Научная статья на тему 'Антиоксидантная система респираторного тракта. Внутриклеточная антиоксидантная защита в респираторном тракте (часть 3)'

Антиоксидантная система респираторного тракта. Внутриклеточная антиоксидантная защита в респираторном тракте (часть 3) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
458
116
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА / РЕСПИРАТОРНЫЙ ТРАКТ / ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ АНТИОКСИДАНТНАЯ ЗАЩИТА / АНТИОКСИДАНТНА СИСТЕМА / РЕСПіРАТОРНИЙ ТРАКТ / ВНУТРіШНЬОКЛіТИННИЙ АНТИОКСИДАНТНИЙ ЗАХИСТ / ANTIOXIDANT SYSTEM / RESPIRATORY TRACT / INTRACELLULAR ANTIOXIDANT PROTECTION

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Абатуров А. Е., Волосовец А. П., Борисова Т. П.

В обзоре литературы изложены современные данные о глутатионе и глутатионзависимых ферментах, выполняющих центральную роль в функционировании внутриклеточной антиоксидантной защиты в респираторном тракте. Подробно рассмотрено участие глутатиона в окислительно-восстановительных реакциях, детоксикации и регуляции активности внутриклеточных сигнальных путей. Представлена физиологическая роль и эффекты действия глутатиона.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Абатуров А. Е., Волосовец А. П., Борисова Т. П.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The Antioxidant System of the Respiratory Tract. The Intracellular Antioxidant Protection in the Respiratory Tract (Part 3)

The literature review presents the current data on glutathione and glutathione-dependent enzymes that play a central role in the functioning of the intracellular antioxidant protection in the respiratory tract. The place of glutathione in oxidation reactions, detoxication and regulation of the activity of intracellular signal transduction pathways are considered in detail. The physiological role and effects of glutathione action are presented.

Текст научной работы на тему «Антиоксидантная система респираторного тракта. Внутриклеточная антиоксидантная защита в респираторном тракте (часть 3)»

Теоретична медицина / Theoretical Medicine

УДК 616.2-018.7:577.158 ОС1: 10.22141/2224-0551.7.75.2016.86743

АБАТУРОВ А.Е.1, ВОЛОСОВЕЦ А.П.2, БОРИСОВА Т.П.1

1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина

2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА. ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ АНТИОКСИДАНТНАЯ ЗАЩИТА В РЕСПИРАТОРНОМ ТРАКТЕ (часть 3)

Резюме. В обзоре литературы изложены современные данные о глутатионе и глутатионзависимых ферментах, выполняющих центральную роль в функционировании внутриклеточной антиоксидантной защиты в респираторном тракте. Подробно рассмотрено участие глутатиона в окислительно-восстановительных реакциях, детоксикации и регуляции активности внутриклеточных сигнальных путей. Представлена физиологическая роль и эффекты действия глутатиона.

Ключевые слова: антиоксидантная система; респираторный тракт; внутриклеточная антиокси-дантная защита

Введение

Глутатион и глутатионзависимые ферменты участвуют в защите от агрессивного действия активированных кислородсодержащих метаболитов (АКМ) и активированных азотсодержащих метаболитов (ААМ), выполняют центральную роль в функционировании антиоксидантной системы [37].

Глутатионзависимые реакции

Глутатион (GSH) является участником ти-ол-окислительно-восстановительных реакций, реакций нуклеофильного перемещения и формирования с несколькими металлами координат-но-ковалентных аддуктов. Глутатион может непосредственно инактивировать активные радикалы, выступать в качестве субстрата для глутатионперок-сидазы и глутатионтрансферазы в восстановлении перекиси водорода, органических гидроперекисей и детоксикации других радикалов. Фермент глута-тионпероксидаза (GPX) был первым идентифицированным представителем селеноэнзимов. Участие

GSH в реакциях, катализируемых GPX, сопровождается его окислением и образованием дисульфида глутатиона. GSH, участвуя в окислительно-восстановительных процессах тиольных групп, может использовать глутаредоксины и тиоредоксины. Во время реакций, катализируемых глутатионтранс-феразой (GST), GSH конъюгируется с различными электрофильными, гидрофобными субстратами, образовавшиеся при этом конъюгаты в последующем выводятся из клетки (рис. 1) [34, 36].

Участие глутатиона в окислительно-восстановительных реакциях

Глутатион может непосредственно инактивиро-вать перекись водорода (H2O2). Восстановленная форма GSH инактивирует АКМ, превращаясь в окисленную форму глутатиона (GSSG). Глутатион из-за своей относительно медленной кинетики реакции с H2O2 преимущественно функционирует не как прямой скавенджер Н2О2, а как кофактор для пероксидаз, в частности для GPX. Активная ре-

© «Здоровье ребенка», 2016 © «Child's Health», 2016

© Издатель Заславский А.Ю., 2016 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2016

Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики; ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua

For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health ministry of Ukraine», Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua

дукция Н2О2 и органических гидроперекисей GSH осуществляется при помощи GPX и пероксиредок-сина-6 (PRDX6). Эти ферменты катализируют восстановление H2O2 до H2O с образованием GSSG. Для проявления каталитической активности PRDX6 требуется участие глутатионтрансферазы Pi. Восстановленная и окисленная формы GSH являются критически важными участниками окислительно -восстановительных внутриклеточных реакций, которые регулируют и поддерживают редокс-статус клетки. Окислительно-восстановительный потенциал GSH/GSSG колеблется от —260 мВ до —150 мВ [17, 25].

