CC BY
1579
И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ
Биологическая роль глутатиона
Борисенок О.А., Бушма М.И., Басалай О.Н., Радковец А.Ю.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Borisenok O.A., Bushma M.I., Basalai O.N., Radkovec AY
Grodno State Medical University, Belarus
Glutathione biological role
Резюме. Глутатион является важным регулятором внутриклеточного метаболизма. Он синтезируется в цитозоле всех клеток организма и доступен для органелл. В гомеостаз глутатиона вовлечено 7 ключевых ферментов, осуществляющих его биосинтез, метаболизм и биодеградацию. Их энзимопатии сопровождаются развитием различных патологических состояний. Сам глутатион играет ключевую роль в антиоксидантной защите клеток, регуляции апоптоза и желчевыведения, конъюгации с ускорением элиминации многих ксено- и эндобиотиков. Снижение его внутриклеточного содержания - важный фактор развития болезни Альцгеймера, Паркинсона, шизофрении, катаракты, макулярной дегенерации, глаукомы, остеопороза, канцерогенеза, ишемической болезни сердца, геморрагического и ишемического инсульта, атеросклероза, эмфиземы легких, ХОБЛ, бронхиальной астмы, муковисцидоза, иммунодефицита, вирусных инфекций и сахарного диабета.
Ключевые слова: глутатион, его гомеостаз, биологическая роль, энзимопатии, антиоксидант, патологические состояния.
Медицинские новости. — 2019. — №7. — С. 3—8. Summary. Glutathione is an important regulator of intracellular metabolism. It is synthesized in the cytosol of all cells of the body and is available for organelles. The homeostasis of glutathione includes 7 key enzymes, that take part in its biosynthesis, metabolism and biodegradation. Their enzymopathies associate with various pathological conditions development. Glutathione plays a key role in the antioxidant protection of cells, the regulation of apoptosis and biliary production, conjugation wtth many xeno- and endobiotics. The decrease in its intracellular content is an important factor in the development of Alzheimer disease, Parkinson disease, schizophrenia, cataract, macular degeneration, glaucoma, osteoporosis, carcinogenesis, coronary heart disease, hemorrhagic and ischemic stroke, atherosclerosis, emphysema, COPD, bronchial asthma, cystic fibrosis, immunodeficiency, infections and diabetes.
Keywords: glutathione, its homeostasis, biological role, enzymes, antioxidant, pathological conditions. Meditsinskie novosti. - 2019. - N7. - P. 3-8.
Строение
Глутатион - внутриклеточный трипеп-тид. Содержит глутамат, цистеин и глицин (у-глутамилцистеинилглицин) (рис. 1).
Существует три пула глутатиона: восстановленный ^Н - 98%), окисленный (GSSG) и конъюгаты с многими экзо- и эндогенными соединениями. Глутатион -основное внутриклеточное серосодержащее соединение [3, 76].
Биосинтез GSH
GSH синтезируется в цитозоле всех клеток эукариот с участием у-глутамилцистеинлигазы и глутатион-синтетазы. Расходуется энергия АТФ (рис. 2) [43, 52].
у-глутамилцистеинлигаза - димер, состоящий из тяжелой (каталитической) и легкой (модифицирующей) субъединиц. Тяжелая субъединица способна сама катализировать первую стадию, однако связывание с легкой субъединицей значительно ускоряет реакцию [83, 95]. Кофактором у-глутамилцистеинлигазы является Мд2+ или Мп2+. Фермент связывает карбоксильную группу Ьглутамата и аминогруппу Ьцистеина с образованием глутамилцистеина. Последний взаимодействует с глицином. Образуется GSH. Реакцию катализирует глутатионсинте-таза. Ее активность снижается по мере накопления GSH. Скорость лимитирую-
щим фактором биосинтеза GSH является содержание цистеина и активность у-глутамилцистеинлигазы [43].
Распределение глутатиона в органах, тканях и биологических жидкостях
Отмечается выраженная внутриклеточная, а также межорганная вариабельность содержания глутатиона в организме, обусловленная, по-видимому, его важностью для различных органов и тканей. В порядке убывания его концентрация (мкмоль/г) регистрируется в печени и хрусталике (5-9); почках, селезенке, головном мозге, слизистой оболочке кишечника, коже, адипоцитах, лейкоцитах и эритроцитах (2-5); желчи (1-5); сетчатке глаза, сердце, легких, поджелудочной железе, плаценте и скелетных мышцах (1-2). Несмотря на его внутриклеточный биосинтез и биологическую роль, выполняемую внутри клетки, небольшие уровни глутатиона
(2-25 нмоль/г) регистрируются в плазме (см. ниже). В альвеолярной жидкости концентрация GSH на 2 порядка превышает таковую в плазме [1].
Внутриклеточная компартментали-зация глутатиона
Глутатион - водорастворимая молекула. Он синтезируется в цитозоле, который является его основным внутриклеточным пулом (~70%). Часть глута-тиона транспортируется в митохондрии, эндоплазматический ретикулум и ядро.
