CC BY
119РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ ГИПОКСИЧЕСКОГО КОМПОНЕНТА В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (COVID-19)
Сабиров И. С.
Доктор медицинских наук, профессор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-8387-5800 Мамедова К.М. Клинический ординатор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-7586-5071 Султанова М. С. Клинический ординатор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-9735-4379 Кожоева М.З. Клинический ординатор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-2257-3016 Ибадуллаев Б.М. Клинический ординатор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан; ORCID: 0000-0002-9097-9990
THE ROLE AND SIGNIFICANCE OF THE HYPOXIC COMPONENT IN THE DEVELOPMENT OF COMPLICATIONS OF THE NEW CORONAVIRUS INFECTION (COVID-19)
Sabirov I.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-8387-5800 Mamedova K. Ginical resident,
Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0002-7586-5071 Sultanova M. Ginical resident,
Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-9 735-43 79 Kozhoeva M. Ginical resident,
Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0002-2257-3016 Ibadullaev B. Ginical resident,
Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University,
Bishkek, Kyrgyzstan; ORCID: 0000-0002-909 7-9990
Аннотация
Гипоксический компонент играет важнейшую роль в патогенезе инфицирования, развития осложнений и прогноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Прямое токсическое поражение легочной ткани вирусом SARS-COV-2 с последующим формированием иммунологически опосредованного ответа с выработкой большого количества провоспалительных цитокинов, а также микротромбирование сосудов на уровне аэро-гематического барьера при повышении D-димера, прекапиллярное и внутрилегочное шунтирование, а также или из-за перераспределения капиллярного потока вызывает возникновение физиологически «мертвого пространства». В статье помимо поражения легких обсуждаются роль и значение нарушения кислородно-гемоглобинового баланса в развитии гемической гипоксии при COVID-19. Представлены данные распространенности инфицирования SARS-COV-2, а также особенности клинического течения COVID-19 в условиях высокогорья.
Abstract
The hypoxic component plays a critical role in the pathogenesis of infection, the development of complications and the prognosis of a new coronavirus infection (COVID-19). Direct toxic damage to the lung tissue by the SARS-COV-2 virus, followed by the formation of an immunologically mediated response with the production of a large number of pro-inflammatory cytokines, as well as microthrombosis of blood vessels at the level of the air-blood barrier with an increase in the D-dimer, precapillary and intrapulmonary shunting, as well as or from for redistribution of the capillary flow causes the emergence of a physiologically "dead space". In addition to lung damage, the article discusses the role and significance of oxygen-hemoglobin imbalance in the development of hemic hypoxia in COVID-19. The article presents data on the prevalence of infection with SARS-COV-2, as well as features of the clinical course of COVID-19 in high mountains.
Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, гипоксия, острый респираторный дистресс синдром, кислородно-гемоглобиновый баланс, высокогорная гипоксия.
Keywords: new coronavirus infection, COVID-19, hypoxia, acute respiratory distress syndrome, oxygen-hemoglobin balance, high-altitude hypoxia.
Введение
11 марта 2020 г. ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения) объявила новую коронавирус-ную инфекцию (COVID-19, COronaVIrus Disease 2019) глобальной пандемией, впервые назвав пандемией инфекционный процесс после пандемии гриппа H1N1 в 2009 году [54]. На момент написания статьи по данным ВОЗ в мире было зарегистрировано 119 млн. случаев заражения SARS-Cov-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-related Coronavirus 2), из них 2,64 млн. случаев COVID-19 закончилось летальным исходом [53], что требует разработки организационно-методических аспектов оказания лечебно-профилактических мероприятий в период пандемии [2,16,17,18,24]. Гипоксия развивающаяся при новой коронавирусной инфекции является одним из определяющих тяжесть течения и прогноз заболевания факторов. Значительный разрыв между выраженной гипоксемией в покое и отсутствием соответствующих признаков респираторного дистресса с быстрым ухудшением состояния у пациентов с COVID-19 требует глубокого понимания патофизиологических факторов обеспечивающих вовлечение респираторной системы и развития гипоксемии. Гипоксия при COVID-19 может быть следствием повреждения легких с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) с нарушением вентиляци-онно-перфузионных взаимоотношений [47]. Кроме того, у пациентов с COVID-19 наблюдается повышенный уровень D-димеров, более высокое сопротивление легочных сосудов и физиологически «мертвое пространство». Нами ранее был представлена обзорная статья, посвященная прогностической роли D-димера в развитии осложнений при COVID-19 [22]. Помимо прямого повреждающего и коагулопатического поражения легких при COVID-
19 может быть развитие фиброза легких [9,12,59], при котором снижается способность легких регулировать газообмен, несмотря на надежную поддержку аппарата искусственной вентиляции лёгких. К числу новых патогенетических моделей системного действия SARS-CoV-2 относится гипотеза о «гемотоксическом» действии вируса, проявляющегося гемолизом эритроцитов и выходом свободного железа в сосудистое русло [43]. Нарушение кислородно-гемоглобинового баланса с развитием гемической гипоксии за счет воздействия SARS-COV-2 на эритроциты, денатурации гемоглобина, нарушения регуляции метаболизма железа [9]. Вопросы развития гипоксического компонента, лежащего в основе развития тканевой гипоксии при COVID-19 требуют дальнейшего изучения для разработки перспективных стратегий.
