CC BY
11
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
УДК 616.12-005.4:616.894-053.8:577.2.08 https://doi.org/10.20538/1682-0363-2022-4-193-204
Биоинформационный анализ биологических путей при ишемической болезни сердца и болезни Альцгеймера Часовских Н.Ю., Чижик Е.Е.
Сибирский государственныймедицинскийуниверситет (СибГМУ) Россия, 634050, г. Томск,Московский тракт, 2
Цель исследования - провести анализ обогащения биологических путей при болезни Альцгеймера и ишемической болезни сердца (ИБС) с помощью биоинформационных инструментов.
Гены предрасположенности к ИБС и гены предрасположенности к болезни Альцгеймера извлечены из публичной базы данных DisGeNET (база данных ассоциаций генов и заболеваний). Анализ обогащения биологических путей проведен в плагине ClueGO Cytoscape version 3.6.0 при помощи гипергеометрического теста с использованием баз данных KEGG и REACTOME.
Выявленные гены предрасположенности к болезни Альцгеймера и ИБС включены в 69 общих сигнальных путей, объединенных в следующие подгруппы: сигнальные пути, участвующие в гибели клеток (1); сигнальные пути, вовлеченные в процессы иммунной системы (2); сигнальные пути, ответственные за метаболизм жирных кислот (3); сигнальные пути, принимающие участие в функционировании нервной системы (4), сердечно-сосудистой системы (5), эндокринной системы (6).
В результате проведенного анализа выявлены возможные общие процессы, в которые вовлечены генетические факторы и их продукты при ишемической болезни сердца и болезни Альцгеймера. В частности, предполагается, что гены предрасположенности, участвующие в реализации данных путей, регулируют процессы апоптоза, наработки воспалительных цитокинов и хемокинов, метаболизма липидов, формирования Р-амилоида, ангиогенеза.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, болезнь Альцгеймера, ClueGO Cytoscape, гены предрасположенности, анализ обогащения путей
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Для цитирования: Часовских Н.Ю., Чижик Е.Е. Биоинформационный анализ биологических путей при ишемической болезни сердца и болезни Альцгеймера. Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(4):193-204. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2022-4-193-204.
Bioinformatic analysis of biological pathways in coronary heart disease and Alzheimer's disease
Chasovskikh N.Y., Chizhik E.E.
Siberian StateMedical University
2,Moscow Trakt, Tomsk, 634050, Russian Federation
ABSTRACT
Aim. Using bioinformatic tools, to perform a pathway enrichment analysis in Alzheimer's disease and coronary heart disease (CHD).
РЕЗЮМЕ
И ЧижикЕвгенияЕвгеньевна, evgenika06@gmail.com
Materials and methods. Genes contributing to susceptibility to CHD and Alzheimer's disease were obtained from the public database DisGeNET (Database of Gene - Disease Associations). A pathway enrichment analysis was performed in the ClueGO Cytoscape plug-in (version 3.6.0) using hypergeometric distribution and the KEGG and Reactome databases.
Results. The identified genes contributing to susceptibility to Alzheimer's disease and CHD are included in 69 common signaling pathways, grouped into the following subgroups: cell death signaling pathways (1); signaling pathways regulating immune responses (2); signaling pathways responsible for fatty acid metabolism (3); signaling pathways involved in the functioning of the nervous system (4), cardiovascular system (5), and endocrine system (6).
Conclusion. Following the performed analysis, we identified possible associations between processes involving genetic factors and their products in CHD and Alzheimer's disease. In particular, we assumed that susceptibility genes involved in the implementation of these pathways regulate apoptosis, production of inflammatory cytokines and chemokines, lipid metabolism, P-amyloid formation, and angiogenesis.
Keywords: coronary heart disease, Alzheimer's disease, ClueGO Cytoscape plug-in, susceptibility genes, pathway enrichment analysis
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious or potential conflict of interest related to the publication ofthis article.
Source of financing. The authors state that they received no funding for the study.
For citation: Chasovskikh N.Y., Chizhik E.E. Bioinformatic analysis of biological pathways in coronary heart disease and Alzheimer's disease. Bulletin ofSiberianMedicine. 2022;21(4):193-204. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2022-4-193-204.