Рисунок 2
I Биосинтез глутатиона (полужирным шрифтом выделены скорость лимитирующие факторы)
у-глутамшцистеивлигаза
глутамат+ци степ н + АТФ -—-> глутамшщистелн + АДФ + Р,
глутатионсинтетаза глуташлщктеин + пвднн + АТФ ->глутатиоя + АДФ + Pi
Кроме того, небольшие его количества попадают во внеклеточное пространство (плазма, альвеолярная жидкость, желчь). Существуют высокоэффективные транспортные белки, осуществляющие его внутриклеточное распределение. В митохондрии он попадает с помощью дикарбоксилатного либо оксоглутарат-ного переносчиков, в ядро - с помощью Bcl-2 белка, а также путем пассивной диффузии через поры. Механизм переноса в эндоплазматический ретикулум неизвестен. В скелетных мышцах такую функцию приписывают рианодиновым каналам [30, 53, 62, 77].
Кроме механизмов внутриклеточной кинетики глутатиона существует семейство транспортных белков, осуществляющих экспорт небольших количеств GSH, а также его конъюгатов с эндо- и ксенобиотиками. Эти белки относятся к семейству протеинов (MRP 1-9), ответственных за механизмы развития множественной лекарственной резистентности [15, 60]. Их биологическая роль (особенно MRP1 и MRP2) заключается в выведении из клеток органических анионов. Доминирующее значение имеет MRP1. Он экспрессиру-ется в большинстве органов и тканей, в то время как MRP2 - в некоторых. Кроме того, аналогичную функцию, возможно, выполняет Cftr-белок, являющийся переносчиком ионов хлора из клетки [7, 27, 60, 114].
Уровень GSH в клетке изменяется под влиянием: скорости биосинтеза и выведения; соединений, нарушающих окислительно-восстановительный статус; гормонов, особенностей питания, стресса, циркадных ритмов, беременности, физической активности [63, 76].
Ферменты метаболизма глутатиона
В биодеградацию GSH и его конъюгатов вовлечены: у-глутамилтранспептидаза и дипептидазы (аминопептидаза N, лей-циламинопептидаза).
у -глутамилтранспептидаза (у-глутамилтрансфераза) локализуется на апикальной поверхности большинства транспортных эпителиоцитов, включая желчные канальцы печени (желчные капилляры). Она является единственным ферментом, который осуществляет гидролиз и транспептидирование у-глутамиловой группы с образованием цистеинилглицина. С возрастом ее активность увеличивается в почках, кишечнике
и яичках. Многие ксенобиотики являются индукторами фермента [54].
Дипептидазы (аминопептидаза N лейциламинопептидаза). Образовавшийся цистеинилглицин гидролизируется дипептидазами: связанной с плазматической мембраной аминопептидазой N и цитозольной лейциламинопептидазой [83, 95].
Другие ферменты метаболизма GSH
Глутатионоксидаза. ФАД-зависимый фермент. Катализирует окисление белков, пептидов (в том числе GSH) с образованием дисульфидов (GSSG) и пероксида водорода.
Глутатионпероксидаза - важнейший компонент системы защиты организма от свободных радикалов. Локализуется в цитозоле. Наибольшая активность зарегистрирована в печени, почках и эритроцитах. Фермент метаболизирует неорганические и органические перекиси, используя GSH в качестве кофактора. Повышение активности свидетельствует об увеличении антиоксидантного потенциала.
Глутатионредуктаза катализирует восстановление GSSG до GSH. В качестве источника водорода используется NADPH.
Глутатион^-трансфераза представлена множественностью изоформ, катализирующих конъюгацию глутатиона с широким рядом неполярных соединений эндогенного и экзогенного происхождения, содержащих электрофильные атомы углерода. Обнаружена в большинстве живых организмов. Основная внутриклеточная локализация - цито-золь, митохондрии, эндоплазматический ретикулум. У млекопитающих фермент распространен повсеместно с максимальной активностью в печени [52].
Биологическая роль восстановленного глутатиона
Антиоксидантная функция
GSH является многофункциональной молекулой. Основная его роль - антиоксидантная защита клеток. Кроме участия в качестве кофактора глутатионперок-сидазы, сам по себе GSH способен неферментативно защищать клетки от свободных радикалов, являясь их ловушкой, благодаря наличию тиоловой группы. Важнейшим маркером мощности антиоксидантной защиты является величина коэффициента соотношения GSH/GSSG (в норме 100:1). Его сниже-
ние нарушает сигнальную трансдукцию в клетку, экспрессию генов, клеточную пролиферацию и дифференцировку, метаболизм и жизнедеятельность клетки [55, 76].
Регуляция апоптоза
Апоптоз - запрограммированная гибель клеток. В этом процессе ключевую роль играют: каспазы (семейство цисте-иновых протеаз, расщепляющих внутриклеточные структуры и блокирующих белки инактивации апоптоза), факторы транскрипции (передают сигналы выживания в клетку, а также могут в некоторых случаях усиливать апоптоз); Вс1-2 белки (регуляторы митохондриального пути апоптоза, увеличивающие проницаемость наружной мембраны митохондрий, оказывающие проапоптотическое и/или антиапоптотическое действие); церами-ды (критический компонент апоптоза, накапливаются в клетках и запускают его); экстернализация фосфатидилсе-рина (компонент внутренней части плазматической мембраны, появляющийся на внешнем слое клетки, что служит сигналом к ее поглощению фагоцитами). GSH - важный регулятор факторов апоп-тоза. Установлено, что он ингибирует каспазы, церамиды и экстернализацию фосфатидилсерина. На факторы транскрипции и Вс1-2 оказывает двойственное действие. Считается, что ключевым механизмом запуска апоптоза является выход из клетки GSH. Лишенные защиты они погибают [40, 45, 46, 84, 113].
