CC BY
111БИОМАРКЕРЫ ТЯЖЕСТИ ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ ПРИ КОРОНАВИРУСНОЙ БОЛЕЗНИ-2019 (COVID-19): АКЦЕНТ НА CYFRA 21-1
Муркамилов И. Т.
Кандидат медицинских наук, исполняющий обязанности доцента кафедры факультетской терапии Кыргызской государственной медицинской академии имени И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0001-8513-9279 Айтбаев К.А. Доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией патологической физиологии НИИ молекулярной биологии и медицины,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0003-49 73-039X Фомин В.В.
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой факультетской терапии №1 Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского, проректор по клинической работе и дополнительному профессиональному образованию, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),
г. Москва, Россия ORCID: 0000-0002-2682-4417 Кудайбергенова И.О. Доктор медицинских наук, профессор, ректор Кыргызской государственной медицинской академии имени И.К. Ахунбаева, г. Бишкек, Кыргызстан
ORCID:0000-0003-3007-8127 Юсупов Ф.А. Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии, нейрохирургии и психиатрии медицинского факультета ОшГУ,
г. Ош, Кыргызстан ORCID: 0000-0003-0632-6653
BIOMARKERS OF THE SEVERITY OF LUNG INJURY IN CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-
19): A CYFRA 21-1 FOCUS
Murkamilov I.
C. Med. Sci., associate рrofessor of the Department of internal medicine of Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev, Bishkek, Kyrgyzstan
ORCID:0000-0001-8513-9279 Aitbaev K.
D. Med. Sci., professor, Head of the Laboratory of Pathological Physiology Research Institute of Molecular Biology and Medicine, Bishkek, Kyrgyzstan
ORCID: 0000-0003-49 73-039X Fomin V.
D. Med. Sci., professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Faculty Therapy No. 1 of the Sklifosovsky Institute, Vice-rector in clinical work and continuous professional education, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
ORCID: 0000-0002-2682-4417 Kudaibergenova I. D. Med. Sci., professor, rector of Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev, Bishkek, Kyrgyzstan
ORCID: 0000-0003-3007-8127 Yusupov F.
D. Med. Sci., professor, Head of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0003-0632-6653
Аннотация
В связи с продолжающимся волнообразным распространением COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) в странах мира, изучение этой инфекции и поиск защиты от неё все еще остается чрезвычайно актуальной темой научных исследований. Нетипичная пневмония у пациентов с новой коронавирусной болезнью -2019 может иметь два исхода: регенерация с полным восстановлением структуры легких до исходного состояния или развитие легочного фиброза. У большинства пациентов, перенесших тяжелую форму коронавирусной пневмонии, можно ожидать снижения функции легких. Выявление дополнительных биологических маркеров тяжести поражения легких при COVID-19 имеет огромное значение для своевременной коррекции проводимой терапии с целью улучшения прогноза заболевания. В настоящее время в клинической практике широко используются биологические маркеры тяжести COVID-19, такие как, С-реактивный белок, ферритин, Д-димер, лактатдегидрогеназа, креатинкиназа, прокальцитонин, интерлейкин-6, NT-proBNP/BNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide/B-type natriuretic peptide) и тропонин. В статье проведен анализ клинико-инструментальных и лабораторных данных у пациентов (n=8) с COVID-19-ассоциированной пневмонией. Для определения тяжести COVID-19-ассоциированной пневмонии использовалась компьютерная томография легких. У всех пациентов исследовали скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и лимфоциты периферической крови. Анализировали концентрацию С-реак-тивного белка, интерлейкина-6 и Д-димера крови. Исследовалось содержание CYFRA 21-1 (Cytokeratin-Fragment 21-1) в венозной крови, верхняя граница которого составила 2,08 нг/мл. Показано, что во всех представленных случаях гипериммунное воспаление (повышение СОЭ, С-реактивного белка и интерлей-кина-6) ассоциировалось с ростом уровня CYFRA 21-1 в крови. Возможно, что более высокий уровень CYFRA 21-1 в крови при COVID-19-ассоцированной пневмонии является следствием деструкции ткани и, в этой связи, может служить предвестником развития легочного фиброза. Поэтому представляются весьма перспективными дальнейшие исследования биомаркеров (в частности, CYFRA 21-1) поражения легких у больных COVID-19 с целью оценки эффекта лечения при использовании различных режимов терапии.
Abstract
Due to the continuing undulating spread of COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) in countries around the world, the study of this infection and the search for protection against it is still an extremely relevant topic of scientific research. Atypical pneumonia in patients with new coronavirus disease - 2019 can have two outcomes: regeneration with complete restoration of the lung structure to its original state, or the development of pulmonary fibrosis. In most patients with severe coronavirus pneumonia, a decrease in lung function can be expected. Identification of additional biological markers of the severity of lung damage in COVID-19 is of great importance for the timely correction of the therapy in order to improve the prognosis of the disease. Currently, biological markers of COVID-19 severity are widely used in clinical practice, such as C-reactive protein, ferritin, D-dimer, lactate dehydrogenase, creatine kinase, procalcitonin, interleukin-6, NT-proBNP/BNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide/B-type natriuretic peptide) and troponin. The article analyzes the clinical, instrumental and laboratory data in patients (n = 8) with COVID-19-associated pneumonia. Computed tomography of the lungs was used to determine the severity of COVID-19-associated pneumonia. Erythrocyte sedimentation rate (ESR) and peripheral blood lymphocytes were examined in all patients. The concentration of C-reactive protein, interleukin-6 and blood D-dimer was analyzed. The content of CYFRA 21-1 (Cytokeratin-Fragment 21-1) in venous blood was investigated, the upper limit of which was 2.08 ng / ml. It was shown that in all the cases presented, hyperimmune inflammation (increased ESR, C-reactive protein and interleukin-6) was associated with an increase in the level of CYFRA 21-1 in the blood. It is possible that the higher level of CYFRA 21-1 in the blood in COVID-19-associated pneumonia is a consequence of tissue destruction and, in this regard, may serve as a harbinger of the development of pulmonary fibrosis. Therefore, further studies of biomarkers (in particular, CYFRA 21-1) of lung damage in patients with COVID-19 seem to be very promising in order to assess the effect of treatment when using various therapy regimens.