ВВЕДЕНИЕ
Болезнь Альцгеймера (БА) на сегодняшний день представляет собой серьезную проблему для здравоохранения. По оценкам Alzheimer's Disease International, на 2019 г. данным заболеванием страдают более 50 млн человек по всему миру [1]. Многочисленные исследования наследственных основ болезни Альцгеймера выявили гены, влияющие на развитие данного заболевания [2, 3]. Также результаты исследований генетических ассоциаций различных заболеваний показывают, что проявления БА могут сочетаться с другими патологиями, например с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как инфаркт миокарда [4], фибрилляция предсердий [5]. По данным М.К. Aronson и соавт., исследовавших взаимосвязь между демен-цией и ишемической болезнью сердца (ИБС) у пожилых пациентов, ИБС, особенно длительная, связана с меньшей толщиной коры и объемом головного мозга (на магнитно-резонансной томографии) [6]. Кроме того, ряд эпидемиологических исследований показывает, что у пациентов с патологией коронарных артерий заболеваемость БА выше [7, 8].
Тем не менее наличие связи БА с ИБС остается дискутируемой, поскольку данные одних исследований говорят о том, что ИБС связана с когнитивными нарушениями [9], данные других - о том, что свя-
зи нет [10]. Например, Роттердамское исследование (проспективное когортное исследование, начатое в 1990 г. в Нидерландах и направленное на поиск причин хронических заболеваний, которые часто встречаются у пожилых людей и количество которых возрастает в связи со старением населения) показало, что нераспознанный (бессимптомный) инфаркт миокарда связан с риском БА, тогда как распознанный ИМ - нет [5, 11].
В 2014 г. G. Liu с соавт. для выявления новых факторов риска развития болезни Альцгеймера интегрировали данные трех GWAS исследований, используя метаанализ на основе генов. Анализ путей проводили с применением Киотской энциклопедии генов и геномов и базы данных генной онтологии [12]. Авторы впервые выявили вовлеченность сигнальных путей, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, клеточными процессами и инфекционными заболеваниями, в развитие болезни Альцгеймера. Вместе с тем других исследований, рассматривающих совместные процессы сигнальной трансдукции при БА и ИБС, нет. Таким образом, анализ обогащения биологических путей, позволяющий оценить участие генов предрасположенности в возможных механизмах совместного течения исследуемых патологий, представляет особый интерес.
Цель данной работы - выявить сигнальные и метаболические пути, вовлеченные в процессы сигнальной трансдукции как при БА, так и при ИБС.
Гены предрасположенности к ИБС и гены предрасположенности к БА были извлечены из публичной базы данных DisGeNET [13]. DisGeNET представляет собой платформу, содержащую полный каталог генов и их вариантов, связанных с заболеваниями человека. Каталог объединяет данные из экспертных баз данных, таких как CTD, UniProt, ClinVar, Orphanet, GWAS, GAD, с информацией, полученной путем анализа текстов научной литературы [13]. Анализ обогащения биологических путей, предположительно вовлеченных в механизмы совместного проявления ишемической болезни сердца и болезни Альцгей-мера, был проведен в плагине ClueGO Cytoscape v. 3.6.0 [14] с использованием баз данных KEGG [15], REACTOME [16]. Исследуемые гены предрасположенности к ишемической болезни сердца и болезни Альцгеймера в плагине ClueGO Cytoscape были представлены в виде 1 и 2 кластеров соответственно. Для анализа использовался гипергеометрический тест с р< 0,05 и значением каппа К = 0,4.
Списки генов предрасположенности к БА и предрасположенности к ИБС были сформированы на
основании анализа данных 018СеМЕТ. В случае БА список генов составил 446, а в случае ИБС - 324 про-теинкодирующих гена. По результатам проведенного анализа биологических путей было выявлено 90 путей, включающих гены предрасположенности к БА, 28 путей к ИБС, и 69 путей, ассоциированных с обоими заболеваниями (последние представлены в таблице).
По вовлеченности в биологические процессы и функционирование систем организма данные пути были объединены нами в следующие блоки: 1) сигнальные пути, участвующие в гибели клеток; 2) сигнальные пути, связанные с процессами иммунной системы; 3) сигнальные пути, ответственные за метаболизм жирных кислот; сигнальные пути, принимающие участие в функционировании нервной системы (4), сердечно-сосудистой системы (5), эндокринной системы (6). Кроме того, отдельно рассматривались пути, в реализации которых участвуют гены, необходимые для реализации физиологических процессов, и изменений при развитии типовых патологических процессов (например, воспаление, гипоксия).