Фермент GPX является селенсодержащим го-мотетрамерным протеином (74 кДа). Атом селена находится в селеноцистеине. Селеноцистеин, триптофан и глутамат организуют каталитический центр GPX [14, 28]. Ткани отличаются по уровню содержания GPX. Так, по градиенту уровня концентрации GPX можно выстроить следующую последовательность: печень > эритроциты > почки > желудок > сердце = легкие = мозг > плазма > мышцы [2].

В настоящее время идентифицировано пять изо-форм GPX: 1) классическая цитоплазматическая форма GPX1 присутствует во всех клетках организма; 2) цитоплазматическая форма GPX2 присутствует исключительно в эпителиальных клетках пищеварительного тракта; 3) внеклеточная форма eGPX/ GPX3 идентифицирована в плазме крови человека; 4) мембраносвязанная форма GPX4 локализуется в непосредственной близости к мембранам цитоплазмы, митохондрий, ядра клетки и предотвращает окисление мембранных фосфолипидов; 5) GPX6 экспрессируется в слизистой оболочке носовой полости и эмбриональной ткани. Все GPX экспресси-руются в респираторном тракте человека [3, 14, 28].

Глутатионпероксидаза обладает широкой субстратной активностью и, кроме H2O2, способна катализировать двухэлектронное восстановление различных органических гидропероксидов, в том числе и гидропероксидов свободных полиненасыщенных жирных кислот [2]:

2GSH + H2O2 — GSSG + 2H2O; 2GSH + ROOH — GSSG + ROH + HO.

GSH + электрофилы ^ GS-R

GSH + оксиданты н> GSSG или GS-SR (GS-протеины)

PRX

GSH + радикалы ^ GS^ или GS-R (GS-NO)

GSH + металлы GS-M или GS-M-SG

GSH + дисульфиды (протеин-S-SG о протеин-SH + GSSG)

НАДФН + H+ GSSG

\ /

GRX(SH)2

GSSG Редуктаза

Протеин^ TRX(SH)2 НАДФ" >2 *

im

НАДФ+ 2GSH

Тиоредоксин Редуктаза

TV

GRX-S2 Протеин-^HL TRX-S2 НАДФН + H+

Рисунок 1. Глутатионзависимые реакции [36]

Кинетика действия GPX соответствует механизму двойного замещения или пинг-понг-механизму. Суммарная реакция включает ряд элементарных стадий [2]:

E - CysSe- + H+ + ROOH ^ E - CysSeOH + ROH;

E - CysSeOH + GSH ^ E - CysSe - SG + H2O; E - CysSe - SG + GSH ^ E - CysSe- + H+ + GSSG.

В качестве донора водорода GPX использует исключительно восстановленный глутатион. Изо-формы фермента GPXp GPX2 и GPX3 восстанавливают H2O2 и перекиси свободных жирных кислот, в то время как GPX4 редуцирует перекиси фосфолипидов и холестерина [12]. Особая реакция экспрессии на действие АКМ отмечается у гена GPX1. Показано, что представительство GPX1, в отличие от других изоформ GPX, после воздействия стимула увеличивается в 2,8 раза в легочной ткани экспериментальных C57BL/6J мышей [9]. Ye-Shih Ho и соавт. [29] показали, что 95 % активности GPX в легких обеспечивается деятельностью GPX1. Ци-топлазматическая форма GPX1 экспрессируется практически во всех клетках организма, включая эпителиоциты респираторного тракта, и рассматривается в качестве одного из основных мусорщиков для H2O2 и короткоцепочечных органических гидроперекисей [7, 12]. Исследования инактивации активных радикалов у мышей с нокаутом гена GPX1 показали, что GPX1 в респираторном тракте защищает от цитотоксического действия АКМ в суб- или летальных дозах (> 12-30 мг/кг), в связи с чем считают, что основную роль нейтрализации АКМ выполняют альтернативные GSH-зависимые компоненты [13].

GPXj также может модулировать окислительно-восстановительные клеточные реакции, регулируя функциональную активность митохондрий. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что АКМ усиливают экспрессию митохон-дриальных разобщающих протеинов, вероятно, в качестве защитной меры, которая снижает генерацию АКМ митохондриями. Супероксид-анион-радикал активирует разобщающие протеины 1, 2 и 3, а H2O2 увеличивает экспрессию разобщающего протеина 5. Гиперэкспрессия GPXt снижает митохондриальную генерацию АКМ и изменяет функционирование разобщающих протеинов [20]. Экстрацеллюлярная форма GPX3 обнаруживается в сыворотке крови, бронхоальвеолярной жидко -сти. GPX3 играет роль регулятора внеклеточной генерации H2O2, ассоциированной с активностью НАДФ^оксидазы. GPX3 не только модулирует генерацию H2O2 во внеклеточное пространство, но и контролирует процессы, ассоциированные с рецептор-опосредованной сигнализацией [22]. Ген GPX4 является единственным из глутатион-пероксидазных генов, нокаут которого приводит к гибели экспериментальных мышей в эмбриональном периоде [15]. Это единственная форма GPX,

которая восстанавливает гидроперекиси фосфо-липидов клеточных мембран без предварительного действия фосфолипазы Л2. GPX4 является важным регулятором действия АКМ на активность фактора транскрипции МБ-кВ. Избыточная экспрессия GPX4 ингибирует МБ-кВ-ассоциированную продукцию 1Ь-1 эндотелиальными клетками, УСЛМ-1 гладкомышечными клетками, ММР-1 и СОХ2 фи-бробластами [23].