Роль в метаболизме ксено- и эндо-биотиков
Важнейшая роль GSH - образование малотоксичных легкоэкскретируемых конъюгатов с лекарственными средствами и другими ксенобиотиками.
GSH обезвреживает также эндогенные вещества и принимает участие в синтезе эйкасаноидов [117]. Он образует тиоэфирные конъюгаты с лейко-триенами, простагландинами, оксидом азота, гидроксиалкенами, аскорбиновой кислотой, диоксифенилаланином, дофамином и малеиновой кислотой. Участвует в синтезе тиоэфиров с цистеином и другими тиолами, коферментом А, белками. GSH связывает металлы (медь, селен, хром, цинк) с помощью неферментативных реакций [79].
Желчевыделение
Высокая концентрация GSH в желчи и гидрофильный характер молекулы
служат основной движущей осмотической силой в образовании и секреции желчи. Гидролиз до трех составляющих аминокислот в билиарных пространствах также увеличивает поглощение воды по парацеллюлярному пути либо через гепатоциты, следовательно, увеличивает ток желчи [5].
Другие функции
GSH является донором внутриклеточного цистеина, регулирует синтез оксида азота и выполняет роль тиолового буфера для многих внутриклеточных белков (металлотионеины, тиоредокси-ны); является кофактором различных ферментов (см. выше); способствует восстановлению функций других анти-оксидантов (токоферолы, аскорбат) [76].
Патологические состояния, обусловленные энзимопатиями ферментов, регулирующих гомеостаз глутатиона
Мутации, приводящие к ингибиро-ванию активности основных ферментов метаболизма GSH (см. выше), в клинической практике встречаются редко. Они характеризуются развитием различной патологии, ее тяжелым течением, вплоть до летального исхода.
Энзимопатия у-глутамилцистеин-лигазы. Аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся развитием гемолитической анемии, неврологическими симптомами (спиноцеребеллярная дегенерация, периферическая невропатия), миопатией и аминоацидурией [83, 95]. Нокаутные мыши с отсутствием легкой (модифицирующей) субъединицы фермента жизнеспособны, размножаются, у них нет соматических проявлений дефекта. Характерно значительное снижение содержания как GSH (в легких, печени, поджелудочной железе, эритроцитах, плазме), так и его компонента - цистеина (в поджелудочной железе, почках и плазме, но не в печени и эритроцитах). Как следствие, их эмбриональные фибробласты высокочувствительны к химическим окислителям [117]. Нокаутные мыши с отсутствием тяжелой (каталитической) субъединицы фермента не способны к гаструляции и погибают на 8-м дне беременности [31, 101].
Энзимопатия глутатионсинтетазы. Наиболее распространенное нарушение метаболизма GSH. Легкая степень патологии проявляется гемолитической анемией. При умеренной форме присоединяется метаболический ацидоз.
Тяжелая степень энзимопатии характеризуется 5-оксопролинурией на фоне рецидивирующих бактериальных инфекций, прогрессирующей дисфункции ЦНС (умственная отсталость и двигательные нарушения). Характерна пигментная ретинопатия. Эффективное лечение отсутствует. Применяют антиоксиданты (витамин С и Е), а также бикарбонат для коррекции метаболического ацидоза [83, 95].
Энзимопатия у-глутамилтранс-пептидазы. Характерна глутатионемия и глутатионурия. Специфических симптомов нет. Они разнообразны: нарушения ЦНС (летаргический сон), замедление роста скелета, катаракта, бесплодие, укорочение продолжительности жизни [61].
Энзимопатия дипептидаз. Описан случай патологии у 15-летнего юноши, в моче которого зарегистрировано повышение уровня цистеинилглицина. Кроме того, не регистрируется лейкотриен Е4 и появляется отсутствующий в норме лей-котриен D4. На фоне этих биохимических изменений регистрируется умственная отсталость с двигательными нарушениями и частичной потерей слуха [74].
Другие клинически значимые энзимопатии
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Выявляется при назначении пациентам сульфаниламидов, некоторых противомалярийных и других лекарственных средств. Проявляется гемолитической анемией, а в тяжелых случаях - острой почечной недостаточностью в результате обтура-ции почечных канальцев цилиндрами гемоглобина. Причина нарушений заключается в снижении в эритроцитах NADPH, как следствие, происходит торможение скорости восстановления GSSG. В конечном итоге окисленные формы лекарственных средств не подвергаются полной конъюгации с GSH. Они вызывают повреждение мембран эритроцитов с развитием гемолиза [12].