Значение поражения легочной ткани в развитии гипоксического компонента легких.
Легкие являются наиболее пораженным инфекцией SARS-CoV-2 органом, характеризующимся сложными респираторными симптомами, обширными изменениями компьютерной томографии грудной клетки и высоким уровнем смертности, связанной с пневмонией. Прямое повреждение легочной ткани в результате местной воспалительной реакции, опосредованной вирусной инфекцией, является одним из предполагаемых механизмов легочных проявлений COVID-19. L.Leng et al. при изучении образцов легочной ткани у пациентов с COVID-19, пневмония которых была подтверждена компьютерной томографией грудной клетки дисбаланс в окислительно-восстановительных тканях легких у пациентов с COVID-19 [41]. Гистологическое исследование выявило отек альвеолярной стенки, вазодилатацию альвеолярной стенки, гиперемию, отек альвеолярной стенки, образование
прозрачных мембран, многоядерные гигантские клетки с увеличенными ядрами пневмоцитов и тельца включения вируса. Считается, что передача инфекции происходит через капли жидкого содержимого дыхательных путей, которые вылетают у заболевшего при кашле и чихании, как и при других респираторных инфекциях, включая грипп и рино-вирус [29]. Возможна также передача вируса воздушно-пылевым и контактным путями. Воздушно-пылевой путь, вероятнее всего, является основным и доминирует в масштабе распространения СОУГО-19 в обществе. Вирус при дыхании адсорбируется в дыхательных путях за счет конвективных потоков воздуха на уровне 7-8-й генерации бронхов. Далее его путь в альвеолы усложняется из-за противодействия мерцательного эпителия. Но и это препятствие преодолевается в период воспалительного процесса, следующего за инфицированием организма. Большинство вирусов имеют свои предпочтения в выборе клеток для пролиферации в организме биологического хозяина. Этот выбор предопределяется наличием тропных рецепторов вируса и клетки [4]. Большая часть белков, связанных с транскрипцией, активируются в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 с последующими изменениями в ядерных компонентах. Кроме того, белки, которые регулируют обмен белков, включая трансляцию и протеолиз, активируются в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 [4]. SARS-CoV-2 тропен к бокаловидным клеткам, содержащимся в слизистой оболочке дыхательных путей, кишки, конъюнктиве глаз, протоках поджелудочной и околоушных слюнных желёз. Для СОУГО-19 этими тропными рецепторами могут быть белки к ферменту АПФ (ангиотензинпревращающий фермент) 2 или трансмембранный гликопротеин CD147, которые имеются на эндотелиальной и эпителиальной альвеолярной поверхности. Причем аффинность к рецептору АПФ2 S-протеина вируса SARS-CoV-2 в 10-20 раз больше, чем у SARS-CoV-1, что обусловливает большую контагиозность. Рецепторы АПФ2 присутствуют также на энтероцитах слизистой оболочки тонкой кишки, что и объясняет частые диспепсические нарушения у больных после инфицирования СОУГО-19. Системность поражения органов и систем организма при COVID-19 объясняется высокой экспрессией рецепторов АПФ в бронхоле-гочной системе, желудочно-кишечном тракте, хо-лангиоцитах, протоках поджелудочной железы, в эндотелии сосудов мелких и крупных артерий и вен. Именно поэтому, по мере распространения пандемии COVID-19 и анализа клинических данных у заболевших стали выделять симптомы, не характерные для «аномальной» пневмонии, в том числе и со стороны гепатобилиарной системы [17], поджелудочной железы [21], мочевыделительной [10,11] и сердечно-сосудистых систем [14,15,19,20], что требует особого подхода в проведении лечебно-профилактических мероприятий [24]. В легких, судя по развитию дыхательных расстройств, наиболее уязвимы альвеолоциты 2-го типа, которые занимают 1/20 поверхности альвеол, они определяют баланс воздушности и гидратации
легочной ткани. Это наиболее метаболически активные клетки, что является привлекательным для репродукции вирионов СОУГО-19 [42]. Развивающаяся аномальная окислительно-восстановительная реакция при повреждении вирусом легочной ткани в конечном итоге приводит к нарушению обмена веществ, в том числе и синтез гемоглобина. Биосинтез пурина и гема, а также все метаболические процессы гемоглобина, за исключением гликолиза, могут быть активированы; однако процессы энергетического метаболизма сильно истощаются при СОУГО-19, что может привести к дыхательной недостаточности у этих пациентов [37]. В отличие от других патогенных коронавирусов, вызывающих сезонную ОРВИ, СОУГО-19 реплицируется в верхних дыхательных путях пациента первоначально без выраженной клинической картины. Однако через несколько суток латентного периода в клетках начинаются изменения метаболических процессов с нарушением синтеза необходимых ингредиентов для функционирования альвеол. В дальнейшем происходит разрушение и гибель альвеоло-цитов с развитием ОРДС, подробно описанного для