CC BY
401
Глутатионовый голод клеток: последствия и коррекция
Борисенок О.А., Бушма М.И., Басалай О.Н., Радковец А.Ю.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Borisenok O.A., Bushma M.I., Basalai O.N., Radkovec AY
Grodno State Medical University, Belarus
Glutathion deficiency: consequence and correction
Резюме. Восстановленный глутатион (GSH) при различных способах введения не проникает в клетки и не может компенсировать внутриклеточный дефицит. Эфиры GSH (монометиловый, моноэтиловый, диэтиловый), а также этиловый эфир у-глутамилцистеина способны проникать в клетки с последующим деэстерифицированием. Однако их токсичные метаболиты (спирты, аммиак) в значительной степени ограничивают применение этой группы веществ. Предшественники синтеза GSH - цистеин и аналоги (ацетилцистеин, ацетилцистеинамид) - важные регуляторы его истощенного внутриклеточного пула, имеющие перспективу широкого применения на практике. Оставшиеся аминокислоты (глутамат, глицин), входящие в состав трипептида, в значительной степени уступают предыдущей группе в способности повышать внутриклеточное содержание GSH.
Ключевые слова: восстановленный глутатион, эфиры глутатиона, цистеин, ацетилцистеинамид, глутамат, глицин.
Медицинские новости. — 2019. — №11. — С. 10-15. Summary. The reduced glutathione (GSH) does not penetrate into the cells and cannot compensate the intracellular deficiency. The esters of GSH (monomethyl, monoethyl, diethyl), as well as ethyl ester of y-glutamylcysteine are able to penetrate into the cells, after it they are de-esterified. But their toxic metabolites (alcohols, ammonia) significantly limit the use of this group of substances. The precursors of GSH synthesis are cysteine and analogues (acetylcysteine, acetylcysteinamide). They are important regulators of its depleted intracellular pool, which have perspective of widespread use. Other amino acids (glutamate, glycine), which contain tripeptide, are less effective. Keywords: reduced glutathione, glutathione ethers, cysteine, acetylcysteinamide, glutamate, glycine. Meditsinskie novosti. - 2019. - N11. - P. 10-15.
Хорошо известна разноплановая ключевая роль глутатиона, особенно его восстановленной формы в функционировании клеток. Он является цитопротектором (обезвреживает свободнорадикальные соединения), оказывает антиапоптотическое действие (ингибирует факторы апоптоза), способствует элиминации электрофильных ксе-но- и эндобиотиков (образует конъюгаты с ними), является важным регулятором желчеотделения (из-за высокой концентрации в желчи создает осмотическую движущую силу), выполняет другие функции (кофактор ферментов, оказывает сберегающее действие по отношению к другим антиоксидантам).
Широко распространена недостаточность GSH, сопровождающаяся развитием патологических состояний: ЦНС (болезнь Альцгеймера и Паркинсона, шизофрения); глаз (катаракта, макуляр-ная дегенерация, глаукома); сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, инсульт, атеросклероз, артериальная гипертензия); органов дыхания (эмфизема, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма); остеопороза, некоторых форм глухоты, злокачественных опухолей, муковисцидо-за, иммунодефицита, сахарного диабета. В связи с этим особую актуальность приобретают исследования, направленные
на разработку средств и способов поддержания на оптимальном уровне его внутриклеточного пула. Анализ литературных данных свидетельствует о том, что предпринимались попытки использования для этих целей GSH, его производных и предшественников.
Перспективы применения экзогенного GSH для увеличения его внутриклеточного пула
GSH при введении внутрь разрушается у-глутамилтранспептидазой желудочно-кишечного тракта [75]. Так, в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования на здоровых добровольцах не обнаружено существенных изменений уровня биомаркеров окислительного стресса после его введения внутрь [6]. Подъязычные формы обладают большей биодоступностью [16]. Ингаляционное введение GSH нокаутным мышам с инги-бированной у-глутамилтранспептидазой сопровождается ослаблением проявлений бронхиальной астмы, модулируемой введением интерлейкина-13. Синхронно улучшаются показатели антиоксидант-ной защиты [34]. Результаты клинических испытаний ингаляционных форм GSH у пациентов с муковисцидозом свидетельствуют о его лечебном действии. Параллельно зарегистрировано увеличение его содержания в сурфактанте [18,
26]. Это полезное действие отягощается увеличением частоты бронхоспазма, обусловленного, по-видимому, избыточным накоплением в бронхах окисленного глутатиона (GSSG) [38, 48, 53]. При внутривенной инфузии GSH незначительно увеличивается его содержание в эритроцитах и умеренно повышается инсулин-опосредованное поглощение глюкозы клетками [22]. Механизм этого эффекта до конца не изучен, поскольку GSH, циркулирующий в системном кровотоке, не способен поглощаться клетками. Они его синтезируют из цистеина, глутамата и глицина [5].