Нарушения гомеостаза глутатиона при патологических состояниях
Заболевания ЦНС
ЦНС высокочувствительна к снижению концентрации GSH. Точная причина неизвестна. Однако, возможно, это является результатом значительного потребления головным мозгом кислорода, который превращается в активные
формы, обезвреживаемые GSH. Вторая вероятная причина - GSH выполняет роль котрансмиттера в головном мозге. Его концентрация в ЦНС широко варьируется как в различных отделах, так и в клетках. Содержание в астроцитах (~3,8 мМ) превышает таковое в нейронах (~2,5 мМ), по-видимому, из-за более низкой активности у-глутамилцистеинлигазы в последних [14, 39, 94]. Астроциты способны выбрасывать GSH во внеклеточное пространство. Ключевую роль в этом процессе играют MRP1 (см. выше). Затем он подвергается биодеградации у-глутамилтранспептидазой, локализованной на наружной поверхности плазматической мембраны этих клеток. Образовавшиеся аминокислоты способны реутилизироваться нейронами для последующего биосинтеза GSH. Эта уникальная экспортирующая способность астроцитов отсутствует у нейронов, олигодендроцитов и микроглии из-за низкой экспресии в них MRP1 [50, 51].
Болезнь Альцгеймера - прогрессирующее с возрастом нейродегенератив-ное заболевание. Характерны нарушение памяти и когнитивных функций. Это наиболее распространенная форма деменции у пожилых людей (чаще у мужчин). В развитии патологии играет роль окислительный стресс. В эритроцитах пациентов активизируется окисление GSH, коррелирующее с выраженностью нарушений когнитивных функций [67, 68, 115]. В одних отделах ЦНС содержание GSH снижается (кора поясной извилины и substantia innominata), в других - повышается (гиппокамп) [2, 44].
Болезнь Паркинсона - также относится к нейродегенеративным заболеваниям с преобладающей частотой у мужчин старше 70 лет. Проявляется тремором в состоянии покоя, ригидностью скелетных мышц и брадикинезией. Эти симптомы являются результатом гибели дофаминергических нейронов в substantia nigro, уменьшения количества дофамина в neostriatum и преобладания действия возбуждающего медиатора ацетилхолина. Причина неизвестна. В экспериментах на животных установлено, что в патогенезе болезни играет роль окислительный стресс [89]. В substantia nigro пациентов, а также в астроцитах нокаутных мышей регистрируется снижение уровня GSH (~ на 40%) [102, 105]. Вышеупомянутые
изменения могут являться и следствием лечения леводопа. Последняя превращается в дофамин, который окисляется с синхронным истощением запасов GSH [93]. Кроме того, при болезни Паркин-сона развивается митохондриальная дисфункция (ингибирование NADPH-дегидрогеназного комплекса), приводящая к снижению его уровня в substantia nigro [18, 26, 97]. Таким образом, установлено, что дефицит GSH способствует гибели дофаминергических нейронов, развитию и прогрессированию болезни Паркинсона [110, 121].
По мере нарастания негативных симптомов шизофрении регистрируется снижение содержания GSH в задней медиальной части коры лобной доли [73].
Заболевания глаз
В глазу GSH выполняет важнейшие функции: гидратация тканей, поддержание прозрачности хрусталика, защита от окислительного стресса. Снижение его содержания ассоциируется с развитием катаракты, макулярной дегенерации и глаукомы [13, 47, 80, 90, 107]. В патогенезе катаракты играет роль ускорение окисления метиониновых и цистеиновых остатков белков хрусталика, а также потеря их тио-ловых групп. Зарегистрировано снижение коэффициента GSH/GSSG. Следствием этих событий является прогрессирующее снижение прозрачности хрусталика [23, 32]. Сетчатка также высокочувствительна к окислительному стрессу. Истощение в ней запасов GSH приводит к развитию ретинопатий. Одно из наиболее частых их проявлений - макулярная дегенерация. Это многофакторная болезнь, при которой поражается центральная область сетчатки. Этиология неизвестна. Установлено выраженное снижение содержания GSH в клетках сетчатки [28, 107]. При глаукоме повышается внутриглазное давление. Это сопровождается прогрессирующей гибелью ганглионарных клеток сетчатки, снижением в них уровня GSH и потерей зрения [57, 80].
Нарушения слуха
Мутация гена, кодирующего синтез глутатионпероксидазы, ассоциируется с потерей слуха [85].
Остеопороз
Постменопаузальный остеопороз характеризуется потерей массы кости с нарушением ее микроархитектоники и увеличением частоты переломов. Считается, что одним из механизмов
патологии является выраженное увеличение содержания свободных радикалов в костной ткани в результате снижения активности глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы [71, 86, 87].
Двойственная роль глутатиона в онкологии
Показано как положительное, так и отрицательное действие GSH в онкологии. Известно, что GSH обезвреживает электрофильные метаболиты ксенобиотиков, таким образом предотвращая окислительное повреждение ДНК [112]. Обратной стороной полезного антимутационного действия является его вовлечение в механизмы развития полирезистентности к химиотерапии. Это объясняется увеличением в опухолевых клетках содержания GSH по двум механизмам: 1) снижение его выброса из клетки; 2) активация у-глутамилцистеинлигазы и, как следствие, синтез GSH, расходуемый в реакциях, катализируемых глутатион-S-трансферазой. Ускоряется конъюгация (инактивация) химиотерапевтических средств [4, 22, 38]. Кроме того, повышается экспрессия MRP-транспортеров, удаляющих из клетки GSH-конъюгаты. В конечном итоге это приводит к значительному снижению эффективности цитостатиков [6, 9, 11, 29, 33].