Таблица
Общие биологические пути, ассоциированные с ИБС и болезнью Альцгеймера
Биологический путь Общие для заболеваний гены, входящие в сигнальный путь
1. Сигнальные пути,участвующие в гибели клеток
Апоптоз NFKB1, TNF
Некроптоз ILIA, ILiB, TLR4, TNF
Сигнальный путь TNF CCL2, ILIB, IL6,MMP3,MMP9, NFKBi, PTGS2, TNF
Сигнальный путь р53 SERPINE1
2. Сигнальные пути, вовлеченные в процессы иммунной системы
Линия кроветворных клеток ILIA, ILIB, IL6, IL6R, TNF
Врожденная иммунная система AGER, CFH, CRP, F2, IGF2R, ILlB,MMP9,MPO, NFKBi, NOS3, OLRi, PLA-2G2A, PLCG2, TLR4
Сигналинг с помощью интерлейкинов AGER, CCL2, CCR5,HMOXi, ICAMi, IL10, IL18, ILIA, ILIB, ILIRN, IL6, IL6R, IRS1,MMP3,MMP9, NFKBI, PTGS2, TGFB1, TNF, VEGFA
Каскад комплемента CFH, CRP, F2
Бс у-И-опосредованный фагоцитоз PLCG2
Фагосома MPO, OLRI, TLR4
Взаимодействие клеточной поверхности с сосудистой стенкой F2, OLRI, TGFB1
Трансэндотелиальная миграция лейкоцитов MMP9, PLCG2
Сигналинг 1Б-4 и 1Б-13 CCL2,HMOXI, IL10, IL18, ILIA, ILIB, IL6, IL6R, MMP3, MMP9, PTGS2, TGFB1, TNF, VEGFA
Сигнальный путь 1Б-17 CCL2, ILIB, IL6,MMP3,MMP9, NFKBI, PTGS2, TNF
Сигнальный путь Р13К-Ак1 BDNF, IL6, IL6R, IRSI, NFKBI, NOS3, TLR4, VEGFA
Сигнальный путь Бс-е Ы PLCG2
Сигнальный путь рецептора лектина С-типа IL10, ILIB, IL6, NFKBI, PLCG2, PTGS2, TNF
Сигнальный путь То11-подобного рецептора ILIB, IL6, NFKBI, TLR4, TNF
Клатрин-опосредованный эндоцитоз IGF2R, LDLR
Продолжение табл.
Биологический путь Общие для заболеваний гены, входящие в сигнальный путь
3. Сигналъныепути, отеетстеенныезаметаболизмжирныхкислот
Сборка плазменного липопротеина АБСА1,АРОА1,АРОЕ
Ремоделирование липопротеинов плазмы ALB,APOAl,APOE, СЕТР, LPL
Сборка, ремоделирование и клиренс липопротеинов в плазме ABCAl,ALB,APOAl,APOE, СЕТР, LDLR, LPL, NPCi
Метаболизм холестерина АВСА1,АРОА1,АРОЕ, СЕТР, LDLR, LPA, LPL, LRP1, NPCi, SORTi
Эфирный липидный обмен PLA2G1B, PLA2G2A
Переваривание и всасывание жира АВСА1, АРОА1, PLA2G1B, PLA2G2A
Секреция желчи ABCB1,HMGCR, LDLR
Сфинголипидный сигнальный путь NFKBi, NOS3, TNF
4. Сигнальные пути, вовлеченные в функционирование нервной системы
Сигналинг с помощью КТИКэ BDNF, IRS1
Сигналинг с помощью КТИК2 (ТИКВ) BDNF
Сигнальный путь нейротрофина BDNF, IRSi, NFKBi, PLCG2, SORTi
Формирование амилоидных волокон APOA1
Аксональное наведение (управление аксонами) MMP9, UNC5C
Серотонинергический синапс PTGS2
Клиренс нейротрансмиттера ALDH2
Эндокринные и другие факторы регулируемой реабсорбции кальция ESRi, VDR
5. Сигнальные пути, вовлеченные в функционирование сердечно-сосудистой системы
УРОРА-УРОРИ2 путь NOS3, VEGFA
Сигналинг с помощью УРОР NOS3, VEGFA
Каскады комплемента и коагуляции F2, PLG, SERPINEl
Активация, сигналинг и агрегация тромбоцитов ALB,APOAl, F2, PLCG2, PLG, SERPINEl, TGFB1, VEGFA
Активация тромбоцитов F2, NOS3, PLCG2
Сигналинг с помощью РЭОР PLG
Напряжение сдвига при атеросклерозе CCL2,HMOXi, ILIA, IL1B,MMP9, NFKBi, NOS3, TNF, VEGFA
Тромбоцитарный гемостаз NOS3
Сигнальный путь апелина NOS3, SERPINEl
Синтез и секреция альдостерона AGT, LDLR