критических состояний различного генеза [7,26]. В то время как у большинства людей, инфицированных вирусом (около 80%), симптомы проявляются слабо или отсутствуют, у некоторых развивается клинически значимое заболевание, требующее госпитализации, а у некоторых пациентов с дыхательной недостаточностью - искусственной вентиляции легких. Начальным этапом процесса повреждения легких является активация альвеолярных макрофагов с выбросом провоспалительных компонентов, куда входит группа интерлейкинов (интерлей-кин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли-а, Т№-а), группа хемоаттрактантов, стимулирующих перемещение моноцитов и нейтрофилов из крови через эндотелий, альвеолярный эпителий [11]. Этому перемещению способствуют системная воспалительная реакция и повышение сосудистой проницаемости [3,6,13,23]. За счет повреждения аль-веолоцитов-2 нарушается гармонизация процессов вентиляции и перфузии с накоплением жидкости в альвеолах. Лейкоциты являются источником лей-котриенов, фактора агрегации тромбоцитов, про-теаз, оксидантов [9]. Эта реакция освобождения биологически активных и агрессивных компонентов клеток вызывает выпадение фибрина в альвеолах, образование гиалиновых мембран, микротром-бообразование в сосудистом русле легких. Острый процесс завершается первичной гипоксемией, нарушением вентиляционной функции и дренажа бронхиального дерева, где начинается отек и нарушение функции мерцательного эпителия. Дальнейшему прогрессированию процессов и развитию пневмонии благоприятствует присоединение вторичной бактериальной микрофлоры [1,25]. Необходимо отметить, что пневмония может развиться и без ОРДС, носить обратимый характер, что позволяет избежать смерти в острый период, но может оставить серьезное осложнение в виде развития фиброза легких [5,12,27]. На первом этапе развития
поражения легких альвеолярные макрофаги, распознав вирус SARS-CoV-2, начинают продуцировать провоспалительные интерлейкины и хемокины, которые рекрутируют эффекторные Т-лимфоциты. В последующем, в позднем периоде развития болезни, чрезвычайно высокий уровень продукции провоспалительных цитокинов данными клетками обеспечивает приток большого количества моноцитов и нейтрофилов, которые усиливают явления воспаления и способствуют развитию отека ткани легких больных с СОУ[Э-19 [11]. Основным клиническим признаком СОУТО-19 является ОРДС с тяжелой дыхательной недостаточностью, основным осложнением которого является сердечная недостаточность и многофункциональная недостаточность с развитием дисфункции и отказа органов-мишеней в результате цитокинового шторма [40]. Клинические проявления ОРДС часто характеризуются респираторным дистресс-синдромом с пониженной комплаентностью выраженного воспаления, ведущего к тромбообразованию и повышенному выбросу цитокинов, а затем к повреждению конечных органов [46]. Классические диагностические критерии ОРДС включают острое повреждение легких, некардиогенную дыхательную недостаточность, снижение отношения парциального давления кислорода в артериальной крови к фракционному вдыхаемому кислороду (PaO2:FiO2) и двусторонние инфильтраты при рентгенологическом обследовании. Особенностью ОРДС при СОУТО-19 является гипоксемия с относительно хорошим ответом легких [46]. Многие пациенты с СОУ[Э-19 внешне сохранны и чувствуют себя относительно хорошо, могут легко разговаривать, несмотря на то, что дыхательная система не может в достаточной степени насыщать кровь кислородом - состояние, известное как «тихая гипоксия» [60]. Эта атипичная форма ОРДС характеризуется значительным легочным шунтом и более высоким, чем ожидалось, комплаентностью легких, что может быть вторичным по отношению к гипо-ксической вазоконстрикции легких и гиперкоагуляции, что приводит к микрососудистым тромбозам в малом круге кровообращения у пациентов с ОДУТО-^ [50]. Было предложено множество теорий, объясняющих эту «тихую гипоксию», которая может быть следствием различного воздействия 02 и С02 на газообмен, что может привести к относительному сохранению способности легких выводить С02, несмотря на падение уровня 02. Поскольку организм лучше способен обнаруживать изменения в С02, чем в 02, относительно нормальные уровни С02 могут ослабить соответствующую тенденцию к увеличению частоты дыхания пациента, несмотря на присутствие низкого уровня кислорода, и тем самым предотвратить ощущение одышки [36,47,49,58]. J.Marini и L.Gattinoni предложили выделять 2 типа ОРДС при СОУ[Э-19: тип «Ь» - нетипичный ОРДС, отмечаемый у 70% больных; тип «Н» - типичный ОРДС, наблюдается у 30% пациентов. Тип «Ь» характеризуется низкой упругостью легких, снижением массы легких, отсутствием чёткого повышения оксигенации крови