Ключевые слова: COVID-19, поражение легких, CYFRA 21-1, биомаркеры, фиброз легких, прогноз, выживаемость.
Keywords: COVID-19, lung damage, CYFRA 21-1, biomarkers, pulmonary fibrosis, prognosis, survival.
Введение. Заболеваемость COronaVIrus Disease 2019 (COVID-19), вызванная коронавирусом Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2), приобрела затяжной характер и охватила практически весь мир. На июнь 2021 года по всему миру коронавирусной инфекцией заразились свыше 176 млн. человек, а смертность составила более 3,81 млн. Многочисленными клиническими исследованиями подтверждено, что при ко-ронавирусной инфекции вирус преимущественно связывается с рецептором Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), который экспрессируется на по-
верхности клеток дыхательных путей, легких, пищевода, кишечника, сердца, головного мозга, гипоталамуса, гипофиза мочевого пузыря, надпочечников и т.д. [7,18,19,20,28]. В обзорном исследовании П.О. Шатуновой с соавторами, опубликованном в журнале «Микробиология, эпидемиология и иммунобиология», подробно изложена информация о распространении рецептора АСЕ2 в различных тканях человека, его взаимодействии с SARS-CoV-2 [28]. Так, АСЕ2 экспрессируется в альвеолярных эпителиальных клетках I и II типов, эндотелиаль-ных клетках сосудов, гладкомышечных клетках легочной ткани. Кроме того, АСЕ2 экспрессируется в
яичках и тестикулярных сосудах, что указывает на высокую восприимчивость к коронавирусной инфекции у мужчин [28].
Как показывают накопленные данные, в структуре коронавирусной болезни-2019 (COronaVIrus Disease 2019, COVID-19) превалируют поражения легких, то есть пневмонии [1,2,5,6,21,25]. Пневмония необычного типа, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, началась в декабре 2019 года в городе Wuhan провинции Hubei центральной части КНР. 31 декабря 2019 года власти КНР проинформировали о вспышке неизвестной пневмонии Всемирную Организацию Здравоохранения (ВОЗ). Вскоре, 11 февраля 2020 года, заболевание получило название новой коронавирусной пневмонии (COVID-2019), до этого оно именовалось 2019 novel coronavirus, Wuhan seafood market pneumonia virus (2019-nCoV). Впоследствии китайские исследователи выделили новый коронавирус — SARS-CoV-2 — и установили генетическую последовательность его генома. 30 января на заседании комитета по чрезвычайным ситуациям ВОЗ вспышка нового ко-ронавируса была признана чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение. На 11 марта 2020 года было уже подтверждено 118 271 случаев заражения в 109 странах и территориях, 4360 летальных исходов.
Коронавирусная инфекция и легкие. Смерть при COVID-19 наступает от острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) в результате повышения проницаемости сосудов в легочной ткани и «цитокинового шторма» (гипериммунное воспаление) [5,6,11,16,22]. На аутопсии выявляются массивные поражения легких с фиброзными и экссуда-тивными изменениями, заполненность нижних дыхательных путей и альвеол мокротой и экссудатом. По отдельным данным, при COVID-19 отмечается диффузное поражение альвеол с наслоением фиб-ромукоидного экссудата, десквамация пневмоци-тов и формирование гиалиновой мембраны в легких. Исследователи В.А. Цинзерлинг и соавт. (2020) сообщают, что у лиц с тяжелым течением COVID-19 отмечаются признаки дыхательной недостаточности, картина шокового легкого, диффузного альвеолярного повреждения, резкое полнокровие и диффузное уплотнение легких. При этом легкие увеличены в объёме и массе, тестоватой или плотной консистенции, маловоздушные или безвоздушные; лакового вида с поверхности, тёмнокрасного (вишнёвого) цвета, при надавливании с поверхностей разрезов стекает темно-красная жидкость, с трудом выдавливаемая из ткани [27]. Нередко у больных с COVID-19 встречаются обтури-рующие тромбы и геморрагические инфаркты в ветвях легочных вен. В упомянутом исследовании авторы подчеркивают, что компонент, который можно связать с прямым цитопатическим воздействием вируса SARS-CoV-2, наблюдается в виде очаговой нижнедолевой пневмонии с выраженным полнокровием [27]. Гипериммунная воспалительная реакция в легочной ткани приводит к нарушению функций эндотелия и гиперсекреции слизи, а
также слущиванию эпителиальных клеток. Развиваются отек и выход жидкости в просвет альвеол с прекращением нормального газообмена.