6. Сигнальные пути, вовлеченные вреализацию функций эндокринной системы
Стероидогенез яичников LDLR, PTGS2
Метаболизм пептидных гормонов ACE, AGT
Альдостерон-регулируемая реабсорбция натрия IRSI
7. Сигнальные пути процессов, протекающих в норме и при патологии
Передача сигнала AGT,APOAl,APOE, BDNF, CCR5, ESRi, ESR2, F2, IL6, IL6R, IRSi, LDLR, LPL, LRP1,MMP3,MMP9, NFKBi, NOS3, NR3C1, PLCG2, PLG, PPARG, SERPINEl, TGFB1, TNF, VEGFA
Сигнальный путь клеточных ответов на стресс ILIA, IL6, NFKBi, NR3CI, VEGFA
Сигналинг рецепторных тирозинкиназ BDNF, ESRi, IRSi,MMP9, NOS3, PLG, VEGFA
РОХО-опосредованная транскрипция NR3C1
Сигнальный путь РохО IL10, IL6, IRSi, TGFB1
Сигнальный путь МАРК BDNF, ILIA, ILiB, NFKBi, TGFB1, TNF, VEGFA
Сигнальный путь фосфолипазы Э AGT, F2, PLCG2
Сигнальный путь ТОрр TGFB1, TNF
Окончание табл.
Биологический путь Общие для заболеваний гены, входящие в сигнальный путь
Сигнальный путь HIF-1 НМОХ1, IL6, IL6R, NFKB1, NOS3, PLCG2, SERPINE1, TLR4, VEGFA
Биологическое окисление ALDH2,HPGDS
Организация внеклеточного матрикса ММРЗ,ММР9, PLG, SERPINE1, TGFB1
Деградация внеклеточного матрикса ММРЗ,ММР9, PLG
Фокальная адгезия VEGFA
Регуляция транспорта и поглощения инсулино-подобного фактора роста (IGF) белками, связывающими инсулиноподобный фактор роста (IGFBPs) ALB,APOAl,APOE, F2, IL6, PLG
Сигнальный путь Ras BDNF, NFKB1, PLA2G1B, PLA2G2A, PLCG2, VEGFA
Сигнальные события G-a(i) AGT,APOA!,APOE, LDLR, LPL, LRPi
Циркадные ритмы NR3C1, SERPINEi
ABC транспортеры ABCAi,ABCBi
Сумоилирование внутриклеточных рецепторов ESR1, NR3C1, PPARG, VDR
Сигнальные события G-a (q) AGT,F2,MMP3
Гликолиз/Глюконеогенез ALDH2
СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ, УЧАСТВУЮЩИЕ В ГИБЕЛИ КЛЕТОК
Данные пути включают гены, ассоциированные с БА и ИБС. Сигнальный путь TNF [KEGG:04668] является начальным в реализации апоптотического или некроптотического пути. А именно, передача сигналов от TNFR1 запускает сигнальный путь NF-кВ, а также апоптоз и некроптоз [17]. Помимо этого, апоптоз может запускаться в результате инициации сигнального путир53 [18]. Сигнальный путь некроп-тоза [KEGG:04217] участвует в реализации патогенеза многих заболеваний, включая неврологические заболевания, ишемическое повреждение и вирусную инфекцию [19].
Изменение регуляции и активации данных путей имеет большое значение для развития как ИБС, так и БА. Однако при БА роль апоптоза неоднозначна. Одни исследователи сообщают, что при БА активируются каспазы, в частности каспаза-6, которая запускает процесс апоптоза в головном мозге [20]. Другие исследователи утверждают, что теория апоп-тотической гибели клеток при БА и клиническая картина заболевания несовместимы, поскольку клетки, в отношении которых запущена программа апоптоза, умирают в течение нескольких дней, при этом сохраняется высокий уровень каспазы-3, что должно приводить к острой и массовой потери нейронов. И в таком случае клинические симптомы БА должны быть выявлены на ранней стадии заболевания, а не через десятки лет после начала заболевания [21]. Также известно, что при ИБС апоптоз является ключевым звеном патогенеза [22].
СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ, ВОВЛЕЧЕННЫЕ В ПРОЦЕССЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Сигнальный путь линии кроветворных клеток [КЕСС:04640] отражает цепочку развития клеток крови от гемопоэтических стволовых клеток до зрелых клеток крови, в том числе являющихся клетками иммунной системы. Известно, что повышение общего количества лейкоцитов и отдельно каждого их подтипа позволяет прогнозировать развитие ИБС, кроме того, практически все клеточные элементы крови, включая лейкоциты, эритроциты и тромбоциты, вовлечены в патогенез атеросклероза [23]. Также известно, что тромбоциты принимают участие в развитии белка-предшественника Р-амилоида, и их некоторая функциональная схожесть с нейронами позволяет использовать тромбоциты как модель для исследования болезниАльцгеймера [24].
Сигналинг, опосредованный интерлейкинами (1Ь) [К-Н8А:449147], связан с их плейотропным действием на клетки (влияние на рост и восстановление тканей, гематопоэтический гомеостаз, а также на многочисленные уровни защиты организма от патогенов) [25]. Например, 1Ь-1Р является основным медиатором при реализации острофазного ответа на уровне организма, а также в процессе развития местной воспалительной реакции [26]. Известно, что нарушение коронарного кровотока с ишемией миокарда повышает его концентрацию в крови [27]. Также при болезни Альцгеймера наблюдается повышенный уровень данного интерлейки-на, что свидетельствует о процессе воспаления при данном заболевании [28].
Сигналинг 1Ь-4 и 1Ь-13 [Я-Н8А:6785807] в центральной нервной системе связан с нейропротектор-ным действием 1Ь-4 и 1Ь-13 - подавлением выработки медиаторов воспаления, что подтверждается результатами экспериментального моделирования на животных болезни Альцгеймера [29].
Сигнальный путь 1Ь-17 [КЕСС:04657] включает в себя семейство цитокинов, состоящих из 1Ь-17А-Р, и играет важную роль при острых и хронических воспалительных реакциях [30]. Семейство 1Ь-17 передает сигналы через соответствующие им рецепторы и активирует нижестоящие пути, которые включают МБ-кВ, МАРК и С/ЕВР, индуцирующие экспрессию антимикробных пептидов, цитокинов и хемокинов [31].
Фагоцитоз является важным процессом в реализации защитной функции организма от инфекционных патогенов. Биологический путь Рс-у-Я-опосредованно-го фагоцитоза [КЕСС:04666] реализует данную функцию с помощью у рецепторов Рс клеток, опсонизиро-ванных антителами, которые распознают чужеродный материал. Перекрестное связывание Рс-у-рецепторов инициирует серию сигналов, опосредованных фосфо-рилированием тирозина нескольких белков, которые, в свою очередь, приводят к образованию фагосом в результате перегруппировки актина цитоскелета и ремоделирования мембран [32]. Сигнальный путь фа-госомы [КЕСС:04145] запускается тогда, когда специфические рецепторы на поверхности фагоцитов распознают лиганды на поверхности чужеродных частиц. Приобретение фагосомами лизосомальных протеаз в процессе созревания, а также выделение активных форм кислорода важны для расщепления чужеродных веществ, находящихся в них [33].
Выявленный в ходе биоинформатического анализа сигнальный путь Рс-е-Ы [КЕСС:04664] в тучных клетках инициируется взаимодействием антигена с 1§Е, связанным с внеклеточным доменом а-цепи Кс-е-Ы. Тучные клетки активируют высвобождение предварительно образованных гранул, содержащих биогенные амины и протеогликаны. Активация фос-фолипазы А2 вызывает высвобождение мембранных липидов с последующим развитием липидных медиаторов, таких как лейкотриены, а именно ЬТС4, ЬТБ4, ЬТЕ4, и простагландины, в частности РБС2. Секретируются цитокины, наиболее важные из них: ЮТа, 1Ь-4и1Ь-5 [34,35].
Сигнальный путь рецепторов лектина С-типа [КЕСС:04625] отвечает за функционирование СЬЯ как рецепторов распознавания образов (РЯЯ) для лигандов, происходящих из патогенов в дендритных клетках, макрофагах, нейтрофилах и т.д. После связывания лигандов СЬЯ стимулируют внутриклеточные сигнальные каскады, которые индуцируют
выработку воспалительных цитокинов и хемокинов, следовательно, запускают врожденный и адаптивный иммунитет к патогенам [36].