Заболевания сердечно-сосудистой системы
Ингибирование активности глу-татионпероксидазы ассоциируется с увеличением риска развития ише-мической болезни сердца, инсульта и церебрального венозного тромбоза, а глутатион^-трансферазы - с повышением частоты ишемической болезни сердца у курильщиков [64]. Чрезмерная активность у-глутамилтранспептидазы, приводящая к гидролизу GSH, способствует прогрессированию атеросклероза [36]. У нокаутных мышей с отсутствием MRP1-транспортеров увеличивается содержание GSH в клетках эндотелия в результате уменьшения его удаления, что приводит к снижению риска развития артериальной гипертензии [118].
Заболевания органов дыхания
В легких пациентов, страдающих эмфиземой, отмечается выраженное снижение уровня фактора транскрипции Nrf2. Последний является регулятором экспрессии генов ферментов, вовлеченных в антиоксидантные системы:
у-глутамилцистеинлигаза, глутатион^-трансфераза, глутатионпероксидаза. Противоположно этому увеличивается экспрессия гена Кеар1, подавляющего антиоксидантный ответ N112 [42]. Аналогичные изменения зарегистрированы у пациентов с ХОБЛ. В механизме снижения содержания факторов анти-оксидантной защиты у них играет роль ингибирование белка DJ-1. Биологическая роль последнего заключается в стабилизации N112 путем разрыва его связи с Кеар1 [72]. Как следствие, ин-гибируется активность вышеуказанных ферментов антиоксидантной защиты. Отягощающим фактором является курение и дефицит витамина С [104]. Энзимопатия глутатион^-трансферазы, особенно у курящих беременных, - фактор риска развития бронхиальной астмы у новорожденных [56].
Муковисцидоз
В нейтрофилах, плазме и сурфак-танте (но не в легких) пациентов с му-ковисцидозом снижено содержание GSH [96, 109]. Аналогичные изменения регистрируются у нокаутных мышей [114]. Кроме того, отмечается недостаточность САг-белка - переносчика анионов, опосредованно регулирующего транспорт GSH при помощи MRP4 [65, 98].
Иммунная система
Внутриклеточное содержание GSH играет ключевую регулирующую роль в созревании Т-хелперов (Т1|), пролиферации Т-лимфоцитов, репликации вирусов и чувствительности тканей к медиаторам воспаления [21, 78, 88, 92, 106]. Снижение его содержания в анти-генпрезентирующих клетках сопровождается уменьшением количества ТМ, а также ингибированием синтеза цито-кинов (интерферон-у, интерлейкин-12), активности гуморального иммунного ответа, опосредованного Т1|2. Известно, что и сам интерферон-у стимулирует синтез GSH, а 11-4 блокирует [81]. Низкие уровни GSH регистрируются при многих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона, рассеянный склероз, псориаз) и контактном дерматите [35, 48, 59, 91, 103, 120]. Установлена прямая корреляционная взаимосвязь между снижением иммунного ответа этанолом, радиацией, циклофосфамидом и стрессом (с одной стороны) и выраженностью ингибирования синтеза GSH (с другой
стороны) [92]. Применение парацетамола, истощающего запасы последнего, -фактор риска развития бронхиальной астмы [10, 37, 75, 99].
Вирусные инфекции
Уровень GSH снижается в сурфак-танте, плазме, мононуклеарных клетках крови и моноцитах ВОТ-инфицированных пациентов, что коррелирует с сокращением продолжительности их жизни [17, 49]. Низкие его концентрации способствуют репликации вируса и, как следствие, прогрессированию заболевания. Точный механизм неизвестен. Однако установлено, что дефицит GSH усиливает передачу сигналов для начала экспрессии ВИЧ, а также активирует фактор транскрипции NFkB, контролирующий репликацию вируса [34]. Кроме того, снижение уровня GSH усиливает апоп-тоз CD4 лимфоцитов, что способствует ухудшению состояния пациентов [108]. Противоположные изменения регистрируются при увеличении содержания GSH. Ингибируется репликация вируса гриппа и герпеса [82, 116].
Метаболический синдром и сахарный диабет
В эритроцитах и плазме пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом снижено содержание GSH [41, 100, 119]. Это является следствием уменьшения содержания инсулина и внутриклеточного NADPH [24]. Гипергликемия приводит к снижению активности мРНК, ответственной за каталитическую и регуляторную субъединицы у-глутамилцистеинлигазы [25, 70, 111]. Ингибирование этого фермента наблюдается также в эритроцитах пациентов с сахарным диабетом [119]. Инсулин оказывает противоположное действие, за исключением влияния на регуляторную субъединицу последнего фермента [16, 19, 20, 58, 69]. Истощение внутриклеточного пула NADPH сопровождается ингибированием реакции восстановления GSSG глутатионредуктазой. Кроме того, при сахарном диабете также снижается активность глутатионпероксидазы и повышается - у-глутамилтранспептидазы [24].
Выводы:
1. Глутатион - важный регулятор внутриклеточного метаболизма, синтезируемый в цитозоле всех клеток организма и доступный для органелл.
2. В гомеостаз глутатиона вовлечено 7 ферментов, осуществляющих его
биосинтез, участие в метаболизме и биодеградацию, энзимопатии которых сопровождаются развитием патологических состояний.