Лимфоциты и интерлейкины при COVID-2019. В начальном периоде коронавирусной инфекции наблюдается лимфоцитопения, частота и тяжесть которой коррелируют с уровнем интерлей-кина (IL)-6, прокальцитонина и Д-димера крови [15,16]. Следовательно, стойкая лимфоцитопения может служить предиктором неблагоприятного прогноза при COVID-2019. В ряде работ установлено, что при тяжелом течении COVID-2019 в ткани легкого выявляется инфильтрация различными популяциями лимфоцитов [27]. В частности, такими как CD2+, CD5+, CD8+, CD20+, CD80+ и другими Т- и В-лимфоцитами. Стоит заметить, что при коронавирусной инфекции в интерстициальной ткани легких до 80 % инфильтрирующих клеток представлены CD8+ T-лимфоцитами. Объясняется это тем, что эволюционно CD8+ T-лимфоциты выполняют роль удаления вирус-инфицированных клеток. Однако, при COVID-2019 активированные CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты вследствие дисбаланса иммунных реакций и недостаточной активности врожденного иммунитета, синтезируют различные провоспалительные цитокины, вызывающие развитие гипервоспалительной реакции с повреждением ткани легких. Дальнейшее повреждение легочной ткани при COVID-2019 зависит от персистенции коронавирусов. Так, в условиях дисбаланса иммунных реакций заметно снижается число Т-лимфоци-тов с противовирусной активностью. Ряд исследователей при крайне тяжелом течении «Severe Acute Respiratory Syndrome» отмечали лейкоцитоз и лим-фоцитопению со снижением числа как CD4+, так и CD8+ T-лимфоцитов в периферической крови [33]. В процессе дифференцировки на мембранах клеток системы иммунитета появляются макромолекулы -маркеры, соответствующие определенной стадии развития, морфологической дифференцировки клетки. Они получили название CD-антигенов «clusters of differentiation - кластеры дифференци-ровки». Согласно Ю.И. Будчанова в настоящее время их известно более 200 [3]. Важно подчеркнуть, что в норме CD3+ (Т-лимфоциты) составляют 60-80 % всех лимфоцитов крови. Половина из числа циркулирующих Т-лимфоцитов несут на своей поверхности антиген CD4. Именно они функционируют как «хелперы», то есть помощники, «включающие» популяцию В-лимфоцитов в процесс выработки антител (гуморальный иммунитет), а Т-эффекторы - в осуществление клеточного иммунитета. Т-хелперы опосредуют свою функцию гуморальными факторами - цитокинами, которые синтезируются этими лимфоцитами в ответ на антигенный стимул. Th2 (Т-хелперы второго типа), секретируют интерлейкины, такие как, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, которые стимулируют синтез антител, способствуют развитию гуморального иммунного ответа против внеклеточных бактерий, их токсинов, а также образование IgE-антител. IL-2 индуцирует продукцию иммуноглобулинов В-лим-фоцитами, и для проявления этого действия также
требуется преактивация клеток, приводящая к экспрессии Ш-2-рецепторов [3]. Здесь важно указать, что моноциты крови и альвеолярные макрофаги человека в норме не экспрессируют рецепторы ГЬ-2. Их появление может быть индуцировано при активации макрофагов. После индукции экспрессии рецептора эти клетки приобретают способность про-лиферировать в ответ на ГЬ-2.
Всеми исследователями признается, что при тяжелом течении СОУГО-19 регистрируется повышенная продукция ГЬ-6. Известно, что на поверхности активированных Т-лимфоцитов появляются рецепторы именно для ГЬ-6. Анализ ранее выполненных работ, в том числе и нами, показывает, что у лиц с СОУГО-19-ассоциированной пневмонией выявляется гиперпродукция ГЬ-6 [4,11,14,15]. Как указано в публикации Д.Е. Каратеева с соавтором, Ш направляют созревание Т-лимфоцитов в сторону Th1-клеток или цитотоксических лимфоцитов, которые, в свою очередь, секретируют большое количество провоспалительных цитокинов [7]. Формирование такого «порочного круга» взаимной активации иммунных клеток приводит к «цитокиновому шторму», ОРДС и коагулопатии. Исследователи Т.И. Виткина и К.А.Сидлецкая сообщают, что ГЬ-6, как провоспалительный цитокин, осуществляет передачу сигналов о повреждении легочной ткани, инициации миграции лейкоцитов в очаг воспаления, ингибировании апоптоза Т-лим-фоцитов в зоне воспаления, влиянии на дифферен-цировку Т-хелперов, участии в патофизиологических реакциях развития эмфиземы и фиброза [4]. Быстрое прогрессирование ОРДС у лиц с коронави-русной инфекцией объясняется тем, что при попадании в легкие вирус запускает синтез ГЬ-6 не только лимфоцитами, но и макрофагами, нейтрофи-лами, дендритными, тучными и эндотелиальными клетками, а также фибробластами. Клиницистам важно помнить, что патофизиологические эффекты ГЬ-6 опосредованы специфическим рецепторным комплексом, экспрессия которого при тяжелом течении СОУГО-19 до конца не изучена. Ради справедливости стоит подчеркнуть, что антагонист ГЬ-6 (тоцилизумаб) при тяжелом течении СОУГО-19 не всегда дает положительный результат. Поскольку на разных этапах прогрессирования СОУГО-19 изменяется продукция как ГЬ-6, так и специфических рецепторных комплексов к нему. Можно предположить, что при тяжелом течении СОУГО-19, сохраняющееся гиперпродукция ГЬ-6 провоцирует повреждение нижних дыхательных путей и прогрессию фиброза легких [13,14,26]. Согласно некоторым исследованиям, ингибирование ГЬ-6 с помощью моноклональных антител у мышей приводит к блокированию фиброза легких [31]. Показано, что нейтрализация ГЬ-6 транссигналинга пу-
тем блокирования лиганд-рецепторов способствовала сокращению числа фибробластов в легочной ткани и снижению интенсивности синтеза белков внеклеточного матрикса, и, как следствие, к уменьшению фиброза легких [32].