Вовлеченность общих генов предрасположенности к исследуемым заболеваниям в вышеперечисленные биологические пути может влиять:
- на процессы наработки цитокинов и хемокинов, участвующих в развитии воспаления в нервной и сердечно-сосудистой системах. Так, показано, что микроглия играет ключевую роль в активации воспалительного процесса. Количество микроглии увеличивается у людей с БА и в эксперименте с моделированием БА у трансгенных мышей [37]. Исследования in vitro показывают, что секретируемые клетками микроглии цитокины, в частности IL-ip, IL-6, TNF-a, INF-y, и хемокины способны усиливать иммунный ответ [37]. Также известно, что многие цитокины, например IL-12, IL-23, IL-6, IL-ip, участвуют как в развитии нейродегенерации, так и являются ключевыми элементами при нейровоспалении, опосредованном вторжением лейкоцитов в головной мозг [38]. При ИБС повышение уровня IL-6 и С-ре-активного белка свидетельствует об увеличении поражения коронарных сосудов [39, 40];
- на изменение ответа при воздействии патогенов. При экспериментальной постановке БА на мышах было выявлено, что введение микробных миметиков помимо вызывания сильного системного воспалительного ответа усиливает нейродегене-рацию [41]. При ИБС различные патогенные микроорганизмы могут находиться в атеросклеротической бляшке и поддерживать местную воспалительную реакцию [42]. Однако, независимо от патогенов, обнаруженных в бляшке, развивается системное воспаление за счет высвобождения цитокинов. Например, пародонтальные патогены, такие как P. gingivalis и Actinomycetes comitans, способствуют ответам субпопуляции Thl7 как в селезенке, так и в атеросклеро-тических поражениях, что, в свою очередь, увеличивает высвобождение множества мощных цитокинов, таких как IL-ip, IL-6 hIL-17 [42].
СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА МЕТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Выявленные общие гены предрасположенности к исследуемым заболеваниям также участвуют в сборке плазменного липопротеина [R-HSA:8963898] и ремоделировании липопротеинов плазмы [R-HSA:8963899], Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) образуются в печени и переносят синтезированный там триацилглицерин в другие ткани организма. Частицы липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) образуются в основном в пече-
ни и перемещают несколько видов липидов между тканями и другими липопротеинами [43]. Ремодели-рование липопротеинов плазмы представляет собой последовательность событий, начинающуюся с того, что хиломикроны, циркулируя в организме, приобретают молекулы аполипротеинов СиЕи, взаимодействуя с эндотелиальными липазами, зачастую теряют большую часть своего триацилглицерина. Подвергаясь описанным изменениям, они становятся остатками хиломикронов, которые связываются с рецепторами ЛПНП, прежде всего на поверхности клеток печени. По мере циркулирования хиломикронов, на ЛПОНП воздействуют липопротеиновые липазы, расположенные на эндотелиальных поверхностях кровеносных сосудов и выделяющие жирные кислоты и глицерин. Затем происходит их поглощение тканями и ЛПОНП превращаются сначала в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), и далее в липопротеины низкой плотности (ЛПНП) [44]. Ремоделирование ЛПВП включает в себя превращение связанного с ЛПВП холестерина в эфиры холестерина (ремоделирование сферических ЛПВП). перенос липидов ЛПВП в клетки-мишени с регенерацией пре-рЛПВП и превращение пре-Р ЛПВП в дискоидальные ЛПВП [45].
Идентифицированный в данном исследовании биологический путь метаболизма холестерина [КЕСС:04979] при нарушении его функционирования может привести к повышенному риску различных эндокринных расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний [46]. Общие гены предрасположенности к ИБС и болезни Альцгеймера РЬА2С1В, РЬА2С2А участвуют в реализации эфирного липидного обмена [КЕСЮ:00565].
Выявленные пути переваривания и всасывания жира [КЕСС:04975] и секреции желчи [КЕСС:04976] являются путями, которые принимают участие в снижении уровня холестерина. Сфинголипидный сигнальный путь [КЕСС:04071] отражает роль сфин-гомиелина и продуктов его метаболизма в качестве вторичных мессенджеров при различных метаболических процессах.
Таким образом, изменение липидного обмена при участии данных сигнальных и метаболических путей может приводить к нарушению состояния сосудистой стенки, а именно инфильтрации стенок артерий атерогенными липопротеидами, формированию склеротических бляшек и стенозированию, а также образованию тромбов, и являться ключевым звеном патогенеза ИБС [47].