3. Ключевую роль глутатион играет в антиоксидантной защите клеток, регуляции апоптоза и желчевыведения, конъюгации с ускорением элиминации многих ксено- и эндобиотиков.
4. Снижение внутриклеточного содержания глутатиона, особенно GSH, -важный фактор развития болезни Альц-геймера, Паркинсона, шизофрении, катаракты, макулярной дегенерации, глаукомы, остеопороза, канцерогенеза, ишемической болезни сердца, геморрагического и ишемического инсульта, атеросклероза, эмфиземы легких, ХОБЛ, бронхиальной астмы, муковисцидоза, иммунодефицита, вирусных инфекций и сахарного диабета.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. // Биомедицинская химия. - 2009. - Т.55, №3. - C.255-277.
2. Adams J.D. Jr. // Mol. Chem. Neuropathol. -1991. - Vol.14. - P.213-226.
3. Akerboom TP., Bilzer M., Sies H.J. // Biol. Chem. -1982. - Vol.257, N8. - P.4248-4252.
4. Balendiran G.K., Dabur R., Fraser D. // Cell. Biochem. Funct. - 2004. - Vol.22. - P.343-352.
5. Ballatori N., et al. // Am. J. Physiol. - 1989. -Vol.256. - G482-G490.
6. Ballatori N., et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2005. - Vol.204. - P.238-255.
7. Ballatori N., et al. // Mol. Aspects. Med. - 2008. -Vol.17. - P.74-81.
8. Ballatori N., et al. // Biol. Chem. - 2009. -Vol.390. - P.191-214.
9. Ballatori N., et al. // Mol. Aspects. Med. - 2009. -Vol.30, N1-2. - P.13-28.
10. Barr R.G., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2004. - Vol.169. - P.836-841.
11. Benlloch M., et al. // J. Biol. Chem. - 2005. -Vol.280. - P.6950-6959.
12. Berg J.M., Tymoczko J.L., Stryer L. Biochemistry. 5th edition. - New York, 2002. - 130 p.
13. Bhat K.S., et al. // Exp. Eye Res. - 1991. -Vol.52. - P.715-721.
14. Bolanos J.P. // J. Neurochem. - 1995. - Vol.64. -P.1965-1972.
15. Borst P., Elferink R.O. // Annu. Rev. Biochem. -2002. - Vol.71. - P.537-592.
16. Bravi M.C., et al. // Metabolism. - 2006. -Vol.55. - P.691-695.
17. Buhl R., et al. // Lancet. - 1989. - Vol.2. -P.1294-1298.
18. Burwell L.S., et al. // Biochem. J. - 2006. -Vol.394. - P.627-634.
19. Cai J., Huang Z.Z., Lu S.C. // Biochem. J. - 1997. Vol.326. - P.167-172.
20. Cai J., Sun W.M., Lu S.C. // Mol. Pharmacol. -1995. - Vol.48. - P.212-218.
21. Cai J., et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2003. -Vol.34. - P.928-936.
22. Calvert P., et al. // Chem. Biol. Interact. - 1998. -Vol.111. - P.213-224.
23. Calvin H.I., Medvedovsky C., Worgul B.V. // Science. - 1986. - Vol.233. - P.553-555.
24. Cappiello M., et al. // Chem. Biol. Interact. -2001. - Vol.130. - P.597-608.
25. Catherwood M.A., et al. // Kidney Int. - 2002. -Vol.61. - P.599-608.
26. Chinta S.J., et al. // J. Neurosci. - 2007. -Vol.27. - P.13997-14006.
27. Chu XY, et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2006. - Vol.317. - P.579-589.
28. Cohen S.M., et al. // Br. J. Ophthalmol. - 1994. -Vol.78. - P.791-794.
29. Conseil G.C., Deeley R.G., Cole S.P.C. // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol.15. -P.523-533.
30. Csala M., et al. // Biofactors. - 2003. - Vol.17. -P.27-35.
31. Dalton T.P. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. - Vol.279. - P.324-329.
32. David L.L., Shearer TR. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1984. - Vol.74. - P.109-115.
33. Deeley R.G., Westlake C., Cole S.P.C. // Physiol. Rev. - 2006. - Vol.86. - P.849-899.
34. Duh E.J., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989. - Vol.86. - P.5974-5978.
35. Eisen M., et al. // Biomed. Pharmacother. -
2004. - Vol.58. - P.260-263.
36. Emdin M., Pompella A., Paolicchi A. // Circulation. - 2005. - Vol.112. - P.2078-2080.
37. Eneli I., et al. // Chest. - 2005. Vol.127. - P.604-612.
38. Estrela J.M., Ortega A., Obrador E. // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2006. - Vol.43. - P.143-181.
39. Gegg M.E., et al. // J. Neurochem. - 2003. -Vol.86. - P.228-237.
40. Ghibelli L., et al. // Faseb. J. - 1998. - Vol.12. -P.479-486.
41. Giral P., et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2008. - Vol.28. - P.587-593.
42. Goven D., et al. // Thorax. - 2008. - Vol.63. -P.916-924.
43. Griffith O.W. // Free Radic. Biol. Med. - 1999. -Vol.27. - P.922-935.
44. Gu M., et al. // J. Neurol. Sci. - 1998. - Vol.158. -P.24-29.
45. Hammond C.L., et al. // J. Biol. Chem. - 2007. -Vol.282. - P.14337-14347.
46. Hammond C.L., Madejczyk M.S., Ballatori N. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2004. - Vol.195. -P.12-22.