на увеличение положительного давления в конце выдоха (ПДКВ) и способностью пациентов переносить большие дыхательные объемы (7-8 мл/кг) без риска развития вентилятор-индуцированного повреждения лёгких. Это тип характерен, как правило, для начала заболевания, при этом на компьютерной томографии легких уже начинают выявляться ограниченные инфильтраты, которые характеризуются картиной матового стекла, что указывает на наличие интерстициального отека. Тип «Н» характеризуется обширными участками поражения легких, высокой упругостью, большим весом легких и хорошей реакцией оксигенации крови на повышение ПДКВ [46]. Также особенностью ОРДС при СОУТО-19 является высокая кислородная зависимость. По опубликованным наблюдениям более чем у половины пациентов находящихся на ИВЛ концентрация кислорода во вдыхаемой смеси (БЮ2) превышает 50%, из которых в 12% случаев оксигенация поддерживается подачей 100% кислорода [33]. Кроме того, сохраняющуюся сатурацию крови кислородом артериальной крови при низком его парциальном давлении можно объяснить за счет сдвига влево кривой диссоциации оксигемоглобина, вызванного гипоксия-индуцированной гипервентиляцией, а также из-за возможных прямых вирусных взаимодействий с гемоглобином. Однако низкая эластичность с малым количеством неаэрированных тканей, повышенный дыхательный объем, артериальная гипокапния, более близкое к нормальному давление в легочной артерии и отсутствие тромбоза в малом круге кровообращения в среде нормального атмосферного давления в дебюте заболевания, до развития ОРДС у пациентов с инфекцией СОУ[Э-19 не объясняют наличие очень низкого процента насыщения гемоглобина кислородом ^а02) [36]. Опасность скрытого течения «тихой гипоксии» при ОРДС у больных СОУ[Э-19 заключается в молниеносном переходе в состояние полиорганной недостаточности, в том числе и респираторной, за счет развития критически тяжелой гипоксии. И этот факт показывает, что нужен быстрый и эффективный способ распознавания гипоксемии в амбулаторных условиях у больных СОУТО-19 [33]. Очень практически значимым представляется пример стратегии, которая была реализована в Колумбии, где пациенты получали пульсоксиметры для мониторинга гипоксемии в амбулаторных условиях, которые могут быть широко доступны в учреждениях первичной медико-санитарной помощи и среди населения [52]. Если внедрение пульсоксиметра в амбулаторных условиях затруднительно необходимо измерение частоты дыхания и выявление тахипноэ, которое может быть простым, не требующим финансовых затрат альтернативным прогностическим фактором смертности, как было показано в исследовании исследовательском анализе F.Mejía et а1. [48]. Прямое воспалительное или иммунное повреждение эндотелия может приводить к распространенной эндо-телиальной дисфункции и объяснить системное нарушение микроциркуляторной функции в формировании синдрома полиорганного поражения.
Эндотелиальная дисфункция является основной де-терминантой нарушения микроциркуляции, приводящей к смещению сосудистого равновесия в сторону большей вазоконстрикции с последующей ишемией органов, воспалением, ассоциированным отеком тканей и прокоагулянтным состоянием, провоцирующим развитие тромбоэмболических осложнений и ДВС-синдрома [31,39,44,47,58]. Относительно хорошее состояние больных и отсутствие типичных проявлений ОРДС при низкой сатурации крови кислородом помимо нарушения вен-тиляционно-перфузионного отношения лёгких вследствие поражения лёгочных сосудов объясняется гемическим компонентом гипоксии (нарушение кислородтранспортной функции гемоглобина).
Роль нарушения кислородно-гемоглобино-вого баланса в развитии гемической гипоксии при COVID-19. По мнению А.Н. Лодягина и соавторов часть патологического каскада при СОУГО-19 можно считать схожим с патогенезом повреждения паренхиматозных органов при отравлении «гемолитическими» ядами и препаратами железа, где стартовыми позициями к тканевому повреждению являются гемическая гипоксия, гемолиз, метаболический ацидоз и повышение уровня свободного сывороточного железа с последующим запуском каскадных реакций и развитием полиорганного поражения [8]. Именно феноменом «вирусной гематотоксичности SARS-COV-2» за счет действия вирусных неструктурных белков (ORF1ab, ORF10, ORF3a, ORF8) вызывающих гемолиз с последующим вытеснением атома двухвалентного железа из порфиринового ядра Р-цепи молекул гемоглобина объясняется атипичность клинического течения ОРДС при СОУГО-19 и трудности лечения. Вирус новой коронавирусной инфекции - SARS-COV-2 атакует гем, связывается с порфирином, не позволяя гемоглобину переносить кислород. Именно поэтому при СОУГО-19 у пациентов с тяжелым ОРДС несмотря на поддерживающую вентиляцию возникает стойкое повреждение легких, которое может привести к рефрактерной гипоксемии и гипоксии. Исследование К^еп et а1. показало, что при обследовании 99 случаев коронавирусной пневмонии в городе Ухань (Китай) у большинства пациентов с COVID-19 наблюдалось снижение гемоглобина, и считается, что вирусные белки и порфирины SARS-CoV-2 могут вызывать снижение гемоглобина [30]. А исследование L. Wenzhong et а1. с гомологическим моделированием показало, что вирусные белки ORF8 и поверхностный гликопротеин могут связываться с порфирином, а ORF1ab, ORF10, ORF3a могут атаковать 1-бета-цепь гемоглобина, а некоторые структурные и неструктурные вирусные белки могут связывать порфирин, что в конечном итоге позволяет вирусу подавлять нормальную функцию гема и гемоглобина [57]. По мнению авторов это приводит к уменьшению количества гемоглобина, который может переносить кислород и углекислый газ, вызывая, таким образом, симптомы респираторного расстройства и реакции свертывания крови. повреждая многие органы и ткани. Од-
