти процес подiлу кл^ини для здiйснення репарацil ДНК або запускае процес апоптозу [3]. Ген р53 також активуе ряд
гешв, що шпбують кл^инний цикл, активують апоптоз та пригшчують ангiогенез пухлини, порушуючи И трофiку. Ген р53-залежний апоптоз дозволяе лжвщувати пошкодженi клiтини, а також кл^ини з нерегульованою пролiферацiею. Встановлено, що до 50% соматичних пухлин мiстять мутантний ген р53 [3].
Важливу роль у попередженш онкогенезу вiдiграють також гени «зовшшнього середовища», вiдповiдальнi за бiотрансформацiю таких ксенобютиюв, як тютюновий дим, промислових та сшьськогосподарських отрут. Найбiльш активно в метаболiзмi канцерогенiв беруть участь iзоформи цитохрому Р-450 [12]. Мутаци в однiй з iзоформ цитохрому Р-450 - СУР1А1, вiдповiдального за метаболiзм канцерогенних вуглеводiв, та низька актившсть ферменту II фази бютрансформаци ксенобiотикiв глутатiон-S-трансферази на порядок збшьшують ризик виникнення раку легенiв нав^ь при помiрному тютюнопалiннi, а також тдвищують загрозу розвитку раку молочно! залози, простати та нирок [3,12].
Делеци гену ферментiв глутатiонтрансфераз розглядаються як фактор ризику виникнення раку стравоходу, сечового мiхура, шийки матки [3].
Висновки. Таким чином, генетично обумовлеш вщмшност в активностi фермшив бютрансформаци ксенобiотикiв може робити оргашзм чутливiшим до ди несприятливих еколопчних факторiв. Генетично запрограмована система бютрансформаци ксенобютиюв робить кожен органiзм ушкальним по вiдношенню до його адаптацшних здiбностей, стiйкостi або чутливостi до ди несприятливих екологiчних факторiв. Тому велике значення вiдiгравае превентивна тератя захворювань, з врахуванням iндивiдуальних особливостей органiзму, зокрема його здатностi до нейтралiзацil чужорiдних речовин.
Лiтература
1. Баранов В.С. Геном человека и гены предрасположенности (Введение в предиктивную медицину). В.С. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев.- Санкт-Петербург: «Интермедика», 2000.- 272 с.
2. Баранов В.С. Жить в гармонии со своими генами / В.С. Баранов, Е.В. Баранова.- Природа.- 2004.- №12.- С. 3-10.
3. Дмитриева А. И. Роль полиморфных генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и гена р53 в патогенезе онкологических заболеваний / А.И. Дмитриева. Автореф. дис...д-ра мед. наук.- Томск, 2009.- 42 с.
4. Майстренко В. Н. Эколого-аналитический мониторинг суперэкотоксикантов / В. Н. Майстренко, Р. З. Хамитов, Г. К. Будников. - М. : Химия, 1996. - 320 с.
5. Пузырев В.П. Медицинские аспекты экогенетики / В.П. Пузырев.-Соросовский образовательный журнал.- 1997.- № 8.- С. 20-26.
6. Саловарова В.П. Введение в биохимическую экологию / В.П. Саловарова, А. А. Приставка, О. А. Берсенева.- Иркутск, Изд-во Иркутского государственного ун-та, 2007.- 160 с.
7. Севостьянова Н.В. Анализ генотипов GSTT1, GSTM1 и экспрессии мутантного белка р53 при центральном раке легкого / Н. В. Севостьянова,
Е. Л. Чойнзонов, А. И. Дмитриева и др. // Онкология. - 2008. - Т. 10, № 1. - С. 35-38.
8. Севостьянова Н.В. Полиморфизм генов ферментов детоксикации ксенобиотиков у больных злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта / Н. В. Севостьянова, А. М. Некрасова, А. П. Кошель, А. И. Дмитриева и др. // «Молекулярно-генетическая диагностика злокачественных опухолей человека»: сборник тезисов II Российского симпозиума. - М., 2009. - С. 27-28.
9. Спицын В.А. Полиморфизм в генах человека, ассоциирующихся с биотрансформацией ксенобиотиков / В.А. Спицын, С.В. Макаров, Г.В. Пай, Л. С. Бычковская.- Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1.- С. 97-105.
10. Тинсли И. Поведение химических загрязнителей в окружающей среде / И. Тинсли. - М. : Мир, 1982. - 350 с.
11. Юрин В.М. Основы ксенобиологии / В.М. Юрин.- Минск, БГУ, 2001.- 236 с.
12. Kelada S.N. The role of genetic polymorphisms in environmental health / S.N. Kelada, D.L. Eaton, S.S. Wang et al. Environmental Health Perspectives.-2003.- V. 111. - P. 1055-1064.
Summary Yanovych D.O., Yanovych N.E.
BIOTRANSFORMATION OF XENOBIOTICS AND MECHANISMS OF ITS REGULATION
Data concerning transformation of xenobiotics in environment and living beings are summarized in the article. Mechanisms of biochemical conversion of xenobiotics in environment and regulation of xenobiotics biotransformation are observed.
Key words: xenobiotics, biotransformation, enzymes, genes.
Стаття надшшла до редакцИ 29.04.2011