Глутатионпероксидаза не только восстанавливает Н2О2, предотвращая его вовлечение в реакцию Фентона и ингибируя свободнорадикальные процессы на стадии инициирования, но и, восстанавливая гидропероксиды полиненасыщенных жирных кислот, блокирует свободнорадикальные процессы на стадии разветвления цепи. Так как GPX, за исключением GPX4, не способны восстанавливать гидропероксиды жирных кислот, находящихся в составе билипидного слоя мембран, то для реализации ее защитного действия необходимо участие фос-фолипазы А2, которая катализирует предварительный гидролиз фосфолипидов. Субстраты реакций перекисного окисления липидов в биологических мембранах — фосфатидилэтаноламин и фосфати-дилхолин — наиболее эффективно гидролизуются фосфолипазой-А2 [2]. Глутатионпероксидазы принимают участие в биосинтезе простагландинов и лейкотриенов. Ингибируя синтез простагландинов, они уменьшают экспрессию провоспалительных медиаторов, играющих важную роль в патогенезе бронхиальной астмы [21, 38].

Окисленная форма глутатиона является достаточно токсичной и под действием глутатионредук-тазы быстро конвертируется в GSH (рис. 2):

GSSG + НАДФН + Н+ ^ 2GSH + НАДФ+.

Как и другие тиолы, GSH может участвовать в многочисленных окислительно-восстановительных реакциях, инактивируя радикалы. Однако глутати-он, непосредственно реагируя с АКМ (НО', ЯО',

Рисунок 2. Окислительно-восстановительный цикл глутатиона [40]

•RO2, Ю2), ААМ (ONOO) и АХМ (HOCl), может способствовать образованию тиольных радикалов (GS-) [27].

Участие глутатиона в детоксикации и регуляции активности внутриклеточных сигнальных путей

Процесс детоксикации или биотрансформации ксенобиотиков, в том числе и лекарственных средств, условно делят на четыре фазы. Первый этап детоксикации включает в себя преобразование исходного соединения в метаболит с более выраженной полярностью, образование функциональных групп (например, -OH, -NH2, -SH) при помощи таких реакций, как N- и О-деалкилирование, алифатическое и ароматическое гидроксилиро-вание, N- и S-окисление и дезаминирование. Основными ферментными игроками данной фазы являются цитохромы (CYP) P450, которые, выступая в качестве монооксигеназ, диоксигеназ и ги-дролаз, выполняют гидроксилирование субстрата. Вторая фаза детоксикации характеризуется реакциями конъюгации: сульфатирования, метилирования, ацетилирования, конъюгации с GSH и аминокислотами. Образованные в результате данных реакций конъюгаты обладают значительно более высокой гидрофильностью, чем исходные соединения. Ферментами, которые участвуют во второй фазе детоксикации, являются глутатион-трансферазы, УД Ф -глюкуронозилтрансферазы, сульфотрансферазы, N-ацетилтрансферазы, аль-докеторедуктазы, различные метилтрансферазы и катехол-О - метилтрансферазы. Транспортирование конъюгатов через цитоплазматическую мембрану в экстрацеллюлярное пространство протеинами семейства MRP или другими транспортными механизмами представляет третью фазу, а утилизация конъюгатов во внеклеточном пространстве — четвертую фазу детоксикации [10, 11, 24, 45].

Реакции второй фазы детоксикации, ассоциированные с GSH, катализируются глутатионтрансфе-разами (GST, КФ 2.5.1.18), которые способствуют образованию тиоэфирной связи между молекулой GSH и электрофильным центром малых молекул. Так как в молекуле GST нет иона селена, ее именуют селеннезависимой глутатионпероксидазой [42]. Различают три семейства GST, которые образованы цитоплазматическими, митохондриальными и микросомальными (мембранными белками, связывающими глутатион и эйкозаноиды — MAPEG) ферментами. Микросомальные MAPEG играют ключевую роль в метаболизме эндогенных лейко-триенов и простагландинов. Наиболее представительным является семейство цитоплазматических GST, которое состоит из семи классов, митохон-дриальное и микросомальное семейства GST содержат по одному классу ферментов (табл. 1) [35].

Мономеры GST (ММ 22-29 кДа) содержат 199— 244 аминокислотных остатка. В N-терминальном регионе молекулы располагается GSH-связывающий сайт

(G-сайт), в С-терминальном регионе — сайт, связывающий гидрофобные субстраты (H-сайт). Данные сайты пространственно расположены друг против друга. Они формируют независимый каталитически активный центр. Протеины цитоплазматических GST находятся в гомо- или гетеродимерной форме, т.е. имеют два активных центра. Микросомальный фермент является тримером или тетрамером, состоит из субъединиц с молекулярной массой 17 кДа [33, 35].