В головном мозге при БА нарушение метаболизма липидов, а именно повышение уровня холестерина, способствует интеграции Р-амилоида в клеточную
мембрану, что в конечном итоге повышает уровень цитозольного кальция в астроцитах и приводит к гибели нейрона [48]. Высокий уровень холестерина в плазме при определенных условиях способен разрушать гематоэнцефалический барьер, что позволяет системным макрофагам проникнуть в паренхиму мозга и инициировать нейровоспаление [49]. Высокий уровень липопротеинов низкой плотности усиливает активность ВАСЕ-1, влияет на белок-предшественник Р-амилоида и ухудшает синаптическую активность [49]. Также аполипротеин-Е, действующий как переносчик холестерина, может связываться с поверхностными рецепторами клеток и позволяет производить продукты окисления холестерина [50]. Нарушения метаболизма сфинголипидов, в частности его гидролиз, могут приводить к образованию церамида, который при болезни Альцгеймера вызывает апопотоз клеток головного мозга [51].
СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ, ВОВЛЕЧЕННЫЕ В ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Гены предрасположенности к ИБС и болезни Альцгеймера участвуют в передаче сигнала посредством ЖКК2 (таКВ) [КША:9006115] и в сигнальном пути нейротрофина [КЕСС:04722], при этом передача сигнала посредством МТЯК2 (ТККВ) [КН8А:9006115] является частью идентифицированного пути передачи сигнала посредством МТККв [К-ША:166520]. Передача сигнала посредством МТККв представляет собой передачу сигналов от нейротрофинов (ШБ, ШТЗ и ШТ4) че-
рез рецепторы тирозинкиназы МТКК, обладающие предпочтительным нейротрофиновым лигандом, и рецептор смерти р75МТЯ, который взаимодействует со всеми нейротрофинами [52].
Идентифицированный биологический путь формирования амилоидных волокон [Я-Н8А:977225] изначально описывался как реакция полимеризации, зависящая от нуклеации [53], но в настоящее время считается, что она более сложная, с множественными событиями вне пути, приводящими к формированию множества олигомерных структур, помимо фибрилл [54].
Таким образом, рассмотренные в данном блоке сигнальные пути влияют на формирование амилоидных волокон и передачу сигнала с помощью нейротрофинов, что может опосредовать изменения в нервной системе при БА и в сердечно-сосудистой при ИБС.
При БА сигнальный путь формирования амилоидных волокон ответствен за образование Р-амило-ида (АР), который лежит в основе гипотезы амилоидного каскада БА. Она предполагает, что продукция
фрагментов АР42 накапливается в мозге с возрастом [55]. Нейротрофические факторы модулируют си-наптическую пластичность и участвуют в процессах формирования памяти, пониженные уровни, например ВБМР, могут способствовать дегенерации и прогрессирующей атрофии нейронов в головном мозге, пораженном БА [56].
У пациентов с БА уровень АР42 увеличен и также наблюдается отложение данного белка в миокарде [57, 58]. Циркулирующий АР40 ухудшает атеросклероз сосудов и предсказывает прогрессирование заболевания и смертность от сердечно-сосудистых забо-леванийу пациентов с установленной ИБС [58].
СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ, ВОВЛЕЧЕННЫЕ В ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Биологический путь УЕСРА-УЕСРЯ2 [Я-ША: 4420097] является составной частью сигналинга посредством УЕСБ [Я-Н8А:194138] и относится к процессу ангиогенеза. Передача сигналов УЕвРА посредством УЕСРЯ2 является основным путем, активирующим ангиогенез через индукцию пролиферации, выживания, прорастания и миграцию эндо-телиальных клеток, а также с помощью увеличения проницаемости эндотелия [59]. Нарушение функции УЕСР связано с воспалительными заболеваниями, включая атеросклероз [60, 61].
Идентифицированный биологический путь каскадов комплемента и коагуляции [КЕСС:04610] объединяет в себе систему комплимента и коагуляцию крови. Основными последствиями активации комплемента являются опсонизация патогенов, рекрутирование воспалительных и иммунокомпетентных клеток и прямое уничтожение патогенов [62].
Биологические пути активации, сигналинга и агрегации тромбоцитов [Я-Н8А:76002] и активация тромбоцитов [КЕСС:04611] являются аналогами и реализуются при помощи общих генов предрасположенности к ИБС и болезни Альцгеймера. Активация интегрина аПЬрЗ (гликопротеина ПЬ/Ша), наиболее распространенного рецептора тромбоцитов, усиливает адгезию и приводит к взаимодействию тромбоцитов между собой и их агрегации [63].
Гены предрасположенности к исследуемым заболеваниям участвуют в сигналинге с помощью РБСР [Я-ША:186797]. Фактор роста тромбоцитов (РБСР) является мощным стимулятором роста и подвижности клеток соединительной ткани, таких как фиброб-ласты и клетки гладких мышц, а также капиллярных эндотелиальных клеток и нейронов. РБСР связывает и активирует рецепторы а и Р протеинтирозинкина-зы (РТК), которые в свою очередь димеризуются и
подвергаются аутофосфорилированию. Затем сайты фосфорилирования привлекают нижестоящие эффекторы для передачи сигнала в клетку [64].