нако по мнению R.Read в настоящее время нет никаких экспериментальных доказательств, подтверждающих выводы, и использованные методы стыковки могут привести к неправильной интерпретации в выборе терапевтических средств при COVID-19 [51]. И это требует дальнейших изучений роли этих вирусных белков в развитии гипоксии, несмотря на оптимальную вентиляцию. Y. Daniel et al. подчеркивают тот факт, что функция переноса кислорода гемоглобином у пациентов с инфекцией COVID-19 не нарушается в венозной или артериальной крови [32]. Однако, это не исключает возможности значительного отклонения кривой диссоциации оксигемоглобина вправо в аэро-гематиче-ском ложе при COVID-19. В таком случае гемоглобин может изменить свое состояние с R на T, которое характеризуется напряженным состоянием с коэффициентом Хилла меньше или равным 1 [56]. То есть, снижение сродства гемоглобина к кислороду у пациентов с тяжелой формой COVID-19 может быть фактором, усугубляющим развитие гипоксии. Таким образом, продукты распада эритроцитов, обладая эндогенной токсичностью, играют значительную роль в эскалации патологического процесса и ухудшении прогноза. Возможными дополнительными патогенетическими целями для успешной терапии полиорганной патологии при вирусной инфекции COVID-19 являются - гемолиз, свободный гемоглобин, агрессивные формы железа сыворотки крови, гемическая гипоксия и ацидоз. Наличие гемолиза может быть выявлено рядом доступных клинико-лабораторных признаков - это повышение концентрации свободного гемоглобина в крови и в моче, ферритина и сывороточного железа. Подтверждение наличия гемато-токсического действия вируса позволило бы расширить комплексную терапию COVID-19 эффективными методами детоксикационной терапии, а именно применением хелатных соединений (желе-зосвязывающих), методов эфферентной терапии и обязательной коррекцией метаболического ацидоза.
Другие факторы развития гипоксии при
COVID-19. Важнейшим вопросом понимания роли гипоксического компонента в инфицировании, развитии осложнений COVID-19 являются особенности эпидемиологии, патогенеза, клинической картины и прогноза у жителей высокогорных регионов, в том числе и в Киргизской Республике. Анализируя эпидемиологические данные COVID-19 в Тибете и высокогорных регионах Боливии и Эквадора и сравнивая с данными полученными в условиях низкогорья, C.Arias-Reyes et al. обсудили гипотезу о том, что жители высокогорья (2,500 м над уровнем моря и выше) менее подвержены развитию серьезных побочных эффектов при острой вирусной инфекции SARS-CoV-2 [28]. Эпидемиологический анализ пандемии COVID-19 четко указывал на снижение распространенности и воздействия инфекции SARS-CoV-2 среди населения, проживающего на высоте более 3000 м над уровнем моря. При нормоксии система РААС (ренин-ангио-
тензин-альдостероновая система) регулируется динамическим равновесием между экспрессией АПФ 1 и АПФ2. Однако при хронической гипоксии АПФ1 активируется индуцируемым гипоксией фактором 1 (Н1Р-1, главный регулятор реакции на гипоксию) в гладкомышечных клетках легочной артерии, в то время как экспрессия АПФ2 заметно снижается [61]. Эти данные предполагают, что жители высокогорья подверженные хроническому воздействию высокогорной гипоксии снижают уровень экспрессии АПФ2 в органах и тканях, в том числе и в легких. Таким образом, успешная акклиматизация к высокогорной среде может сделать местных жителей менее восприимчивыми к проникновению вируса SARS-COV-2 и, следовательно, защитить их от развития заболевания, определяющего ОРДС. Анализ имеющихся эпидемиологических данных позволяет предположить, что физиологическая акклиматизация/адаптация, уравновешивающая гипоксическую среду на большой высоте, может защитить от тяжелого воздействия острой вирусной инфекции SARS-COV-2. Кроме того факторы высокогорного климата за счет резких перепадов дневной и ночной температуры, сухости воздуха и высоких уровней ультрафиолетового излучения [55] могут резко снизить «выживаемость» вируса на большой высоте и, следовательно, его вирулентность. Наконец, из-за более низкой плотности воздуха и большего расстояния между молекулами на большой высоте размер переносимого по воздуху вирусного инокулята должен быть меньше, чем на уровне моря. Таким образом, дополнительная физиологическая акклиматизация