Глутатионтрансферазы, связывая GSH с гидрофобными веществами, участвуют как в детоксика-ции ксенобиотиков, эндогенных токсических веществ, проявляя трансферазную активность, так и в связывании и транспорте гидрофобных молекул. Взаимодействие GSH с гидрофобными органическими соединениями сопровождается образованием конъюгатов, которые менее токсичны и более растворимы в водной среде, чем их предшественник. Глутатионовые конъюгаты активно выводятся из клетки при помощи протеинов семейства MRP. Однонаправленный поток конъюгатов обусловлен наличием гидрофильного фрагмента GSH, который предотвращает их обратную диффузию через плазматическую мембрану внутрь клетки. В конечном счете глутатионовые конъюгаты выводятся из организма в виде меркаптуровых кислот. Таким образом, GST защищают организм от генотоксич-ных, канцерогенных соединений экзогенного (ксенобиотики) и эндогенного происхождения [27, 43]. Некоторые изоформы GST участвуют в сохранении оксида азота; в модуляции активности внутриклеточных сигнальных путей через взаимодействие энзима с киназами и адаптерными молекулами; в катализе изомеризации 13-цисретиноевой кислоты в трансретиноевую [6]. Глутатион также используется для инактивации электрофилов — 4-гидрокси-2-ноненаля (HNE). Конъюгация GSH с HNE при помощи GST протекает примерно в 100 раз быстрее, чем без участия фермента [17]. Кроме реакций конъюгации GSH с многочисленными электрофилами, GST, проявляя пероксидазную активность, катализируют реакции восстановления органических гидропероксидов (пероксиды фосфолипидов, эндопероксиды) [43].

Глутатионтрансферазы участвуют не только в де-токсикации, но и в процессе S-глутатионилирования тиольных групп, который характеризуется обра-

зованием дисульфидных связей между GSH и ци-стеиновыми остатками протеинов. Известно, что к действию АКМ наиболее восприимчивы протеины, содержащие тиольные группы. Цистеиновые остатки с низким значением рКа (рКа — логарифм константы диссоциации соединения; значение рКа равно рН, при котором анализируемое соединение диссоциирует наполовину) называются редокс-активными или реактивными Cys, которые легко окисляются АКМ, таким образом, играют ключевую роль в регуляции функциональной активности протеинов [40]. Тиольная группа цистеиновых остатков может быть обратимо окислена с образованием сульфенового кислотного остатка (-SOH) или необратимо — с образованием сульфинового (-SO2H) и сульфонового (-SO3H) кислотных остатков. Сульфе-новые кислотные остатки неустойчивы и легко вступают в реакцию с тиольными группами других протеинов. S-глутатионилирование может происходить спонтанно, но чаще катализируется GST (рис. 3).

Предполагают, что в организме человека существует более 150 белков, которые содержат цистеиновые остатки и восприимчивы к посттрансляционной модификации S-глутатионилированием [36, 39].

В настоящее время показано, что влияние S-глутатионилирования на некоторые факторы транскрипции, провоспалительные протеины модифицирует процесс воспаления (табл. 2).

Глутатионтрансфераза, катализируя S-глута-тионилирование тиольных групп факторов транскрипции NF-kB и АР-1, снижает их ДНК-связывающую способность, таким образом, инги-бирует процесс воспаления [41]. Однако ограниченное количество исследований, посвященных изучению функции S-конъюгатов, не позволяет однозначно определить изменения характера воспаления под влиянием S-глутатионилирования ти-ольных групп регулирующих и эффекторных про- и противовоспалительных протеинов.

Физиологическая роль и эффекты действия глутатиона

Глутатион является мультифункциональным трипептидом (табл. 3) [1, 44], который эффективно нейтрализует АКМ и ААМ, в частности H2O2, ги-дроксильный радикал, радикальные перекиси ли-пидов и пероксинитрит.

Таблица 1. Классы цитоплазматических GSTмлекопитающих[26, 47]

Класс Прежнее обозначение ферментов Новое обозначение ферментов Хромосома, содержащая ген Субъединицы

Alpha GSTa GSTA 6 1-5

Mu GSTM GSTM 1 1-5

Omega GSTffl GSTO 10 1, 2

Pi GSTrc GSTP 11 1, 2

Sigma GSTa GSTS 1

Theta GSTt GSTT 22 1, 2

Zeta GSTÇ GSTZ 14 1

Глутатион участвует в детоксикации продуктов перекисного окисления липидов, таких как малоновый диальдегид, HNE и, вероятно, многих других продуктов взаимодействия АКМ с компонентами клетки [27]. Глутатион при помощи глутатионтранс-феразы реагирует с различными электрофильными, физиологическими метаболитами: эстрогенами, меланином, простагландинами и лейкотриенами; ксенобиотиками: бромбензолом, ацетаминофеном, формируя меркаптураты, способствуя их элиминации. Глутатион, конъюгируя с NO, образует аддукт в виде S-нитрозо-N-глутатиона, который расщепляется тиоредоксиновой системой. Глутатион служит

субстратом для формальдегиддегидрогеназы, которая катализирует образование S-формилглутатиона. Учитывая, что формальдегид образуется в результате деятельности многих ферментов, в частности ци-тохромов P450, алкогольдегидрогеназы, саркозинок-сидазы, роль GSH в инактивации этого канцерогена имеет непереоценимое физиологическое значение. Глутатион участвует в процессе превращения про-стагландина ^ в простагландины D2, E2, в работе глиоксалазной системы, которая преобразует токсический метилглиоксаль в D-лактат. Он является субстратом, который необходим для пролиферации лимфоцитов и эпителиальных клеток респиратор-