Вышеизложенные данные свидетельствуют о неперспективности применения GSH в качестве лекарственного средства. Однако его сочетание с другими лекарственными средствами приводит к изменению распределения последних. Это продемонстрировано при комбинации GSH с леводопа у крыс с паркинсонизмом. Установлено значительное увеличение содержания дофамина в нейронах, а также менее выраженное истощение запасов GSH, развивающееся в результате лечения [47].
Перспективы применения производных GSH с целью увеличения его содержания в клетках
Предприняты попытки синтеза производных глутатиона, способных про-
никать в клетки. Таковыми оказались его метильные, этильные и изопропиловые эфиры. В них карбоксильная группа глицинового остатка этерифицирована. В цитозоле они претерпевают деэтери-фикацию с превращением в GSH [8]. Испытания, проведенные на лабораторных животных, свидетельствуют о наличии у них лечебных свойств. Так, монометиловый эфир GSH оказывает гепато-защитное действие при интоксикации парацетамолом у мышей, обусловленное повышением уровня GSH в печени [21]. Внутрибрюшинное введение мышам меченного моноэтилового эфира сопровождалось быстрым появлением изотопа в печени, почках, селезенке, поджелудочной железе и сердце. Содержание GSH в этих органах также увеличивалось. При введении внутрь эффекты сохранялись. Моноэтиловый эфир также хорошо проникает в эритроциты, лимфоидные клетки и фибробласты с последующим увеличением в них содержания GSH. Эта особенность обусловливает его радиопротекторное действие, в большей степени выраженное при введении до облучения [9, 68]. Он оказывает гепатоза-щитное действие при поражении печени липополисахаридом у мышей. При этом регистрируется увеличение содержания GSH в цитоплазме и митохондриях гепатоцитов [65]. Моноэтиловый эфир GSH снижает повышенное содержание аланинаминотрансферазы в плазме при ишемии-реперфузии печени крыс, восстанавливает активность АТФ-синтазы и уменьшает выраженность некротических процессов в органе [25]. Введение моноэтилового эфира GSH в полость третьего желудочка головного мозга крыс с двухчасовой окклюзией средней мозговой артерии и последующей 48-часовой реперфузией ассоциируется с уменьшением на 30% площади инфаркта головного мозга [10]. При его введении в полость левого желудочка головного мозга в дозе 0,1 мг/кг/день в течение 28 дней крысам с паркинсонизмом регистрируется отчетливое нейропро-текторное действие, сопровождающееся увеличением в пораженных нейронах содержания GSH [74]. Инъекции в оба полушария головного мозга этилового эфира GSH до моделирования односторонней очаговой ишемии (артериальная окклюзия) приводит к значительному увеличению через 2 часа уровня GSH
в митохондриях нейронов пораженной зоны ЦНС [11]. Его диэтиловый эфир способен превращаться в моноэтиловый и в последующем в GSH [7]. Под влиянием этилового эфира у-глутамилцистеина (внутривенно 3 и 10 мг/кг однократно) дозозависимо уменьшается площадь инфаркта и увеличивается внутриклеточное содержание GSH в зоне поражения ЦНС [31 ]. Однако все сложные эфиры не могут быть использованы в качестве проле-карств, так как для достижения эффекта их необходимо вводить в очень высоких концентрациях, а некоторые продукты их метаболизма (метанол, аммиак, спирты) являются токсичными [8].
Установлено лечебное действие S-нитрозоглутатиона, ингалируемого пациентам с муковисцидозом, проявляющееся в увеличении оксигенации крови [58]. Оно подтверждается и in vitro в культуре клеток. При этом ускоряется созревание CFTR-каналов и выброс ионов хлора из клеток [73].
Перспективы применения предшественников GSH для увеличения его содержания в клетках
Глутатион в своем составе содержит цистеин, глутамат и глицин. Предприняты попытки использования каждой из аминокислот, а также их некоторых структурных аналогов в качестве средств повышения уровня GSH в клетках и, как следствие, развития лечебного эффекта.
Ци стеи н (1-1-амино-2-меркаптопропионовая кислота, или 1цистеин) применяется в качестве лекарственного средства (рис. 1). Это заменимая серосодержащая аминокислота [3].
Является фактором, лимитирующим синтез глутатиона. Это единственная из 3 аминокислот-предшественников, содержащая SH-группу [36].
В среднем в сутки с пищей в организм человека поступает 0,9-1,3 г цистеина. Он содержится в высокобелковых продуктах (мясо, яйца, молоко и др.), а также в некоторых растениях (красный перец, чеснок, лук, брокколи, брюссельская капуста, овес, гранола, зародыши пшеницы, проросшая чече-
вица). Аминокислота поступает с пищей в свободной форме (цистеин, цистин), а также в составе пептидов. После протеолитического расщепления последних всасывается через апикальную и базолатеральную мембрану энтероцитов с помощью Na+-зависимых переносчиков для незаряженных, катионных и цвитте-рионных молекул. В плазме частично окисляется с образованием неактивного дисульфида. В клетках преобладает более активная восстановленная форма. Концентрация цистеина в почках превышает таковую в печени примерно в 100 раз. Около 94% аминокислоты ре-абсорбируется в проксимальных извитых канальцах, а его суточная экскреция составляет 63-285 мкмоль [59, 60].