при проживании в условиях высокогорья с усилением вентиляции [53], интенсификацией транспорта кислорода эритроцитами [45] и повышением оксигенации тканей [38], в основном (но не исключительно), опосредованный эритропоэтином, можно было бы изучить для потенциальной терапии ОРДС, связанного с СОУТО-19. Снижение уязвимости для SARS-COV-2 в условиях гипоксии и развивающеегося клеточного ответа на больших высотах при уменьшении периода полужизни вируса и подавлении АСЕ2 легочного эпителия [28] явилось основанием для разработки гипотезы «ги-поксического кондиционирования» в качестве потенциально нового терапевтического метода лечения пациентов с СОУ[Э-19. Согласно данным L.Gattioni et а1. снижение сатурации у пациентов с СОУГО-19 на ранней стадии заболевания, до развития ОРДС, является следствием венозной сброс крови справа налево, достигающий до 50% [35]. Однако такой значительный внутрилегочный шунт не может объяснить часто встречающуюся гипо-капнию и быстрое увеличение SaO2 (иногда до желаемого уровня) при использовании различных видов кислородной терапии у большинства пациентов на ранних стадиях СОУ[Э-19. Как правило, у пациентов с ОРДС и внутрилегочным шунтом невозможно увеличить сатурацию до такой же степени даже при очень ПДКВ. Кроме того, высокое ПДКВ и положение пациента на животе особо не улучшают оксигенацию крови при СОУТО-19 [34]. За
счет микрососудистого тромбоза и прекапилляр-ного шунтирования крови, внутрилегочного шунтирования или из-за перераспределения капиллярного потока может возникать физиологически мертвое пространство. Вызванная таким образом гипоксемия приводит к усилению респираторного возбуждения за счет стимуляции периферических и центральных хеморецепторов, но мгновенное увеличение вентиляции не может улучшить оксигена-цию, поскольку не влияет на сосудистые процессы. Конечным результатом является гипоксически-ги-покапническая дыхательная недостаточность.
Заключение. Полиэтиологичность развития гипоксического состояния, иногда в крайне тяжелой степени выраженности, с развитием полиорганной недостаточности при новой коронавирусной инфекции при относительно сохраненной механике легких, особенно на ранних стадиях заболевания, требует дальнейшего изучения, что позволит разработать терапевтические стратегии.
Список литературы
1. Авдеев С.Н. Пневмония и острый респираторный дистресс-синдром, вызванные вирусом гриппа A/H1N1 // Пульмонология. Приложение. 2010. № 1. С. 32-46.
2. Айдаров З.А., Сабирова А.И., Мамытова А.Б., и др. Организационно-методические аспекты стоматологической помощи в период пандемии новой коронавирусной инфекции // The Scientific Heritage.2020.№.50-2(50).C.11-17.
3. Айтбаев К.А., Тухватшин Р.Р., Фомин В.В., и др. Эпигенетическая регуляция обратного транспорта холестерина: роль микроРНК // Молекулярная медицина. 2019. Т. 17. № 2. С. 23-30.
4. Беляков Н.А., Рассохин В.В., Ястребова Е.Б. Коронавирусная инфекция COVID-19. Природа вируса, патогенез, клинические проявления. Сообщение 1 // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2020;12(1):7-21. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2020-12-1-7-21
5. Биличенко Т.Н., Чучалин А.Г. Заболеваемость и смертность населения России от острых респираторных вирусных инфекций, пневмонии и вакцинопрофилактика // Терапевтический архив. 2018; 90 (1):22-26. https://doi.org/10.17116/terarkh201890122-26
6. Галкин А.А., Демидова В.С. Центральная роль нейтрофилов в патогенезе синдрома острого повреждения легких (острый респираторный дистресс-синдром) // Успехи современной биологии. 2014; 134 (4): 377-394.
7. Коровин А.Е., Новицкий А.А., Макаров Д.А. Острый респираторный дистресс-синдром. Современное состояние проблемы // Клиническая патофизиология. 2018; 24 (2): 32-41.
8. Лодягин А.Н., Батоцыренов Б.В., Шикалова И.А., и др. Ацидоз и токсический гемолиз - цели патогенетического лечения полиорганной патологии при COVID-19 // Вестник восстановительной медицины. 2020; 3 (97): 25-30. https://doi.org/10.38025/2078-1962-2020-97-3-25-30
9. Муркамилов И. Взаимосвязь маркеров воспаления и морфофункционального состояния эритроцитов и тромбоцитов при новой коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) // Вестник КРСУ.2021.Т.21.№.1.С.43-52.
10. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В., и др. Функциональное состояние почек, уровни Д-димера и прокальцитонина крови при COVID-19 // Клиническая нефрология. 2020.№.4.С.43-50.
https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2020.4.43-50
11. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В., и др. Функция почек и изменения цитокино-вого профиля при COVID-19 // Клиническая нефрология. 2020.Т.12.№3.С.22-30.
12. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В., и др. Идиопатический легочный фиброз: современный взгляд на проблему лечения (обзор литературы) // The Scientific Heritage. 2020.№.50-2(50).С.21-28.
13. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В., и др. Современные методы замедления про-грессирования хронической болезни почек при сахарном диабете // Вестник современной клинической медицины. 2020; 13 (4): 76-85. https://doi.org/10.20969/VSKM.2020.13(4).76-85
14. Сабиров И.С. Атеросклероз и новая коро-навирусная инфекция (COVID-19): в фокусе печень // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2020;20(9): C.75-82.
15. Сабиров И.С. Кавасаки-подобный синдром при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2021;21:74-71.
16. Сабиров И.С., Практические аспекты применения эзетимиба при неалкогольной жировой болезни печени // The Scientific Heritage. 2020. № 47-2 (47). С. 50-57.
17. Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин В.В. Гепатобилиарная система и новая коронави-русная инфекция (COVID-19). // The Scientific Heritage. 2020. № 49-2 (47). C. 49-58.
18. Сабиров И.С., Абдувахапов Б.З., Мамедова К.М., и др. Геронтологические аспекты клинико-патогенетических особенностей новой коронави-русной инфекции (COVID-19) // The Scientific Heritage.2021.№.62-2 (62).С.45-53.
19. Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин В.В. Клинико-патогенетические аспекты поражения сердечно-сосудистой системы при новой коро-навирусной инфекции (COVID-19) // The Scientific Heritage. 2020.№.53-1(53).С.10-20.
20. Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин
B.В. Поражение миокарда при новой коронавирус-ной инфекции (COVID-19): в фокусе правый желудочек // The Scientific Heritage. 2020. № 56-2(56).
C.52-58.
21. Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин В.В. Функциональное состояние печени и поджелудочной железы при COVID-19: взгляд терапевта // The Scientific Heritage. 2020.№ 50-2(50).С.35-41.
22. Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин В.В., и др. Прогностическое значение D-димера в
развитии тромбоэмболических осложнений при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) // The Scientific Heritage. 2021.№ 60-2 (60).С.38-46.
23. Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин В.В., и др. Цели и возможности гиполипидемиче-ской терапии цереброваскулярных заболеваний, ассоциированных с дислипидемией // Consilium medicum. 2020.Т.22.№9.С.46-51.
24. Сабирова А.И., Мамытова А.Б., Акрамов И.А., и др. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и сахарный диабет: взгляд стоматолога // The Scientific Heritage. 2021. № 58-2 (58). С.44-51.
25. Светлицкая О.И., Сирош Ю.А., Блатун В.П., и др. Риск развития острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов с внегоспиталь-ными вирусно-бактериальными пневмониями // Экстренная медицина. 2018. Т. 7. № 4. С. 564-569.
26. Симбирцев С.А., Беляков Н.А. Микроэмболии легких. Л.: Медицина, 1986. 216 с.
27. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.2015.Т.17.№ 2.С.84-126.
28. Arias-Reyes C, Zubieta-DeUrioste N, Poma-Machicao L, et al. Does the pathogenesis of SARS-CoV-2 virus decrease at high-altitude? // Respir Physiol Neurobiol. 2020;277:103443. https://doi.org/10.1016/j.resp.2020.103443
29. CDC. 2019 Novel Coronavirus, Wuhan, China: Frequently Asked Questions and Answers. https://www.cdc.gov/coronavirus/ 2019-ncovfaq.html
30. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet. 2020;395(10223):507-513. https://www.unboundmedicine.com/medline/cita-tion/32007143
31. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia // J Thromb Hae-most.2020;18(6):1421-1424. https://doi.org/10.1111/jth. 14830
32. Daniel Y, Hunt BJ, Retter A, et al. Haemoglobin oxygen affinity in patients with severe COVID-19 infection // Br J Haematol. 2020;190(3). https://doi.org/10.1111/bjh. 16888
33. Dhont S, Derom E, Van Braeckel E, et al. The pathophysiology of 'happy' hypoxemia in COVID-19. Respir
Res.2020.21.198.https://doi.org/10.1186/s12931-020-01462-5
34. Gattinoni L, Chiumello D, Rossi S. COVID-19 pneumonia: ARDS or not? // Crit Care. 2020;24(1):154. https://doi.org/10.1186/s13054-020-02880-z
35. Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P, et al. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatment for different phenotypes? // Intensive Care Med. 2020;46(6):1099-1102. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06033-2
36. Harutyunyan G, Harutyunyan G, Mkhoyan G, et al. Haemoglobin oxygen affinity in patients with severe COVID-19 infection: Still unclear // BJHaem.2020;190(5):725-726. https://doi.org/10.1111/bjh. 17051
37. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel Coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020;395(10223): 497-506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
38. Kimakova P, Solar P, Solarova Z, Komel R, Debeljak N. Erythropoietin and Its Angiogenic Activity // Int J Mol Sci. 2017;18(7):1519. https://doi.org/10.3390/ijms18071519
39. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 // Thromb Res. 2020;191:145-147. https://doi.org/10.1016/j.throm-res.2020.04.013
40. Kommoss FKF, Schwab C, Tavernar L, et al. The Pathology of Severe COVID-19-Related Lung Damage // Dtsch Arztebl Int. 2020;117(29-30):500-506. https://doi.org/10.3238/arztebl.2020.0500
41. Leng L, Cao R, Ma J, et al. Pathological features of COVID-19-associated lung injury: a preliminary proteomics report based on clinical samples // Sig Transduct Target Ther.2020.5.240.https://doi.org/10.1038/s41392-020-00355-9
42. Li XC, Zhang J, Zhuo JL. The vasoprotective axes of the renin-angiotensin system: Physiological relevance and therapeutic implications in cardiovascular, hypertensive and kidney diseases // Pharmacol Res. 2017.125(Pt A):21-38. https://doi.org/10.1016Zj.phrs.2017.06.005
43. Liu W., Li H. COVID-19: Attacks the 1-beta chain of hemoglobin and captures the porphyrin to inhibit human heme metabolism. // Chemrxiv. 2020. https://doi.org/10.26434/chemrxiv.11938173.v9
44. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy // Thromb Res. 2020 Jul;191:9-14. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.024
45. Lundby C, Thomsen J, Boushel R, et al. Erythropoietin treatment elevates haemoglobin concentration by increasing red cell volume and depressing plasma volume // J Physiol. 2007;578(1):309-314. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2006.122689
46. Marini JJ, and Gattinoni L. Management of COVID-19 respiratory distress // JAMA.2020.323.2329-2330. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6825
47. Mauri T, Spinelli E, Scotti E, et al. Potential for Lung Recruitment and Ventilation-Perfusion Mismatch in Patients With the Acute Respiratory Distress Syndrome From Coronavirus Disease 2019 // Crit Care Med. 2020;48(8):1129-1134. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004386
48. Mejia F, Medina C, Cornejo E, et al. Oxygen saturation as a predictor of mortality in hospitalized adult patients with COVID-19 in a public hospital in Lima, Peru // PLoS ONE. 2020; 15(12): e0244171. https:10.1371/journal.pone.0244171
49. Mortaz E, Malkmohammad M, Jamaati H, et al. Silent hypoxia: higher NO in red blood cells of COVID-19 patients // BMC Pulm Med.2020.20.269. https://doi.org/10.1186/s12890-020-01310-8
50. Radovanovic D, Rizzi M, Pini S, et al. Helmet CPAP to Treat Acute Hypoxemic Respiratory Failure in Patients with COVID-19: A Management Strategy Proposal // J Clin Med. 2020;9(4):1191. https://doi.org/10.3390/jcm9041191
51. Read R. Flawed methods in "COVID-19: Attacks the 1-Beta Chain of Hemoglobin and Captures the Porphyrin to Inhibit Human Heme Metabolism" // ChemRxiv. Preprint. 2020. https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12120912.v2
52. Shah S, Majmudar K, Stein A, et al. Novel Use of Home Pulse Oximetry Monitoring in COVID-19 Patients Discharged From the Emergency Department Identifies Need for Hospitalization // Acad Emerg Med. 2020;27(8):681-692.
https://doi.org/10.1111/acem. 14053
53. Soliz J, Joseph V, Soulage C, et al. Erythropoietin regulates hypoxic ventilation in mice by interacting with brainstem and carotid bodies // J Physiol. 2005; 568(2):559-571. https://doi.org/10.1113/jphys-iol.2005.09332
54. The New York Times. Coronavirus Live Updates: W.H.O. Declares Pandemic as Number of Infected Countries Grows // The New York Times. https://www.nytimes.com/2020/03/11/world/corona-virus-news.html#link-682e5b06
55. United-States-Environmental-Protection-Agency. 2017. Calculating the UV In-dex.https://wwwepagov/sunsafety/calculating-uv-index-0
56. Voet D, Voet JG. Biochemistry, 4th ed. (32255), New York, NY: John Wiley & Sons; 2010.
57. Wenzhong L, Hualan L. COVID-19: Attacks the 1-Beta Chain of Hemoglobin and Captures the Porphyrin to Inhibit Human Heme Metabolism // ChemRxiv. Preprint. 2020: https://doi.org/10.26434/chemrxiv.11938173.v9
58. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): situation report - 50. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200310-sitrep-50-covid-19.pdf?sfvrsn=55e904fb
59. Ye Z., Zhang Y., Wang Y, et al. Chest CT manifestations of new coronavirus disease 2019 (COVID-19): a pictorial review // Eur Ra-diol.2020.30.4381-4389. https://doi.org/10.1007/s00330-020-06801-0.
60. Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. COVID-19 pathophysiology: A review // Clin Immunol. 2020;215:108427. https://doi.org/10.1016/jxlim.2020.108427
61. Zhang R, Wu Y, Zhao M, et al. Role of HIF-1alpha in the regulation ACE and ACE2 expression in hypoxic human pulmonary artery smooth muscle cells // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009;297(4):631-640. https://doi.org/10.1152/aj-plung.90415.2008