47. Harding J.J. // Biochem. J. - 1970. - Vol.117. -P.957-960.
48. Hassan M.Q., et al. // J. Appl. Toxicol. - 2001. -Vol.21. - P.69-73.
49. Herzenberg L.A., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol.94. - P.1967-1972.
50. Hirrlinger J., Konig J., Dringen R. // J. Neurochem. - 2002. - Vol.82. - P.716-719.
51. Hirrlinger J., Schulz J.B., Dringen R. // J. Neurosci. Res. - 2002. - Vol.69. - P.318-326.
52. Huber P.C., Almeida W.P. // Quim Nova. - 2008. -Vol.31, N5. - P.1170-1179.
53. Hwang C., Sinskey A.J., Lodish H.F // Science. -1992. - Vol.257, N5076. - P.1496-1502.
54. Ikeda Y, Taniguchi N. // Methods Enzymol. -
2005. - Vol.401. - P.408-425.
55. Jones D.P. // Antioxid. Redox Signal. - 2006. -Vol.8. - P.1865-1879.
56. Kabesch M., et al. // Thorax. - 2004. - Vol.59. -P.569-573.
57. Kerrigan-Baumrind L.A. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - Vol.41. - P.741-748.
58. Kim J.M., et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol.325. - P.101-108.
59. Kokcam I., Naziroglu M. // Clin. Chim. Acta. -1999. - Vol.289. - P.23-31.
60. Kruh G.D., et al. // Cancer Metastasis. - 2007. -Vol.26. - P.5-14.
61. Kumar T.R., et al. // Endocrinology. - 2000. -Vol.141. - P.4270-4277.
62. Lash L. H. // Chem. Biol. Interact. - 2006. -Vol.163. - P.54-67.
63. Lauterburg B.H., Adams J.D., Mitchell J.R. // Hepatology. - 1984. - Vol.4. - P.586-590.
64. Leopold J.A., Loscalzo J. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol.25. - P.1332-1340.
65. Li C., et al. // Cell. - 2007. - Vol.131. -P.940-951.
66. Lieberman M.W., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol.93. - P.7923-7926.
67. Lorico A., et al. // Cancer Res. - 1997. - Vol.57. -P.5238-5242.
68. Liu H., et al. // Ann. NY Acad. Sci. - 2004. -Vol.1019. - P.346-349.
69. Liu H., et al. // J. Neurosci. Res. - 2005. -Vol.79. - P.861-867.
70. Lu S.C., et al. // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol.90. -P.524-532.
71. Lu S.C., et al. // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. -1999. - Vol.40. - P.1776-1782.
72. Maggio D., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. - Vol.88. - P.1523-1527.
73. Malhotra D., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol.178. - P.592-604.
74. Malsuzawa D. // PLoS One. - 2008. - Vol.3, N4. - e1944.
75. Mayatepek E. // Ann. Neurol. - 2005. - Vol.58. -P.968-970.
76. McKeever T.M., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol.171. - P.966-971.
77. Meister A., Anderson M.E. // Annu. Rev. Biochem. - 1983. - Vol.52. - P.711-760.
78. Meredith M.J., Reed D.J. // J. Biol. Chem. -1982. - Vol.257, N7. - P.3747-3753.
79. Messina J.P., Lawrence D.A. // J. Immunol. -1989. - Vol.143. - P.1974-1981.
80. Mieyal J.J., et al. // Antioxid. Redox Signal. -2008. - Vol.10. - P.1941-1988.
81. Moreno M.C., et al. // Free Radic. Biol. Med. -2004. - Vol.37. - P.803-812.
82. Murata Y., Shimamura T., Hamuro J. // Int. Immunol. - 2002. - Vol.14. - P.201-212.
83. Nencioni L., et al. // Faseb. J. - 2003. - Vol.17. -P.758-760.
84. Njalsson R., Norgren S. // Acta Paediatr. - 2005. -Vol.94. - P.132-137.
85. Oda T, et al. // J. Biochem. - 1999. - Vol.126. - P.715-721.
86. Ohlemiller K.K., et al. // J. Assoc. Res. Otolaryngol. - 2000. - Vol.1. - P.243-254.
87. Ozgocmen S., et al. // Arch. Med. Res. - 2007. -Vol.38. - P.196-205.
88. Ozgocmen S., et al. // Mol. Cell Biochem. -2007. - Vol.295. - P.45-52.
89. Palamara AT., et al. // Antiviral Res. - 1995. -Vol.27. - P.237-253.
90. Parker W.D. Jr., Boyson S.J., Parks J.K. // Ann. Neurol. - 1989. - Vol.26. - P.719-723.
91. Pau H., Graf P., Sies H. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1982. - Vol.219. - P.140-142.
92. Perl A., et al. // Trends Immunol. - 2004. -Vol.25. - P.360-367.
93. Peterson J.D., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol.95. - P.3071-3076.
94. Rabinovic A.D., Hastings T.G. // J. Neurochem. -1998. - Vol.71. - P.2071-2078.
95. Rice M.E., Russo-Menna I. // Neuroscience. -1998. - Vol.82. - P.1213-1223.
96. Ristoff E., Larsson A. // Orphanet. J. Rare Dis. -2007. - Vol.2. - P.16.
97. Roum J.H., et al. // J. Appl. Physiol. - 1999. -Vol.87. - P.438-443.
98. Schapira A.H., et al. // J. Neurochem. - 1990. -Vol.54. - P.823-827.
99. Schwiebert E.M., et al. // Physiol. Rev. - 1999. -Vol.79. - S145-S166.