Рисунок 3. Цикл S-глутатионилирования тиольных групп [40] Примечание. В условиях окислительного стресса цистеиновые остатков протеинов, которые имеют низкую рКа, являются мишенями для активированных кислород- и азотсодержащих метаболитов. Тиольная группа цистеинсодержащих протеинов может окисляться с образованием цистеинсульфеновой, цистеинсульфиновой и цистеинсульфоновой кислот. Атом серы сульфенового или сульфинового кислотного остатка окисленного протеина образует с атомом серы глутатиона дисульфид-ную связь, формируя конъюгат глутатиона и протеина. Деглутатионилирование тиольных групп осуществляется глутаредок-синами и/или сульфиредоксином. S-глутатионилирование тиольных групп является важным механизмом посттрансляционной модификации протеинов, который значимо изменяет их функциональную активность. Обратимое S-глутатионилирование тиольных групп клеточных белков и пептидов в последнее время среди научной общественности получает все большее признание в качестве механизма регулирования сигнальных внутриклеточных путей. Во время оксидантного стресса усиление процесса S-глутатионилирования протеинов носит глобальный характер. Обратимое S-глутатионилирование тиольных групп может обеспечить защиту протеинов от дальнейшего необратимого окисления. Однако если целевой цистеиновый остаток является структурным компонентом функционально активных регионов протеина, S-глутатионилирование тиольных групп существенно изменяет физиологическую потенцию белка. Процесс S-глутатионилирования протеинов может и снижать, и усиливать их функциональную активность. Так, S-глутатионилирование тиольных групп ингибирует активность фосфофрук-токиназы, карбоангидразы III, ядерного фактора 1 (NF1), глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназы (GAPDH), протеинкиназы Ca, креатинкиназы, актина, протеинфосфатазы 2А, протеинкиназы А; тирозингидроксилазы, митохондриальных комплексов I и II, IkB киназы и усиливает активность микросомальной глутатионтрансферазы; карбоангидразы III фосфатазы, протеазы ВИЧ-1, матриксных металлопротеиназ. Модификация дисульфидных групп цистеиновых остатков ферментов, рецепторов, транспортных белков и факторов транскрипции признается в качестве одного из важнейших механизмов модуляции передачи внутриклеточного сигнала возбуждения, который предопределяет развитие многих патологических состояний: инфекци-онно-воспалительных, аутоиммунных, аллергических, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, онкологических и других заболеваний [16, 19, 30, 32].

Таблица 2. Изменение функциональной активности провоспалительных протеинов в результате

S-глутатионилирования тиольных групп [41]

Протеин Функции Влияние S-глутатионилирования Стимул Клетки

a-4VLA Лейкоцитарный интегрин î связывания VCAM, 1 активности роллинга (прокатывания лейкоцитов вдоль эндотелия) H2O2 ± GSH Эозинофилы

HMGB1 DAMP Неизвестно Диамиды РРЕ клетки

ICAM-1 Молекула адгезии Неизвестно TNFa± NAC и Mito-Q Эндотелиоциты легочной артерии

IKKa Киназа î IkBa фосфорилирования TNFa± NAC и Mito-Q Человеческие Т-лимфо-бластные клетки _1игка1:; эндотелиоциты легочной артерии

IKKß Киназа 1 IkB фосфорилирования и активности NF-kB TNFa + H2O2 Эпителиоциты респираторного тракта

Примечания: Mito-Q — митохинон-Q; NAC — N-ацетилцистеин.

Таблица 3. Физиологическая роль и эффекты действия глутатиона [8, 48]

Антиоксидантная защита

Нейтрализация свободных радикалов Элиминация водорода и липидных пероксидов Предотвращение окисления биомолекул

Участие в метаболизме клетки

Синтез лейкотриенов и простагландинов

Конверсия формальдегида в соли муравьиной кислоты

Образование О-лактата из высокотоксичного метилглиоксаля

Образование меркаптуратов

Образование глутатионовых аддуктов N0

Хранение и транспортировка цистеина

Регуляция физиологических процессов Внутриклеточного окислительно-восстановительного процесса Трансдукции сигналов и экспрессии генов Синтеза белков и протеолиза Пролиферации и апоптоза Функционирования митохондрий Функционирования иммунной системы Активация фагоцитоза Рекрутирование нейтрофилов Увеличение уровня антителогенеза Усиление пролиферации Т- и В-клеток Усиление продукции ^-2

Повышение эффективности антителозависимого цитолиза Снижение продукции ^-4 и IgE

Эффекты глутатиона в респираторном тракте

Ингибирование активности мукоцилиарного транспорта Усиление бронхоконстрикции Снижение вязкости мокроты Ингибирование образования сурфактанта

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ного тракта, активации Т-лимфоцитов и полиморф-ноядерных лейкоцитов, продукции цитокинов и, следовательно, для адекватного иммунного ответа. Достаточно высокий уровень содержания GSH в эпителиоцитах респираторного тракта препятствует заражению вирусом гриппа. Смещение отношения GSH/GSSG в сторону окисленного глутатиона активирует несколько внутриклеточных сигнальных путей: протеинкиназы В, тирозиновой протеинфос-фатазы, кальциневрина, NF-кВ, JNK, ASK1, что предопределяет снижение активности пролиферации и усиление апоптоза клеток [18, 46, 48].

Локализованный в ядре клетки глутатион регулирует трансактивность многих провоспалитель-ных генов [5].