Традиционно воспаление направлено на локализацию, уничтожение, и удаление повреждающего агента, отграничение (демаркацию) поврежденного участка, а также на восстановление или замещение поврежденных тканевых структур (регенерация). При СОУБ-19 процессы (фазы) воспаления, такие как, альтерация, экссудация и пролиферация клеток исследованы недостаточно. Как и при других воспалительных реакциях, у лиц с COVID-19 кооперация лимфоцитов, моноцитов и клеток ткани, способных к пролиферации (стволовые клетки, соединительная ткань, эпителий, эндотелий), обеспечивает процессы регенерации легочной ткани. Механизмы поражения легких в условиях иммунного дисбаланса при СОУГО-19 изучаются по сей день. Пока мало известно о долгосрочных последствиях перенесенной коронави-русной инфекции (СОУГО-19), так как все внимание исследователей и клиницистов сосредоточено на приостановлении пандемии этого недуга. Исходя из накопленного опыта работы с больными COVID-19, а также в процессе наблюдения за ними, нами проведен поиск лабораторных признаков тяжести поражения легких при СОУГО-19.
CYFRA 21-1 и COVID-19-ассоциированная пневмония. Вероятность поражения легких у взрослых при коронавирусной инфекции весьма высокая. При этом, диагностика СОУГО-19-ассоциированной пневмонии базируется исключительно на результатах инструментальных методов диагностики, каковыми являются компьютерная томография (КТ) легких, обзорная рентгенография легких и ультразвуковое исследование (УЗИ) легких. Как показывает практический опыт в отношении верификации пневмонии, вызванной коронави-русами, максимально чувствительным диагностическим методом является КТ легких. Обзорная рентгенография легких при пневмонии, вызванной коронавирусами, имеет большую пропускную способность. Что касается УЗИ легких, то оно может использоваться в качестве дополнительного метода. В отдаленном периоде СОУГО-19 приоритет, возможно, нужно отдать УЗИ легких, так как с ее помощью можно неинвазивным способом оценить состояние плевры, плотность ткани легких и диаметр крупных венозных сосудов грудной полости в зависимости от положения пациента. В настоящее время большая роль в оценке тяжести течения COVID-19-ассоциированной пневмонии отводится биомаркерам. Как показано на рис.1, современные биомаркеры поражения легких преследуют несколько целей.
Прогностические биомаркеры
Диагностические биомаркеры
Фармакодинамические биомаркеры
Рисунок 1. Классификация биомаркеров в клинической практике.
Среди лабораторных маркеров тяжести COVID-19-ассоциированной пневмонии хорошо изученными являются С-реактивный белок, IL-6, прокальцитонин, Д-димер, ферритин и NT-proBNP/BNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide/B-type natriuretic peptide).
Всеми исследователями признаётся, что в XXI веке основной причиной смертности больных злокачественными новообразованиями является рак легких, главным образом, из-за позднего выявления [12,23,24,29]. В наши дни, в зависимости от гисто-патологических проявлений, рак легкого делится на два типа: а) мелкоклеточный рак легких; б) немел-коклеточный рак легких. Гистологическая классификация рака легких с учетом генетических и им-муногистохимических аспектов дополняется периодически. Как свидетельствуют данные, рак легких в подавляющем большинстве случаев диагностируется на поздних стадиях и имеет низкую выживаемость.
CYFRA 21-1 - растворимый фрагмент цитоке-ратина 19 (молекулярная масса 30 кДа), впервые идентифицирован как биологический маркер у пациентов с раком в 1992 году [34,40]. В настоящее время он оценивается в клинической практике у больных раком легкого в качестве онкомаркера, имеет высокую специфичность (до 97%), но не обладает достаточной чувствительностью (не более 60%). Однако, по другим данным, тесты по определению уровня CYFRA 21-1 в сыворотке крови обладают низкой чувствительностью и малоприменимы для диагностики рака легкого [9]. Вместе с тем, в ряде проведенных исследованиях установлено, что снижение раково-эмбрионального антигена и CYFRA 21-1 способствовало увеличению выживаемости пациентов, а отсутствие снижения этих маркеров соответствовало худшему прогнозу [30]. CYFRA 21-1 - это фрагмент цитокератина 19, молекула которого встречается в нормальных эпителиальных тканях и опухолях из эпителия. Фрагменты кератинов попадают в кровоток в процессе пролиферации опухолевых клеток, что отражает скорость опухолевого роста. Чаще всего наблюдается прямая зависимость между уровнем CYFRA 21-1 и размером опухоли. Однако, умеренное повышение концентрации маркёра не исключает разные варианты вида опухоли и прогредиентное течение заболевания [17,37,38,39]. Тест на определение
CYFRA 21-1 проводится также лицам с доброкачественными заболеваниями мочевого пузыря, где растворимые фрагменты цитокератина обнаруживаются в моче. Ранее Н.Е. Кушлинский и М.И. Давыдов в своей публикации «Успехи и неудачи молекулярной хирургии рака легкого» отметили, что цитокератины являются нерастворимыми каркасными белками клеток и 20 из них хорошо изучены [8]. Среди них - растворимые фрагменты цитокератина сыворотки крови. На результаты исследования уровня CYFRA 21-1 в сыворотке крови не влияет возраст, пол и беременность. Примечательно, что не выявлено связи CYFRA 21-1 с курением. Важно помнить, что сам по себе CYFRA 21-1 не является высокоспецифичным маркером немелекоклеточ-ного рака легкого. Повышенные уровни CYFRA 211 могут встречаться при раке желудка, кишечника, поджелудочной железы и при некоторых других опухолях [34,40]. Не менее интересным моментом ведения и наблюдения больных, перенесших COVID-19, является оценка уровня CYFRA 21-1 в крови. При пневмонии, септических осложнениях, сахарном диабете, легочном фиброзе, бронхиальной астме, хронической болезни почек, а также у курильщиков возможно небольшое повышение уровня CYFRA 21-1 [10,35,36]. У здоровых взрослых людей фрагмент цитокератина можно обнаружить в эпителии протоков молочной железы, мочевого пузыря, легких и органах пищеварительного тракта. Как сказано выше, оценка уровня CYFRA 21-1 в сыворотке крови проводилась у пациентов с бронхолегочными заболеваниями (легочный фиброз, экзогенный альвеолит, туберкулез легких, сар-коидоз, хронические бронхиты) [36]. Важно подчеркнуть, что референтный уровень CYFRA 21-1 для доброкачественных заболеваний легких составляет более 3,3 нг/мл.