Учитывая важную роль аминокислоты, существуют дополнительные механизмы ее синтеза. Так, у млекопитающих метионин через промежуточный продукт S-аденозилметионин превращается в гомоцистеин. Затем цистатионин-р-синтаза связывает гомоцистеин и серин с образованием тиоэфира цистати-она. Фермент цистатионин-у-лиаза превращает цистатионин в цистеин и а-кетобутират [30].
SH-группа цистеина является ну-клеофильной и легко окисляется. Реакционная способность значительно усиливается при ее ионизации. Значения рКа остатков цистеина в белках близки к нейтральным, вследствие чего преобладает высокоактивная форма этой аминокислоты [20].
Цистеин используется для синтеза глутатиона, кофермента А (через образование цистеамина), таурина (окисляясь до цистеинсульфината). В конечном итоге он десульфирируется с образованием пирувата и восстановленной серы (чаще в форме персульфидов) [59]. Цистеин - важный компонент при сборке белковых железосерных кластеров [33].
Доказательством лимитирующей роли цистеина в синтезе GSH является то обстоятельство, что увеличение его поступления в клетки (например, при введении инсулина) сопровождается синхронным повышением в них содержания GSH [35].
Вышеизложенные факты свидетельствуют о том, что лечебные свойства цистеина в значительной степени обусловлены его проникновением в клетки и превращением в GSH. Однако в вы-
соких дозах он способен вызвать расстройства желудочно-кишечного тракта, покраснение кожи с ощущением жжения, бронхоспазм, сонливость и в тяжелых случаях смерть.
Ацетилцистеин - производное ци-стеина. Ацетилирование молекулы обеспечивает ее устойчивость [55]. N-ацетилцистеин широко используется в качестве муколитического средства, а также антидота при передозировке аце-таминофеном [3]. С 1980-х годов в экспериментальной и клинической медицине активно изучаются его антиоксидантные свойства, обусловленные наличием SH-группы, способностью стимулировать активность глутатионтрансферазы и превращаться в GSH. Установлено, что ацетилцистеин высокоэффективен при патологиях, связанных с дефицитом GSH. Это заболевания ЦНС (эпилепсия, болезнь Паркинсона, шизофрения); органов дыхания (грипп, идиопатический фиброзирующий альвеолит, пневмония, рак легкого, респираторный дистресс-синдром); сердечно-сосудистой системы (синдром ишемии-реперфузии миокарда, атеросклероз, толерантность к препаратам нитроглицерина); органов пищеварения (псевдомембранозный колит, гепатит С). Также ацетилцистеин эффективен при нефропатиях (рентген-контрастной, аминогликозидной), интоксикациях (ртутью, кадмием, мышьяком, цитостатиками, рентгенконтрастными средствами, бледной поганкой и дихлорэтаном). Известно его полезное действие при травмах, ожогах, иммуно-дефицитах, порфирии [1].
Ацетилцистеинамид - производное ацетилцистеина. При физиологических значениях рН он липофилен и легко проникает через клеточные мембраны и гемато-энцефалический барьер [12]. Обладает способностью превращаться в цистеин, ацетилцистеин и GSH, а также связывать свободные радикалы.
Ацетилцистеинамид оказывает выраженное гепатозащитное действие при интоксикации ацетаминофеном, проявляющимся в нормализации в плазме повышенной активности аланинами-нотрансферазы, увеличении в печени содержания GSH и коэффициента соотношения GSH/GSSG. Его положительное действие в значительной степени превосходит таковое у ацетилцистеина. Это позволяет применять ацетилцистеи-
намид в меньших дозах. У него больший терапевтический индекс и меньший риск развития побочных эффектов [15, 28, 42]. Способность ацетилцистеинамида превращаться в GSH, снижать содержание свободных радикалов кислорода и уровень малонового диальдегида лежит в основе защитного действия по отношению к нейрональным клеткам РС12 в условиях эксайтотоксичности глутамата [45]. Под его влиянием значительно увеличивается не только содержание GSH, но и активность каталазы, глутатионредуктазы и уменьшается концентрация малонового диальдегида в эн-дотелиоцитах гематоэнцефалического барьера. Таким образом, улучшаются компоненты неферментативной и ферментативной системы антиоксидантной защиты клеток. Ингибируя каспазу-3, он оказывает антиапоптотическое действие [43]. Следствием этих полезных свойств ацетилцистеинамида является ослабление не только степени выраженности ВИЧ-1-ассоциированных нейро-когнитивных расстройств у пациентов, но и нейротоксичности зидовудина и индинавира. Последние являются активаторами окислительного стресса, приводящего к повреждению эндотелиоцитов гемато-энцефалического барьера, что способствует проникновению вируса в головной мозг [32]. Ацетилцистеинамид способствует повышению внутриклеточного содержания GSH и активности глутатионпероксидазы у крыс, инфицированных ВИЧ [76]. Он увеличивает экспрессию белков клаудина и ок-клюдина, являющихся компонентами гемато-энцефалического барьера. Это приводит к снижению его проницаемости и, как следствие, ослаблению проявлений нейротоксичности метамфетамина [14]. Ацетилцистеинамид ослабляет токсическое действие выхлопных газов дизельного топлива на органы дыхания. Это обусловлено увеличением уровня GSH, цистеина и активности каталазы в легких, а также снижением содержания перекиси водорода, радикалов кислорода и малонового диальдегида. Важной особенностью его действия в этих условиях является антиапоптотическое влияние по отношению к макрофагам [62]. Кроме того, установлено протекторное действие ацетилцистеинамида при радиационном поражении клеток линии СНО К1. Он повышает уровень