Дефицит нейтрализующего действия глутатионо-вой системы на АКМ и ААМ приводит к апоптоти-ческой или онкотической гибели клеток [1, 4]. Глу-татион играет важную роль в защите митохондрий от постоянно генерируемых АКМ, и его дефицит представляет критическую угрозу для клетки. Глутатион является важнейшим антиапоптотическим фактором. По всей вероятности, антиапоптотический эффект GSH обусловлен его протекторным действием в отношении кардиолипина. Кардиолипин является одной из молекул, которые активно подвергаются окислению при низком уровне восстановленного глутатиона. Его молекула локализуется практически исключительно на внутренней митохондриальной мембране в ассоциации с цитохромом С. Окисление кардиолипина вызывает его диссоциацию с цитох-ромом С, способствует высвобождению цитохрома С, которое приводит к развитию апоптоза [31].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Список литературы

1. Бессонова Л.О. Роль системы глутатиона в антиокси-дантной защите при сочетанной патологии гипоксического генеза /Л.О. Бессонова, Н.В. Верлан, Л.С. Колесниченко // Сибирский медицинский журнал. — 2008. — Т. 81, № 6. — С. 19-21.

2. Костюк В.А. Биорадикалы и биоантиоксиданты/В.А. Ко-стюк, А.И. Потапович. — Минск: БГУ, 2004. — 174 с.

3. Кулинский В.И. Система глутатиона I. Синтез, транспорт глутатионтрансферазы и глутатионпероксидазы / Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. // Биомедицинская химия. — 2009. — Т. 55, № 3. — С. 255-277.

4. Кулинский В.И. Система глутатиона II. Другие ферменты, тиолдисульфидный обмен, воспаление и иммунитет, функции / Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. // Биомедицинская химия. — 2009. — Т. 55, № 4. — С. 365-379.

5. Кулинский В.И. Глутатион ядра клетки и его функции / Ку-линский В.И., Колесниченко Л.С. //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2010. — № 5. — С. 3-5.

6. Слончак А.М. Структура i функци глутатюн-s-трансферази Р1-1 / А.М. Слончак, М.Ю. Оболенська // Укр. бШм. журн. — 2009. — T. 81, № 1. — C. 5-11.

7. A comparison of thiol peroxidase mechanisms / L. Flohé, S. Top-po, G. Cozzfl, F. Ursini//Antioxid. Redox Signal. — 2011. — Vol. 15, №3. — P. 763-780. doi: 10.1089/ars.2010.3397. Epub 2010Nov 1.

8. Antioxidants in cystic fibrosis. Conclusions from the CF antioxidant workshop, Bethesda, Maryland, November 11—12, 2003 /

A.M. Cantin, T.B. White, C.E. Cross et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2007. - Vol. 42, № 1. - P. 15-31.

9. A role for dietary selenium and selenoproteins in allergic airway inflammation / P.R. Hoffmann, C. Jourdan-Le Saux et al. // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179, № 5. - P. 3258-3267. PMID: 17709542.

10. Barski O.A. The aldo-keto reductase superfamily and its role in drug metabolism and detoxification / O.A. Barski, S.M. Tippara-ju, A. Bhatnagar // Drug Metab. Rev. - 2008. - Vol. 40, № 4. -P. 553-624. doi: 10.1080/03602530802431439.

11. Begg E.J. Pharmacogenetics of drug-metabolizing enzymes: the prodrug hypothesis / E.J. Begg, N.A. Helsby, B.P. Jensen // Phar-macogenomics. - 2012. - Vol. 13, № 1. - P. 83-89. doi: 10.2217/ pgs.11.134.

12. Catalytic mechanisms and specificities of glutathione peroxidases: variations of a basic scheme / S. Toppo, L. Flohe, F. Ursini et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1790, № 11. -P. 1486-1500. doi: 10.1016/j.bbagen.2009.04.007. Epub 2009Apr 17.

13. Cellular glutathione peroxidase is the mediator of body selenium to protect against paraquat lethality in transgenic mice / W.H. Cheng, Y.S. Ho, B.A.. Valentine et al. // J. Nutr. - 1998. -Vol. 128, № 7. - P. 1070-1076. PMID: 9649587.

14. Composition and evolution of the vertebrate and mammalian selenoproteomes / M. Mariotti, P.G. Ridge, Y. Zhang et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 3. - P. e33066. doi: 10.1371/journal. pone.0033066. Epub 2012 Mar 30.

15. Conrad M. Transgenic mouse models for the vital selenoen-zymes cytosolic thioredoxin reductase, mitochondrial thioredoxin reductase and glutathione peroxidase 4 // Biochim. Biophys Acta. -2009. - Vol. 1790, № 11. - P. 1575-1585. doi: 10.1016/j.bba-gen.2009.05.001. Epub 2009May 9.

16. Coppo L. Thiol regulation of pro-inflammatory cytokines and innate immunity: protein S-thiolation as a novel molecular mechanism / L. Coppo, P. Ghezzi // Biochem. Soc. Trans. - 2011. -Vol. 39, № 5. - P. 1268-1272. doi: 10.1042/BST0391268.

17. Forman H.J. Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis / H.J. Forman, H. Zhang, A. Rinna // Mol. Aspects Med. - 2009. - Vol. 30, № 1-2. - P. 1-12. doi: 10.1016/j.mam.2008.08.006. Epub 2008Aug 30.