Цель работы: описать случаи повышения уровня CYFRA 21-1 у пациентов с ТО\ТО-19. У обследованных пациентов с СОУТО-19 забор крови на биохимическое исследование осуществлялся в 6:00 утра, строго натощак.
Случай 1.
Пациентка А., 65 лет. Клинический диагноз. Ш7.2. Коронавирусная инфекция COVID-19 (не подтвержденная лабораторно). Двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность II степени. Из анамнеза: курение и хроническую обструктивную
болезнь легких (ХОБЛ) отрицает, артериальное давление (АД) не повышалось. Объективно: индекс массы тела (ИМТ) = 19 кг/м2. Частота дыхательных движений (ЧДД) 27 в минуту, насыщение артериальной крови кислородом (сатурация) 84 % на атмосферном воздухе. АД 120/80 мм рт. ст. Клинический анализ крови: скорость оседания эритроцитов
(СОЭ, по Вестергрену) 80 мм/час. Лимфоциты 19,94 % (норма 19-37). Биохимические показатели крови: креатинин = 76,2 мкмоль/л (норма 53 - 97), С-реактивный белок = 70,8 мг/л (норма до 5), ГЬ-6 = 20,374 пг/мл (норма до 10), Ш-10 = 2,833 пг/мл (норма до 31), Д-димер = 1,87 мг FEU/л (0-0,55), CYFRA 21-1 = 4,22 нг/мл (норма до 2,08).
Рисунок 2. КТ легких у пациентки А., 65 лет. А - фронтальная плоскость; Б - сагиттальная плоскость;
В - аксиальный срез.
Случай 2.
Пациентка Б., 40 лет. Клинический диагноз. Ш7.2. Коронавирусная инфекция COVID-19 (не подтвержденная лабораторно). Двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность II степени. Из анамнеза: курение и ХОБЛ отрицает, АД не повышалось. Объективно: ИМТ = 17,01 кг/м2. ЧДД = 29 в минуту, насыщение артериальной крови кислородом (сатурация) 80 % на атмосферном воздухе. АД
А
Б
100/80 мм рт. ст. Клинический анализ крови: СОЭ по Вестергрену 120 мм/час. Лимфоциты 10,11 % (норма 19-37). Биохимические показатели крови: креатинин = 71,9 мкмоль/л (норма 53 - 97), С-реактивный белок = 198 мг/л (норма до 5), ГЬ-6 = 179,487 пг/мл (норма до 10), Ш-10 = 62,821 пг/мл (норма до 31), Д-димер = 6,74 мг FEU/л (0-0,55), CYFRA 21-1 = 4,8 нг/мл (норма до 2,08).
В
Рисунок 3. КТ легких у пациентки Б., 40 лет. А - фронтальная плоскость; Б - сагиттальная плоскость;
В - аксиальный срез.
Случай 3.
Пациентка М., 69 лет. Клинический диагноз. Ш7.2. Коронавирусная инфекция COVID-19 (не подтвержденная лабораторно). Двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность I степени. Из анамнеза: курение и ХОБЛ отрицает, АД повышается редко. Объективно: ИМТ = 17,01 кг/м2. ЧДД 27 в минуту, насыщение артериальной крови кислородом (сатурация) 87 % на атмосферном воздухе. АД
120/80 мм рт. ст. Клинический анализ крови: СОЭ по Вестергрену 70 мм/час. Лимфоциты 14 % (норма 19-37). Биохимические показатели крови: креатинин = 80,1 мкмоль/л (норма 53 - 97), С-реактивный белок = 120,1 мг/л (норма до 5), Ш-6 = 48,971 пг/мл (норма до 10), Ш-10 = 5,339 пг/мл (норма до 31), Д-димер = 1,87 мг FEU/л (0-0,55), CYFRA 21-1 = 5,03 нг/мл (норма до 2,08).
Рисунок 4. КТ легких у пациентки М., 69 лет. А - фронтальная плоскость; Б - сагиттальная плоскость.
Случай 4.
Пациент Ж., 82 лет. Клинический диагноз. Ш7.2. Коронавирусная инфекция COVID-19 (не подтвержденная лабораторно). Двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность II степени. Из анамнеза: курение в анамнезе, ХОБЛ в последние 2 года часто дает обострение. АД повышается редко. Объективно: ИМТ = 18,7 кг/м2. ЧДД 27 в минуту, насыщение артериальной крови кислородом (сатурация) 83 % на атмосферном воздухе. АД 120/80 мм
рт. ст. Клинический анализ крови: СОЭ по Вестер-грену 55 мм/час. Лимфоциты 15,54 % (норма 1937). Биохимические показатели крови: креатинин = 80,1 мкмоль/л (норма 53 - 97), С-реактивный белок = 45,5 мг/л (норма до 5), Ш-6 = 12,718 пг/мл (норма до 10), Ш-10 = 7,985 пг/мл (норма до 31), Д-димер = 0,542 мг FEU/л (0-0,55), CYFRA 21-1 = 4,24 нг/мл (норма до 2,08).