GSH и цистеина, ингибирует перекисное окисление липидов, подавляет апоптоз в результате ингибирования каспазы-3. Под влиянием ацетилцистеинамида восстанавливается сниженная активность каталазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы [79]. Благодаря выраженным антиоксидантным свойствам и улучшению энергетического обмена (повышает содержание АТФ) он в значительной степени ослабляет цитотоксические эффекты радиации и свинца. Ацетилцистеинамид связывается с последним и ускоряет его выведение из организма. При этих патологических состояниях его эффективность выше, чем у ацетилцистеина [44]. Он тормозит развитие катаракты, индуцированной бутатион-сульфоксимином у крысят. Предполагается, что лечебное действие обусловлено его антиоксидантными свойствами [62]. Нефрозащитное действие ацетилцистеинамида при гента-мициновой и контраст-индуцировнной нефропатиях у крыс ассоциируется с выраженным торможением апоптоза [23, 24].
Глутамат (глутаминовая кислота) -заменимая аминокислота [3] (рис. 2). Поступает в организм с пищей. Однако большая часть захватывается энтероци-тами и вовлекается в разнообразные метаболические процессы. Как следствие, лишь незначительная часть глутамата попадает в плазму крови. Дополнительный источник глутамата - внутриклеточный синтез: из а-кетоглутарата, аминокислот с разветвленной углеродной цепью (лейцин, изолейцин и валин); а также из глутамина, аргинина, пролина и гистидина [19]. Органы и ткани по содержанию глутамата можно расположить в следующем убывающем ряду: синап-тические пузырьки (100 000 мкмоль/л)
> синаптическая щель > плазма крови > межклеточная жидкость головного мозга
> спинномозговая жидкость (1 мкмоль/л). Анализ вышеприведенного ряда свидетельствует о его важной медиаторной (сигнальной) функции. Через гемато-энцефалический барьер проникает
Рисунок 2
Строение глутамата (глутаминовой кислоты)
незначительная часть аминокислоты, поэтому в нейронах он синтезируется de novo (см. выше).
Нейротрансмиссия, обусловленная глутаматом, запускается открытием вольтаж-чувствительных Са2+-каналов. Это приводит к активации везикул и высвобождению аминокислоты в синап-тическую щель. Подобно ацетилхолину, глутамат возбуждает 2 больших класса рецепторов, сопряженных с ионными каналами (первый класс) и G-белками (второй класс). Первый класс рецепторов регулирует поступление в эффекторные клетки катионов (Na+, K+, Ca2+). Они подразделяются на 2 подтипа согласно действию на них N-метил^-аспартата: NMDA- и неNMDA-рецепторов (AMPA, каинантные, l=AP4). Второй класс рецепторов - метаботропные. Они связанны с G-белками и вторичными мессен-джерами (циклические аденозин- и гуанозинмонофосфат, диацилглицерол и инозитолтрифосфат). Судьба глутамата, выделенного в синаптическую щель: 1) обратный нейрональный захват; 2) поступление в постсинаптическую клетку; 3) перемещение в астроциты; 4) катаболизм в синаптической щели.
Существует целый ряд транспортеров глутамата, которые имеют различную локализацию, фармакологические и кинетические характеристики. Глиальные переносчики расположены в плазматической мембране и осуществляют удаление аминокислоты из синаптической щели. Функции нейрональных переносчиков изучены не достаточно. Транспортеры осуществляют импорт глутамата, трех ионов Na+, одного H+ и антипорт одного иона K+. Выделяют также везикулярные переносчики, ответственные за быстрое высвобождение медиатора из везикул [2]. Глутамат/цистиновый котранспортер переносит одну молекулу цистина в клетку в обмен на выход одной молекулы глутамата. Он регулирует внеклеточную концентрацию последнего. При ее повышении поступление цистина в клетку становится невозможным, в результате чего ингибируется синтез GSH [78].
В ЦНС глутамат выполняет двойную функцию. Во-первых, он является основным возбуждающим медиатором. Во-вторых, способен превращаться в у-аминомасляную кислоту - основной тормозной медиатор. Кроме того, глутамат обезвреживает аммиак путем
превращения его в глутамин с помощью глутаминсинтетазы. Он обеспечивает когнитивную функцию, является модулятором других нейромедиаторных систем.