18. Franco R. Apoptosis and glutathione: beyond an antioxidant / R. Franco, J.A. Cidlowski // Cell. Death Differ. - 2009. - Vol. 16, № 10. - P. 1303-1314. doi: 10.1038/cdd.2009.107. Epub 2009Aug 7.

19. Gallogly M.M. Mechanisms of reversible protein glutathio-nylation in redox signaling and oxidative stress / M.M. Gallogly, J.J. Mieyal // Curr. Opin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 7, № 4. -P. 381-391. doi: 10.1016/j.coph.2007.06.003.

20. Glutathione peroxidase-1 regulates mitochondrial function to modulate redox-dependent cellular responses / D.E. Handy, E. Lubos, Y. Yang et al. // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, № 18. - P. 11913-11921. doi: 10.1074/jbc.M900392200. Epub 2009 Mar 2.

21. Glutathione peroxidase-2 protects from allergen-induced airway inflammation in mice/A.M. Dittrich, H.A. Meyer, M. Krokowski et al. // Eur. Respir. J. - 2010. - Vol. 35, № 5. - P. 1148-1154.

22. Hawkes W.C. Regulation of redox signaling by selenoproteins / W.C. Hawkes, Z. Alkan//Biol. Trace Elem. Res. - 2010. -Vol. 134, №3. - P. 235-251. doi: 10.1007/s12011-010-8656-7. Epub 2010 Mar 20.

23. Identification of oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury / Y. Imai, K. Kuba, G.G. Neely et al. // Cell. - 2008. - Vol. 133, № 2. - P. 235-249.

24. Jancova P. Phase II drug metabolizing enzymes / P. Janco-va, P. Anzenbacher, E. Anzenbacherova // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc. Czech. Repub. - 2010. - Vol. 154, № 2. -P. 103-116. PMID: 20668491.

25. Jones D.P. Redox potential of GSH/GSSG couple: assay and biological significance // Methods Enzymol. - 2002. - Vol. 348. -P. 93-112. PMID: 11885298.

26. Laborde E. Glutathione transferases as mediators of signaling pathways involved in cell proliferation and cell death // Cell. Death Differ. - 2010. - Vol. 17, № 9. - P. 1373-1380. doi: 10.1038/ cdd.2010.80. Epub 2010 Jul 2.

27. Lushchak V.I. Glutathione homeostasis and functions: potential targets for medical interventions // J. Amino Acids. — 2012. — Vol. 2012, № 736837. doi: 10.1155/2012/736837. Epub 2012 Feb 28.

28. Mammalian glutathione peroxidases control acquisition and maintenance of spermatozoa integrity / E. Chabory, C. Damon, A. Lenoir et al. // J. Anim. Sci. — 2010. — Vol. 88, № 4. — P. 13211331. doi: 10.2527/jas.2009-2583. Epub 2009Dec 30.

29. Mice deficient in cellular glutathione peroxidase develop normally and show no increased sensitivity to hyperoxia / Y.S. Ho, J.L. Magnenat, R. T. Bronson et al. // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272, № 26. — P. 16644-16651. PMID: 9195979.

30. Mieyal J.J. Posttranslational modification of cysteine in redox signaling and oxidative stress:focus on s-glutathionylation / J.J. Mieyal, P.B. Chock // Antioxid. Redox. Signal. — 2012. — Vol. 16, № 6. — P. 471-475. doi: 10.1089/ars.2011.4454. Epub 2012 Jan 4.

31. Mitochondrial glutathione, a key survival antioxidant / M. Mari, A. Morales, A. Colell et al. // Antioxid. Redox. Signal. — 2009. — Vol. 11, № 11. — P. 2685-2700. doi: 10.1089/ ARS.2009.2695.

32. Molecular mechanisms and clinical implications of reversible protein S-glutathionylation/ J.J. Mieyal, M.M. Gallogly et al. //Antioxid Redox. Signal. — 2008. — Vol. 10, № 11. — P. 1941-1988. doi: 10.1089/ars.2008.2089.

33. Nomenclature for mammalian soluble glutathione transferases / B. Mannervik, P.G. Board, J.D. Hayes et al. // Methods Enzymol. — 2005. — Vol. 401. — P. 1-8. doi:10.1016/S0076-6879(05)01001-3.

34. Novel mechanisms of natural antioxidant compounds in biological systems: involvement of glutathione and glutathione-related enzymes / R. Masella, R. Di Benedetto, R. Vari et al. // J. Nutr. Bio-chem. — 2005. — Vol. 16, № 10. — P. 577-586. doi: 10.1016/j.jnut-bio.2005.05.013.

35. Oakley A. Glutathione transferases: a structural perspective // Drug Metab. Rev. — 2011. — Vol. 43, № 2. — P. 138-151. doi: 10.3109/03602532.2011.558093. Epub 2011 Mar 23.

36. Plasma membrane glutathione transporters and their roles in cell physiology and pathophysiology/N. Ballatori,. S.M. Krance, R. Marchan, C.L. Hammond//Mol. Aspects Med. — 2009. — Vol. 30, № 1-2. — P. 13-28. doi: 10.1016/j.mam.2008.08.004. Epub 2008Aug26.

37. Polifenoli e difese antiossidanti endogene: effettisulglutatione e sugli enzimi ad esso correlati / C. Giovannini, C. Filesi, M. D'Archivio et al. // Ann. 1st. Super Sanita. — 2006. — Vol. 42, № 3. — P. 336347. PMID: 17124358.