Рисунок 5. КТ легких у пациента Ж., 82 лет. А - фронтальная плоскость; Б - сагиттальная плоскость;
В - аксиальный срез.
Случай 5.
Пациент Б., 72 лет. Клинический диагноз. Ш7.1. Коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная лабораторно). Двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность II степени. Из анамнеза: курение в анамнезе, ХОБЛ отрицает. Страдает сахарным диабетом 2-го типа и хроническим коронарным синдромом. АД повышается редко. Объективно: ИМТ = 19,0 кг/м2. ЧДД 25 в минуту, насыщение артериальной крови кислородом
(сатурация) 83 % на атмосферном воздухе. АД 120/80 мм рт. ст. Клинический анализ крови: СОЭ 42 мм/час. Лимфоциты 25 % (норма 19-37). Биохимические показатели крови: креатинин = 67,2 мкмоль/л (норма 53 - 97), С-реактивный белок = 27,2 мг/л (норма до 5), Ш-6 = 12,718 пг/мл (норма до 10), Ш-10 = 7,985 пг/мл (норма до 31), Д-димер = 0,8 мг FEU/л (0-0,55), CYFRA 21-1 = 5,43 нг/мл (норма до 2,08).
Рисунок 6. КТлегких у пациента Б., 72 лет. А - фронтальная плоскость; Б - сагиттальная плоскость.
Случай 6.
Пациент А., 79 лет. Клинический диагноз. Ш7.1. Коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная лабораторно). Двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность II степени. Из анамнеза: курение и ХОБЛ отрицает. Страдает сахарным диабетом 2-го типа. АД повышается в течение многих лет. Объективно: ИМТ = 23,1 кг/м2. ЧДД 27 в минуту, насыщение артериальной крови
кислородом (сатурация) 84 % на атмосферном воздухе. АД 140/80 мм рт. ст. Клинический анализ крови: СОЭ по Вестергрену 30 мм/час. Лимфоциты 25,94 % (норма 19-37). Биохимические показатели крови: креатинин = 112,9 мкмоль/л (норма 53 - 97), С-реактивный белок = 66,1 мг/л (норма до 5), ГЬ-6 = 92,75 пг/мл (норма до 10), Д-димер = 0,364 мг FEU/л (0-0,55), CYFRA 21-1 = 5,63 нг/мл (норма до 2,08).
Рисунок 7. КТ легких у пациента А., 79 лет. А - фронтальная плоскость; Б - сагиттальная плоскость; В
- аксиальный срез.
Случай 7.
Пациентка Б., 76 лет. Клинический диагноз. Ш7.2. Коронавирусная инфекция COVID-19 (не подтвержденная лабораторно). Двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность II степени. Из анамнеза: курение и ХОБЛ отрицает. АД повышается в течение многих лет. Объективно: ИМТ = 24,0 кг/м2. ЧДД 25 в минуту, насыщение артериальной крови кислородом (сатурация) 83 % на атмосферном воздухе. АД 140/80 мм рт. ст. Клинический анализ крови: СОЭ по Вестергрену 15 мм/час. Лимфоциты 35,32 % (норма 19-37). Биохимические показатели крови: креатинин = 86,7 мкмоль/л (норма 53 - 97), С-реактивный белок = 23,1 мг/л (норма до 5), ГЬ-6 = 29,18 пг/мл (норма до 10), Д-димер = 0,304 мг FEU/л (0-0,55), CYFRA 21-1 = 12,12 нг/мл (норма до 2,08).
Случай 8.
Пациентка Б., 49 лет. Клинический диагноз. Ш7.2. Коронавирусная инфекция COVID-19 (не подтвержденная лабораторно). Двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение. Дыхательная недостаточность II степени. Из анамнеза: курение и ХОБЛ отрицает. АД не повышалось. Объективно: ИМТ = 22,5 кг/м2. ЧДД 24 в минуту, насыщение артериальной крови кислородом (сатурация) 86 % на атмосферном воздухе. АД 120/80 мм рт. ст. Клинический анализ крови: СОЭ по Вестергрену 30 мм/час. Лимфоциты 17,78 % (норма 19-37). Биохимические показатели крови: креатинин = 53,8 мкмоль/л (норма 53 - 97), С-реактивный белок = 18,4 мг/л (норма до 5), Ш-6 = 40,61 пг/мл (норма до 10), Д-димер = 0,5 мг FEU/л (00,55), CYFRA 21-1 = 6,10 нг/мл (норма до 2,08).
Рисунок 8. КТ легких у пациентки Б., 41 лет. А - фронтальная плоскость; Б - сагиттальная плоскость;
В - аксиальный срез.
Заключение. Таким образом, в стратификации тяжести поражения легких при COVID-19-ассоцированной пневмонии CYFRA 21-1 является очень полезным лабораторным тестом. Использование уровня CYFRA 21-1 у пациентов с COVID-19 и поражением легких определяет объем реабилитационных мер в отдаленном периоде заболевания. Возможно, более высокие уровни CYFRA 21-1 в крови при COVID-19-ассоцированной пневмонии являются следствием деструкции ткани и, в этой связи, могут служить предвестником развития легочного фиброза. Поэтому перспективными представляются дальнейшие исследования биомаркеров (CYFRA 21-1) поражения легких у больных COVID-19 с целью оценки эффекта лечения при использовании различных режимов терапии.
Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам Национального госпиталя МЗ КР (г. Бишкек) в лице канд. мед. наук Т.И. Маана-ева, зав. отделением пульмонологии А.Ж. Маасаи-довой, А.А. Байжигитовой и М.М. Емиловой за оказанную помощь в сборе клинико-лабораторных данных больных COVID-19-ассоциированной пневмонией.
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Список литературы
1. Айтбаев КА, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ, и др. Коронавирус SARS-COV-2: эпигенетические механизмы восприимчивости и возможности эпи-лекарственной профилактики // The Scientific Heritage.2021 .№62-2 (62).С.16-20.DOI:10.24412/9215-0365-2021-62-2-16-20
2. Айтбаев КА, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ, и др. Тяжелые респираторно-вирусные инфекции: эпигенетические механизмы предрасположенности и возможности эпигенетически-направленной терапии // Бюллетень науки и практики.2021.Т.7.№ 3.С. 136-160.DOI:10.33619/2414-2948/64/13
3. Будчанов ЮИ. Клеточный иммунитет. Типы клеточной цитотоксичности. Рецепторы и маркеры, субпопуляции лимфоцитов // Учебно-методическое пособие по общей иммунологии. Тверь 2008.С.11.
4. Виткина ТИ, Сидлецкая КА. Роль интерлей-кин-6 сигналинга в развитии системного воспаления при хронической обструктивной болезни лег-
ких // Бюллетень физиологии и патологии дыха-
ния.2018.№.69.С.97-106.
DOI:10.12737/article_5b9858ead1b5e3.93619630
5. Глыбочко ПВ, Фомин ВВ, Моисеев СВ, и др. Исходы у больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в отделения реанимации и интенсивной терапии // Клиническая фармакология и тера-пия.2020.Т.29.№.3.С.25-36.
6. Глыбочко ПВ, Фомин ВВ, Моисеев СВ, и др. Факторы риска раннего развития септического шока у больных тяжелым COVID-19 // Терапевтический архив.2020.Т.92.№.11.С. 17-23. DOI:10.26442/00403660.2020.11.000780
7. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ. Иммуномодули-рующая медикаментозная терапия при заболевании, вызванном инфекцией SARSCoV-2 (COVID-19) // Альманах клинической медицины. 2020.48(S1).S51-67. DOI:10.18786/2072-0505-2020-48-036
8. Кушлинский НЕ, Давыдов МИ. Успехи и неудачи «Молекулярной хирургии» рака легкого. Часть I // Вестник РОНЦ им. НН Блохина РАМН.1997.Т.8.№.2.50-58.
9. Лазарев СМ, Массард Ж, Решетов АВ, и др. Роль онкомаркёров: СЕА, Cyfra-21, NSE, Tu M2-PK в диагностике и лечении рака легкого // Вестник хирургии имени И.И.Грекова.2010.169.1.39-43.
10. Лукашенко МВ. Идиопатический фиброз легких: разбор клинического случая // Вестник Биомедицина и социология.2018.3.4.86-88. DOI:10.26787/nydha-2618-8783-2018-3-4-86-88
11. Муркамилов ИТ, Айтбаев КА, Кудайберге-нова ИО, и др. Поражение мышечной системы при COVID-19 // Архивъ внутренней медицины. 2021.Т.11.№2(58).С.146-153. DOI:10.20514/2226-6704-2021-11-2-146-153
12. Муркамилов ИТ, Айтбаев КА, Фомин ВВ, и др. Сердечно-сосудистые осложнения у больных злокачественными новообразованиями: в фокусе -антрациклиновая кардиотоксичность // Кардиовас-кулярная терапия и профилактика. 2021.Т.20.№ 2.С.84-92. DOI: 10.15829/1728-8800-2021-2583
13. Муркамилов ИТ, Сабиров ИС, Фомин ВВ, и др. Идиопатический легочный фиброз: современный взгляд на проблему лечения (обзор литературы) // The Scientific Heritage.2020.50-2.C21-28.
14. Муркамилов ИТ, Сабиров ИС, Фомин ВВ, и др. Идиопатический легочный фиброз: распространенность и факторы риска (обзор литературы) // The Scientific Heritage. 2020.49(2).С.42-49.
15. Муркамилов ИТ, Айтбаев КА, Фомин ВВ, и др. Функциональное состояние почек, уровни Д-димера и прокальцитонина крови при COVID-19 // Клиническая нефрология.2020.Т.12.№.4.С.43-50. DOI: 10.18565/nephrology.2020.4.43 -50
16. Муркамилов ИТ. Взаимосвязь маркеров воспаления и морфофункционального состояния эритроцитов и тромбоцитов при новой коронави-русной болезни 2019 (COVID-19) // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2021.Т.21.№1.С.43-52.
17. Рыков ИВ. Значение циркулирующих опухолевых маркеров при раке легкого в клинической практике. Злокачественные опухоли. 2020.T.10(2).№.2.C.31-35.DOI:10.18027/2224-5057-2020-10-2-2
18. Сабиров ИС. Атеросклероз и новая коронавирусная инфекция (COVID-19): в фокусе печень // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2020.Т.20.№ 9.С. 75-82.