Кроме ЦНС, рецепторы глутамата обнаружены в желудочно-кишечном тракте. Аминокислота стимулирует секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы, активирует вкусовые рецепторы и увеличивает аппетит. Вне- и внутриклеточный пул глутамата используется для синтеза GSH [19].
Опасный побочный эффект глутама-та - эксайтотоксичность. В патогенезе ее развития ключевую роль играет повреждение глиальных транспортеров и гибель нейронов в результате избыточной активации постсинаптических рецепторов [34].
Глутамат, введенный внутривенно в дозе 400 мкмоль/л/кг, оказывает нейропротекторное действие у мышей с двухсторонней окклюзией сонных артерий. Оно проявляется в улучшении мозгового кровотока, по-видимому, в результате его превращения в ГАМК. Об этом свидетельствует увеличение содержания последней в коре, полосатом теле и гиппокампе синхронно со снижением глутамата. Отмечается увеличение уровня GSH и вазодилата-тора оксида азота [51]. Глутамат снижает токсическое действие диоксиниваленона на желудочно-кишечный тракт свиней. Под его влиянием увеличивается активность супероксиддисмутазы и глутатион-пероксидазы в тощей и подвздошной кишке [69].
Глутамин образуется при аминиро-вании глутамата. Его введение внутрь в течение 3 дней здоровым добровольцам приводит к увеличению содержания в плазме эндогенного глутамата, глута-мина и снижению GSH [66]. У животных со стрессом, индуцированным эпинеф-рином, глутамин оказывает нормализующее действие: повышается уровень GSH, активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы и снижается содержание продуктов перекисного окисления липидов. Эти положительные сдвиги регистрируются в головном мозге, легких, миокарде, печени, почках и селезенке [56]. В изолированном нервном волокне, подвергшемся действию перекиси водорода, под его влиянием увеличивается содержание GSH [63]. Установлено гепа-тозащитное действие аланилглутамина
при поражении органа 5-фторурацилом. В плазме снижается активность маркерных ферментов повреждения мембран гепатоцитов, в печени увеличивается содержание GSH [71].
Глуфимет - новое синтетическое производное глутамата. Обладает выраженными антиоксидантными свойствами, судя по снижению в митохондриях сердца и головного мозга крыс с болевым стрессом содержания продуктов перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты, кетодиены, малоновый диальдегид) и увеличению активности супероксиддисмутазы, каталазы и глу-татионпероксидазы [64].
Глицин - заменимая аминокислота [3] (рис. 3). Поступает в составе пищевых белков: мясо, бобовые (соя, чечевица), крупы (гречка), орехи и другие. В организме человека примерно 11,5% от общего содержания аминокислот представлено глицином. В наибольших количествах он находится в спинном и головном мозге, а также в коллагене [67].
Глицин всасывается в желудочно-кишечном тракте с помощью 2 систем переносчиков для аминокислот либо в составе протеинов [57]. Существуют транспортеры глицина в клетку: GlyT1, GlyT2 и Asc Т1. Первые два являются Na7Cl"зависимыми переносчиками. Они располагаются в возбуждающих синапсах и контролируют содержание глицина в синаптической щели, удаляя его из нее либо захватывая обратно в нейрон. Последний переносит одновременно аланин-серин-цистеин [17, 52].
Глицин может быть синтезирован в организме тремя способами. Первый - из холина через образование саркозина под влиянием фермента саркозиндегидрогеназы. Активность последней в наибольшей степени выражена в поджелудочной железе, легких, печени, почках, маточных трубах и тимусе. При пониженном содержании холина в пище этот путь ингибируется. Второй способ -из треонина. Он разрушается треонинде-гидрогеназой до глицина (в организме детей такая реакция не протекает).
Третий способ - из серина под влиянием серингидроксиметилтрансферазы. Этот фермент присутствует в митохондриях (в большинстве органов и тканей) и цитоплазме (в почках и печени). Это минорный путь [13].
Глицин, попадая в синаптическую щель, взаимодействует с трансмембранными рецепторами. Они имеют цилиндрическую структуру и состоят из 5 субъединиц. Глициновые рецепторы являются ионными каналами преимущественно для С1-, который по ним входит в клетку. Также они способны переносить ионы: Вг > N0" > I- > SCN" > Е Рецепторы обнаружены в таламусе, мозжечке, гипо-кампе и сердце. Антагонистом является стрихнин. Кроме того, глицин опосредует глутаматергическую нейротрансмиссию через NMDA-рецепторы. В последних имеется несколько субъединиц для связывания глутамата ^N2) и глицина [29].
Глицин разрушается путем превращения в глиоксилат (оксидаза D-аминокислот), серин (серингидро-ксиметилтрансфераза) посредством дезаминирования и декарбоксилирова-ния [61].