38. Sakamoto H., Imai H., Nakagawa Y. Involvement of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase in the modulation of prostaglandin D2 synthesis / H. Sakamoto, H. Imai, Y. Nakagawa // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, № 51. — P. 40028-40035. doi: 10.1074/jbc.M003191200.

39. S-glutathionylation in protein redox regulation / I. Dalle-Donne, R. Rossi, D. Giustarini et al. // Free Radic. Biol. Med. — 2007. — Vol. 43, № 6. — P. 883-898. doi: 10.1016/j.freerad-biomed.2007.06.014.

40. S-glutathionylation: from molecular mechanisms to health outcomes/ Y. Xiong, J.D. Uys, K.D. Tew, D.M. Townsend // Antioxid. Redox. Signal. — 2011. — Vol. 15, № 1. — P. 233-270. doi: 10.1089/ ars.2010.3540. Epub 2011 May 25.

41. Shelton M.D. Regulation by reversible S-glutathionylation: molecular targets implicated in inflammatory diseases/M.D. Shelton, J.J. Mieyal // Mol. Cells. — 2008. — Vol. 25, № 3. — P. 332-346. PMID: 18483468.

42. Singh S. Role of glutathione in cancer pathophysiology and therapeutic interventions/ S. Singh, A.R. Khan, A.K. Gupta// J. Exp. Ther. Oncol. — 2012. — Vol. 9, № 4. — P. 303-316. PMID: 22545423.

43. Structure, function and evolution of glutathione transfera-ses: implications for classification of non-mammalian members of an ancient enzyme superfamily / D. Sheehan, G. Meade, V.M. Foley,

C.A. Dowd//Biochem. J. — 2001. — Vol. 360, № 1. — P. 1-16.

44. Structure, function, and post-translational regulation of the catalytic and modifiersubunits of glutamate cysteine ligase/ C.C. Franklin,

D.S. Backos, I. Mohar et al. // Mol. Aspects Med. — 2009. — Vol. 30, № 1-2. — P. 86-98. doi: 10.1016/j.mam.2008.08.009. Epub 2008Sep 6.

45. The association between adult asthma and superoxide dismutase and catalase gene activity / L.L. Yang, M.S. Huang, C.C. Huang et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2011. — Vol. 156, № 4. — P. 373-380. doi: 10.1159/000324448. Epub 2011 Aug 9.

46. The central role ofglutathione in the pathophysiology of human diseases/R. Franco, O.J. Schoneveld, A. Pappa, M.I. Panayiotidis// Arch. Physiol. Biochem. — 2007. — Vol. 113, № 4-5. — P. 234-258.

47. Townsend D. Cancer drugs, genetic variation and the glu-tathione-S-transferase gene family / D. Townsend, K. Tew // Am. J. Pharmacogenomics. — 2003. — Vol. 3, № 3. — P. 157-172. PMID: 12814324.

48. Wu C.C. Different implications ofpaternal and maternal atopy for perinatal IgE production and asthma development / C.C. Wu, R.F. Chen, H.C. Kuo//Clin. Dev. Immunol. — 2012. — Vol. 2012. — Р. 132-142. doi: 10.1155/2012/132142. Epub 2012 Jan 9.

Получено 15.11.2016 ■

Абатуров O.e.1, Волосовець О.П.2, Борисова Т.П.1

1ДЗ «Ан!пропетровсы<а мелична акалем1я М!нстерства охоронизлоров'я Укра'1ни», м. Ан1про, Укра!на 2Нацюнальний медичний ун!верситет ¡м. О.О. Богомольця, м. Ки!в, Укра'на

АНТИОКСИДАНТНА СИСТЕМА РЕСШРАТОРНОГО ТРАКТУ. ВНУТРШНЬОКЛЛИННИЙ АНТИОКСИДАНТНИЙ ЗАХИСТ У РЕСШРАТОРНОМУ ТРАКТ (частина 3)

Резюме. В оглядi лггератури викладеш сучасш дат щодо вщновних реакцшх, детоксикаци та регуляци активноста

глутатюну та глутатюнзалежних ферменпв, що виконують внутршньоклггинних сигнальних шляхiв. Подана фiзiо-

центральну роль у функцюнуванш внутршньоклггинно- лопчна роль та ефекти ди глутатюну.

го антиоксидантного захисту в рестраторному тракп. Km40Bi слова: антиоксидантна система; рестраторний

Детально розглянута участь глутатюну в окислювально- тракт; внутршньоклгганний антиоксидантний захист

AbaturovA.E.1, Volosovets A.P.2, Borysova T.P.1

1State Institution «Dnlpropetrovsk Medical Academy of Ministry of Healthcare of Ukraine», Dnipro, Ukraine

2National Medical University named after O.O. Bohomolets, Kyiv, Ukraine

THE ANTIOXIDANT SYSTEM OF THE RESPIRATORY TRACT. THE INTRACELLULAR ANTIOXIDANT PROTECTION IN THE RESPIRATORY TRACT (Part 3)

Abstract. The literature review presents the current data on glutathione and glutathione-dependent enzymes that play a central role in the functioning of the intracellular antioxidant protection in the respiratory tract. The place of glutathione in oxidation reactions, detoxication and regulation of the activity

of intracellular signal transduction pathways are considered in detail. The physiological role and effects of glutathione action are presented.

Keywords: antioxidant system; respiratory tract; intracellular antioxidant protection

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.