19. Сабиров ИС, Абдувахапов БЗ, Мамедова КМ, и др. Геронтологические аспекты клинико-па-тогенетических особенностей новой коронавирус-ной инфекции (COVID-19) // The Scientific Heritage.2021.№ 61-2 (61).С.45-53. DOI:10.24412/9215-0365-2021-61-2-45-53
20. Сабиров ИС, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ. Поражение миокарда при новой коронавирусной инфекции (COVID-19): в фокусе правый желудочек // The Scientific Heritage.2020.№ 56-2 (56).С.52-58.
21. Сабиров ИС, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ, Сабирова АИ. Прогностическое значение d-димера в развитии тромбоэмболических осложнений при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) // The Scientific Heritage.2021. № 60-2 (60).С.38-46. DOI:10.24412/9215-0365-2021-60-2-38-46
22. Сабирова АИ, Мамытова АБ, Акрамов И, Сабиров ИС. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и сахарный диабет: взгляд стоматолога // The Scientific Heritage. 2021.№58-2(58).С.44-51. DOI:10.24412/9215-0365-2021-58-2-44-51
23. Ситникова ЮГ, Кудайбергенова ИО, Джу-мабаева ФТ, Ким АМ. Онкологические аспекты ор-ганосохраняющего лечения рака молочной железы // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2014.Т.14.№ 5.С.153-157.
24. Стариков ВИ, Басилайшвили СЮ. Роль он-комаркеров в прогнозе, лечении и выживаемости больных раком легкого // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2013.№.22.№.1.С.112 -115.
25. Фомин ВВ, Терновой СК, Серова НС. Рекомендации по лучевой диагностике у пациентов с COVID-19 (опыт Сеченовского Университета) // Российский электронный журнал лучевой диагно-стики.2020.Т.10.№.2.С.8-13.
26. Фомин ВВ, Попова ЕН, Лебедева МВ. Идиопатический легочный фиброз: близки ли мы к общепринятым стандартам диагностики и лечения? // Фарматека. 2012.№.5.С.10-4.
27. Цинзерлинг ВА, Вашукова МА, Васильева МВ, и др. Вопросы патоморфогенеза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) // Журнал инфек-тологии. 2020;12(2):5-11. DOI: 10.22625/2072-67322020-12-2-5-11
РИГИДНОСТЬ АРТЕРИЙ КАК МАРКЕР С
И МЕТОДЫ
28. Шатунова ПО, Быков АС, Свитич ОА, Зверев ВВ. Ангиотензинпревращающий фермент 2. Подходы к патогенетической терапии COVID-19 // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2020.Т.97.№.4.С.339-345.DOI:10.36233/0372-9311-2020-97-4-6
29. Шнейдер ОВ, Камилова ТА, Голота АС, и др. Биомаркеры и таргетная терапия при раке легких // Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилитация. 2021.Т.3.№.1.С.74-94. DOI:10.36425/rehab63268
30. Ardizzoni AC. Decline in serum carcinoem-bryonic antigen and cytokeratin 19 fragment during chemotherapy predicts objective response and survival in patients with advanced nonsmall cell lung cancer // Cancer.2006.107.C2842-2849.
31. Fielding CA, Jones GW, McLoughlin RM, et al. Interleukin-6 signaling drives fibrosis in unresolved inflammation // Immunity.2014.40(1).40-50. DOI:10.1016/j.immuni.2013.10.022
32. Le TT, Karmouty-Quintana H, Melicoff E, et al. Blockade of IL-6 trans signaling attenuates pulmonary fibrosis // J. Immunol. 2014.193(7).С.3755-3768. DOI:10.4049/jimmunol.1302470
33. Li T, Qiu Z, Zhang L, et al. Significant changes of peripheral T lymphocyte subsets in patients with severe acute respiratory syndrome // J Infect Dis.2004.189(4).648-651. DOI:10.1086/381535
34. Li X, Zhang Y, Hao L, et al. Ultrasensitive label-free detection for lung cancer CYFRA 21-1 DNA based on ring-opening polymerization // Ta-^^2021X223^.121730. DOI:10.1016/j.talanta.2020.121730
35. Muley T, Fetz TH, Dienemann H, et al. Tumor volume and tumor marker index based on CYFRA 211 and CEA are strong prognostic factors in operated early stage NSCLC // Lung Can-cer.2008.Т.60.№.3.С.408-415.
DOI:10.1016/j.lungcan.2007.10.026
36. Oremek GM, Seiffert UB, Siekmeier R, Kirsten R. Cyfra 21-1- a new tumor marker of the cy-tokeratin series in differential diagnosis of lung diseases // Medizinische Klinik (Munich, Germany: 1983).1995.Т.90.№.1.С.23-26.
37. Ostrin EJ, Bantis LE, Wilson DO, et al. Contribution of a blood-based protein biomarker panel to the classification of indeterminate pulmonary nodules // Journal of Thoracic Oncology. 2021.Т.16.№.2.С.228-236. DOI:10.1016/j.jtho.2020.09.024
38. Voronova V, Glybochko P, Svistunov A, et al. Diagnostic Value of Combinatorial Markers in Colo-rectal Carcinoma // Frontiers in Oncol-ogy.2020T.10.C832.
39. Voronova V, Peskov K, Glybochko P, et al. Evaluation and diagnostic potential of plasma bi-omarkers in bladder cancer // Annals of Oncol-ogy.2019T.30.С. v46-v47.
40. Yin G, Zhang M, Zhao B, Yang Z. High serum levels of CA 19-9 and CYFRA21-1 caused by renal pelvis urothelial carcinoma: a report of two cases // Journal of International Medical Re-search.2021.Т.49.№.3.С.03000605211002692. DOI:10.1177/03000605211002692
^КЛИНИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ СОСУДОВ Ё ИЗУЧЕНИЯ