Глицин участвует в синтезе белков. Он содержится в каждой третьей позиции коллагена, также глициновые остатки объединяют его тройную спираль. Присутствует в активных центрах ферментов и обеспечивает их гибкость, позволяя связываться с различными субстратами. Он является предшественником синтеза порфиринов, гема, креатина и пуринов. Регулирует образование РНК и ДНК. Кроме того, глицин конъюгирует с желчными кислотами. Глицин регулирует синтез цитокинов путем изменения внутриклеточной концентрации ионов Са2+. Усиливает всасывание жирорастворимых витаминов и липидов, участвует в конъюгации желчных кислот. В ЦНС выполняет роль нейротрансмиттера. Одновременно является возбуждающим (глициновые рецепторы) и тормозным (NMDA-рецепторы) медиаторами. Он обрабатывает сенсорные сигналы, болевые ощущения. Кроме того, глицин выполняет функцию цитопротектора [50, 70, 77].
Введение глицина крысам в желудочек нарушает биоэнергетику. Этот процесс опосредован NMDA-рецепторами и приводит к развитию окислительного
стресса. В результате чего изменяются активности цитрат- и Na+/K+-АТФ-синтаз, что приводит к неврологической дисфункции, которая обнаруживается у пациентов с гипергликемией [40].
Установлено, что при высоком содержании глюкагона и сахарном диабете регистрируется ускорение разрушения глицина в печени с синхронным снижением синтеза глутатиона [37]. Понижение концентрации последнего в крови отмечено в послеожоговом периоде, а также у истощенных пациентов [46, 72]. Установлено, что введение глицина крысам с сукроз-индуцированной резистентностью к инсулину сопровождается восстановлением чувствительности к гормону и увеличением синтеза GSH в печени [39]. При добавлении этой аминокислоты к корму увеличивается концентрация GSH в печени крыс, поврежденной фактором некроза опухолей а [27]. Глицин восстанавливает сосудистую реактивность. Он увеличивает синтез GSH и, как следствие, инги-бирует перекисное окисление липидов и содержание белковых карбонильных групп. Кроме того, глицин увеличивает содержание меди, восстанавливает активность супероксиддисмутазы и N0-синтетазы [54]. У ВИЧ-инфицированных пациентов, а также пожилых людей дефицит глутатиона в значительной степени корректируется назначением внутрь комбинации глицина и цистеина [41, 49]. При гентамициновой нефропатии глицин уменьшает уровень мочевины и креатинина в плазме крови, степень повреждения проксимальных извитых канальцев корковых нефронов, а также малонового диальдегида, белковых карбонильных групп и восстанавливает сниженный уровень GSH в гомогенате почек [4].
Выводы:
1. GSH при различных способах введения не проникает в клетки, поэтому не может компенсировать внутриклеточный дефицит.
2. Эфиры GSH (монометиловый, моноэтиловый, диэтиловый), а также этиловый эфир у-глутамилцистеина способны проникать в клетки с последующим деэстерифицированием. Однако образующиеся токсичные метаболиты (спирты, аммиак) бросают тень сомнения на перспективы их клинического применения.
3. Предшественники синтеза GSH -цистеин и его аналоги (ацетилцистеин, ацетилцистеинамид) - важные регуляторы истощенного внутриклеточного пула, имеющие перспективу широкого применения на практике.
4. Глутамат, глицин и их аналоги в значительной степени уступают производным цистеина в способности повышать внутриклеточное содержание GSH.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Борисенок О.А., Бушма М.И. // Медицинские новости. - 2009. - №13. - С.8-10.
2. Курбат М.Н. // Нейрохимия. - 2009. - Т. 26, №3. - С.202-207.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -Изд. 16-е. - М., 2017. - 1216 с.
4. Селиванова О.С., Напалкова С.М. // Медицинские науки. Теоретическая и экспериментальная медицина. - 2007. - №1. - С.76-82.