100. Shaheen S.O., et al. // Thorax. - 2000. -Vol.55. - P.266-270.
101. Sharma A., et al. // Ann. Nutr. Metab. - 2000. -Vol.44. - P.11-13.
102. Shi Z.Z., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000. - Vol.97. - P.5101-5106.
103. Sian J., et al. //Ann. Neurol. - 1994. - Vol.36. - P.348-355.
104. Sido B., et al. // Gut. - 1998. - Vol.42. - P.485-492.
105. Siedlinski M., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol.178. - P.13-19.
106. Solano R.M., et al. // J. Neurosci. - 2008. -Vol.28. - P.598-611.
107. Staal FJ., Roederer M., Herzenberg L.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol.87. - P.9943-9947.
108. Sternberg P.Jr., et al. / Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1993. - Vol.34. - P.3661-3668.
109. Suthanthiran M., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol.87. - P.3343-3347.
110. Tirouvanziam R., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol.103. - P.4628-4633.
111. Toffa S., et al. // J. Neural. Transm. - 1997. -Vol.104. - P.67-75.
112. Urata Y, et al. // J. Biol. Chem. - 1996. -Vol.271. - P.15146-15152.
113. Valko M., et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2007. - Vol.39. - P.44-84.
114. van den Dobbelsteen D.J., et al. // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol.271. - P.15420-15427.
115. Velsor L.W., van Heeckeren A., Day B.J. // Am. J. Physiol. - 2001. - Vol.281. - L31-L38.
116. Viña J., et al. // Mol. Aspects Med. - 2004. -Vol.25. - P.117-123.
117. Vogel J.U., et al. // Med. Microbiol. Immunol. -2005. - Vol.194. - P.55-59.
118. Wang W., Ballatori N. // Pharmacol. Rev. -1998. - Vol.50. - P.335-356.
119. Widder J.D., et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol.27. - P.762-768.
120. Yoshida K., et al. // Diabetologia. - 1995. -Vol.38. - P.201-210.
121. Zargari M., et al. // Neurosci. Lett. - 2007. -Vol.412. - P.24-28.
122. Zeevalk G.D., et al. // Dev. Neurosci. - 1998. -Vol.20. - P.444-453.
Поступила 22.10.2018 г.
| АЛЬЦГЕИМЕР СДАЛСЯ
ИЗРАИЛЬСКИМ ИССЛЕДОВАТЕЛЯМ?
Еще один шаг к победе над неизлечимым недугом - болезнью Альцгеймера - сделали исследователи из Израиля. Разработанное ими новое лекарственное средство приводит к полной остановке процесса дегенеративных изменений в мозге.
Завершаются доклинические испытания лекарственного средства, но опыт применения препарата на мышах вселяет оптимизм. Согласно данным, представленным в отчете, почти 100% мышей избавились от тяжелого заболевания, связанного со слабоумием. Созданное учеными лекарственное средство доказало свою эффективность даже при применении в малой дозировке. По информации СМИ, для тестирования препарата использовали, прежде всего, искусственно выращенные культуры нейронов. Ничтожная дозировка выработанного лекарственного средства предотвратила процесс разрушения нервных клеток в результате окислительного стресса и бета-амилоидных бляшек, что происходит при болезни Альцгеймера. Что же касается когнитивных способностей подопытных, то они приблизились к показателям, которыми обладают здоровые животные.
^цкя
С бета-амилоидными бляшками борется созданная исследователями молекула. Скопления таких бляшек мешают процессу передачи информации по нервным клеткам. Молекула разрывает бляшки, одновременно активируя специфические белки, которые обеспечивают защиту нейронов от разрушающих факторов, характерных для болезни Альцгеймера. Это подтверждают и данные лабораторных экспериментов - клетки головного мозга, которые должны были погибнуть при окислительном стрессе или же под воздействием бета-амилоида, остались нетронутыми.
По словам руководителя коллектива исследователей Билха Фишера, профессора Университета Бар-Илан, эти клетки выжили при обработке очень низкими концентрациями вещества. Полученную молекулу Билха Фишер сравнил с надежным швейцарским армейским ножом, подчеркнув, что разработанное лекарство действует одновременно на несколько мишеней, решая сразу несколько задач.
Созданный израильскими учеными препарат прошел лишь доклиническую стадию исследований. Но его высокая эффективность, которую он продемонстрировал в опытах на мышах, дает надежду, что новая молекула может спасти от болезни Альцгеймера не только животных, но и людей.
Источник:http://lekotюz.ru