5. Aebi S., Assereto R., Lauterburg B.H. // Eur. J. Clin. Invest. - 1991. - Vol.21, N1. - Р.103-110.
6. Allen J., Bradley R.D. // Journal of Alternative and Complementary Medicine. - 2011. - Vol.17, N9. -P.827-833.
7. Anderson M.E. // Chem. Biol. Interact. - 1998. -Vol.111, N2. - P.1-14.
8. Anderson M.E. // Methods Enzymol. - 1985. -Vol.113. - P.548-555.
9. Anderson M.E., et al. // Arch. Biochem. Biophys. -1985. - Vol.239, N2. - P.538-548.
10. Anderson M.E., et al. // Neurosci. Lett. - 2004. -Vol.354, N2. - P.163-165.
11. Anderson M.E., Nilsson M., Sims N.R. // Neurochem. Int. - 2004. - Vol.44, N3. -P.153-159.
12. Atlas D., Melamed E., Offen D. // United States Patent. - 1999. - Vol.58, N7. - Р.44-68.
13. Ballevre O.A. // Am. J. Physiol. - 1990. -Vol.259. - E483-E491.
14. Banerjee A. // Free Radic. Biol. Med. - 2010. -Vol.48, N10. - P.1388-1398.
15. Bartov O., et al. // Brain Res. - 2006. - Vol.1069, N1. - P.185-206.
16. Bernard S., et al. // Redox. Biol. - 2015. - Vol.6. -P.198-205.
17. Betz H., et al. // Biochem. Soc. Trans. - 2006. -Vol.34. - P.55-58.
18. Bishop C., et al. // Chest. - 2005. - Vol.127. -P.308-317.
19. Brosnan JT., Brosnan M.E. // Amino Acids. -2013. - Vol.45. - P.413-418.
20. Bulaj G., Kortemme T, Goldenberg D.P. // Biochemistry. - 1998. - Vol.37, N25. - P.8965-8972.
21. Chen TS., et al. // Mech. Ageing Dev. - 2000. -Vol.120. N1-3. - P.127-139.
22. De Mattia G., et al. // Metabolism. - 1998. -Vol.47. - P.993-997.
23. Gong X., et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2016. - Vol.20. - P.11-22.
24. Gong X., et al. // Renal failure. - 2012. - Vol.34. -P.487-494.
25. Grattagliano I., Vendemiale G., Lauterburg B.H. // J. Surg. Res. - 1999. - Vol.86, N1. - P.2-8.
26. Griese M., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2004. - Vol.169. - P.822-828.
27. Grimble R.F, et al. // J. Nutr. - 1992. - Vol.122. -P.2066-2073.
28. Grinberg L., et al. // Free Radic. Biol. Med. -2005. - Vol.38, N1. - P.136-145.
29. Gundersen RY // Acta Anaestesiol. Scand. -2005. - Vol.49. - P.1108—1116.
30. Hell R. // Planta. - 1997. - Vol.202, N2. - P.138-148.
31. Hoshida S., et al. // Am. Coll. Cardiol. - 1994. -Vol.24, N5. - P.1391-1397.
32. Kolson D.L. // Clin. Lab. Med. - 2002. - Vol.22 -P.703-707.
33. Lill R., Muhlenhoff U. // Annu. Rev Cell Dev. Biol. - 2006. - Vol.22. - P.457-486.
34. Lowry M.H., et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2008. - Vol.38. - P.509-516.
35. Lu S.C. // Curr. Top. Cell Regul. - 2000. - Vol.36. -P.95-116.
36. Lyons J., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000. - Vol.97. - P.5071-5076.
37. Mabrouk G.M., Jois M., Brosnan JT // Biochem. J. - 1998. - Vol.330. - P.759-763.
38. Marrades R.M., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol.156. - P.425-430.
39. Mohammed E., et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2018. - Vol.8. - P.312-324.
40. Moura A.P., et al. // Neurotox. Res. - 2013. -Vol.24, N4. - P.502-511.
41. Nguyen D., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2014. - Vol.99, N1. - P.169-177.
42. Offen D., et al. // J. Neurochem. - 2004. - Vol.89, N5. - P.1241-1251.
43. Park I.W., et al. // J. Immunol. - 2001. - Vol.167, N5. - P.2766-2771.
44. Penugonda S., Ercal N. // Toxicol. Lett. - 2011. -Vol.201, N1. - P.1-7.
45. Penugonda S., et al. // Brain Res. - 2005. -Vol.1056, N2. - P.132-138.
46. Persaud C., Forrester T, Jackson A. // J. Nutr. -1996. - Vol.126. - P.2823-2830.
47. Pinnen F, et al. // J. Med. Chem. - 2007. -Vol.50. - P.2506-2515.
48. Prousky J. // Evid. Based Complement. Alternat. Med. - 2008. - Vol.5. - P.27-35.
49. Rajagopal VS., et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2011. -Vol.94, N3. - P.847-853.
50. Rajendra S., Lynch JW., Schofild P.R. // Pharmacology and Therapeutics. - 1997. - Vol.73, N2. - P.121-146.
51. Ramanathan M., Abdul K.K., Justin A. // Behavioural. Pharmacology. - 2016. - Vol.27, N7. - P.615-622.
52. Ribeiro C.S., et al. // Brain Res. - 2002. - Vol.9, N2. - P.202-209.
53. Roum J.H., et al. // J. Appl. Physiol. - 1999. -Vol.87. - P.438-443.
54. Ruiz-Ramirez A., et al. // M. Clin. Sci. - 2014. -Vol.126, N1. - P.19-29.
55. Rushworth G.F, Megson I.L. // Pharmacol. Ther. -2014. - Vol.141, N2. - P.150-159.
56. Saluha N.O. // Ukr. Biochem. J. - 2018. - Vol.90, N4. - P.102-110.
57. Silk D.B., Grimble G.K., Rees R.G. // Proc. Nutr. Soc. - 1985. - Vol.44, N1. - P.63-72.
58. Snyder A.H., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol.165. - P.922-926.
59. Stipanuk M.H. // Annu. Rev. Nutr. - 2004. -Vol.24. - P.539-577.
60. Stipanuk M.H. // Neurochemical Research. -2004. - Vol.29, N1. - P.105-110.
61. Threen P.J., et al. // Pediatric Research. - 1995. -Vol.38, N5. - P.775-782.
62. Tobwala S., Ercal N. // New York: Nova Science Publishers. - 2013. - P.299.
63. Tetter L., Repassy R., Adam-Vizi V // Neurochemistry International. - 2003. - Vol.42, N5. - P.393-400.
64. Tyurenkov I.N., et al. // Biomed. Khim. - 2017. -Vol.63, N1. - P.47-55.
65. Uedono Y, et al. // J. Surg. Res. - 1997. - Vol.70, N1. - P.49-54.
66. Valencia E., Marin A., Hardy G. // Nutrition. -2002. - Vol.18, N5. - P.367-370.
67. Wang W., et al. // Amino Acids. - 2013. - Vol.45, N3. - P.463-477.
68. Wellner VP., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1984. - Vol.81, N15. - P.4732-4735.
69. Wu M., et al. // Plos One. - 2014. - Vol.9, N12. -e113687.
70. Yan B.X., Qing YS. // Journal of Biological Chemistry. - 1997. - Vol.272, N6. - P.3190-3194.
71. Yu J.-C., Jiang Z.-M., Li D.-M. // World J. Gastroenterol. - 1999. - Vol.5, N2. - P.143-146.
72. Yu YM., et al. // Am. J. Physiol. - 2002. -Vol.282. - E247-E258.
73. Zaman K., et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - Vol.284. - P.65-70.
74. Zeevalk G.D., et al. // Exp. Neurol. - 2007. -Vol.203. - P.512-520.
75. Zhang H., Forman H.J., Choi J. // Methods Enzymol. - 2005. - Vol.401. - P.468-483.
76. Zhang X., et al. // Brain Res. - 2009. - Vol.12. -P.87-95.
77. Zhong Z., et al. // Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. - 2003. - Vol.6, N2. - P.229-240.
78. Zhou Y, Danbolt N.C. // J. Neural. Transm. -2014. - Vol.121, N8. - P.799-817.
79. Zigman S., et al. // Photochem. Photobiol. -1996. - Vol.63, N6. - P.818-824.
Поступила 26.12.2018 г.
ИД СКОРОСТЬ ХОДЬБЫ И РИСК БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА амилоида и скоростью ходьбы у пожилых людей с высоким Медленная скорость ходьбы у пожилых людей с высоким риском деменции. риском развития деменции может ассоциироваться с более Авторы делают вывод, что небольшие нарушения ходьбы высоким уровнем отложения амилоида в головном мозге. в сочетании с субъективным впечатлением человека о по-Эти данные были получены группой исследователей явлении у него проблем с памятью могут сигнализировать из клиники Тулузского университета (Франция). По мнению о риске болезни Альцгеймера, даже при полном отсутствии авторов работы, если принимать во внимание некоторые симптомов, и даже если формально скорость ходьбы соответ-физические факторы, которые традиционно оставались вне ствует норме. Тем не менее, они подчеркивают, что речь идет сферы интереса большинства исследователей деменции, о поперечном исследовании, соответственно, на основании например, такие как скорость ходьбы, можно оптимизиро- его результатов нельзя сделать вывод о наличии причинно-вать раннее выявление лиц с высоким риском болезни Аль- следственной взаимосвязи, и необходимы дальнейшие иссле-цгеймера. С другой стороны, у пожилых людей может быть дования, чтобы понять, до какой степени снижение скорости много других причин низкой скорости передвижения, так ходьбы бывает связано именно с накоплением амилоида. что прежде чем эти результаты можно будет использовать в Кроме того, выборка обсуждаемого исследования не репре-клинической практике, нужно получить больше информации. зентативна для общей популяции пожилых людей, поскольку Более ранние эпидемиологические исследования уже участники данной работы имели повышенный риск болезни показали, что у пациентов с легкими когнитивными на- Альцгеймера исходя из жалоб на проблемы с памятью. рушениями, а также у здоровых на момент обследования В целом, по мнению авторов, пока что информации недо-взрослых, у которых появились легкие когнитивные нару- статочно, чтобы низкая скорость ходьбы у пожилых людей в шения в течение нескольких последующих лет, выявляется целом вызывала серьезные опасения, поскольку в старших снижение скорости ходьбы. Также имеются сообщения, что возрастных группах для этого имеется достаточно много выявление при вскрытии патоморфологической картины, ко- разных причин. Тем не менее, существует несколько воз-торая характерна для болезни Альцгеймера, ассоциируется можных биологических механизмов, которые могут лежать в со снижением скорости передвижения в предшествующие основе обнаруженной ассоциации. И накопление амилоида, смерти годы. Тем не менее, точные механизмы, лежащие в и замедление скорости ходьбы могут наступать параллель-основе этих наблюдений, оставались неизвестными. но в результате действия какого-то общего фактора риска, Авторы высказали предположение, что в этих случаях который относится к образу жизни, например, недостаточно речь может идти об амилоидной токсичности, которая на- полноценного рациона, низкой физической активности или рушает моторные проводящие пути. Для проверки этой курения. Также таким общим фактором риска могут оказаться гипотезы они провели это исследование, которое было метаболические или сердечно-сосудистые нарушения. направлено на изучение ассоциации между отложениями Истчнж: ЬПрУ/т&рж&ш