Биологический путь тромбоцитарного гемостаза [R-HSA:418346] регулируется генами предрасположенности к ИБС и болезни Альцгеймера. При нормальных условиях эндотелий сосудов поддерживает расширение сосудов, ингибирует адгезию и активацию тромбоцитов, подавляет коагуляцию, усиливает расщепление фибрина и обладает противовоспалительным характером. При острой сосудистой травме преобладают вазоконстрикторные механизмы, и эндотелий приобретает протромботический, проко-агуляционный и провоспалительный характер. Это достигается за счет уменьшения эндотелиальных дилатационных агентов: аденозина, N0 и проста-циклина; и прямым воздействием АДФ, серотони-на и тромбоксана на клетки гладких мышц сосудов, чтобы вызвать их сокращение. В нормальных условиях ламинарный поток индуцирует экспрессию сосудистого эндотелиального СОХ-2 и синтез про-стациклина (PGI2), который, в свою очередь, стимулирует активность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). PGI2 и N0 противодействуют активации и агрегации тромбоцитов, как и экто-АДФаза CD39, которая уменьшает активацию и рекрутирование тромбоцитов путем метаболизма АДФ, высвобождаемых тромбоцитами [65].
Таким образом, гены предрасположенности, общие для БА и ИБС, вовлечены в реализацию сигнальной трансдукции, влияющей на процессы ангиогенеза, свертываемость крови, выработку воспалительных цитокинов, нарушение которых имеет большое значение при развитии ИБС, а также БА.
Повышенный уровень VEGF, индуцируемого гипоксией фактора роста эндотелия сосудов, был обнаружен в стенках сосудов, периваскулярных отложениях, астроцитах и интратекальном пространстве пациентов с болезнью Альцгеймера и соответствовал хронической церебральной гипоперфузии и гипоксии, которые наблюдались у этих людей [66]. Также, помимо VEGF, сосуды головного мозга при БА высвобождают молекулы, способные влиять на ангиогенез, в том числе IL-ip, IL-6, IL-8, TNF, TGFP, МСР1, тромбин, ангиопоэтин 2, интегрины aVP3 и аУр5 и HIFla [66].
СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ, ВОВЛЕЧЕННЫЕ В РЕАЛИЗАЦИЮ ФУНКЦИЙ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
Метаболизм пептидных гормонов [R-HSA: 2980736] включает в себя модификацию пептидных гормонов после секреции и их разложение внеклеточ-
ными протеазами. Например, метаболизм инсулина протекает в 4 этапа: образование внутримолекулярных дисульфидных связей, образование комплексов проинсулин-цинк-кальций, протеолитическое расщепление проинсулина с помощью PCSK1 (РС1/3) и PCSK2 с образованием инсулина, транслокация гранул через цитозоль к плазматической мембране. А во время метаболизма ангиотензиногена в ангиотензин ренин расщепляет ангиотензиноген с образованием ангиотензина I. Два С-концевых аминокислотных остатка ангиотензина I затем удаляются ангиотен-зин-превращающим ферментом, расположенным на поверхности эндотелиальных клеток, с образованием ангиотензина II, активного пептида, который вызывает сужение сосудов, резорбцию натрия и хлорида, экскрецию калия, задержку воды и секрецию альдостерона [67].
Биологический путь альдостерон-регулируемой реабсорбции натрия [KEGG:04960] отражает роль альдостерона в метаболизме натрия и калия, связываясь с рецепторами эпителиальных минералокорти-коидов в клетках почечного собирательного протока, локализованных в дистальном нефроне, способствуя реабсорбции натрия и экскреции калия [68].
В ходе анализа обогащения также были выявлены пути, повсеместно встречающиеся в норме, и изменения регуляции которых наблюдаются при большом числе различных заболеваний. К данной группе были отнесены следующие пути: передача сигнала внутрь клетки [R-HSA:162582], сигнальный путь клеточных ответов на стресс [R-HSA:2262752], сиг-налингрецепторныхтирозинкиназ [R-HSA:9006934], сигнальный путь МАРК [KEGG:04010], сигнальный путь FoxO [KEGG:04068] и FOXO-onocpe-дованная транскрипция [R-HSA:9614085], сигнальный путь фосфолипазы D [KEGG:04072], сигнальный путь TGF-P [KEGG:04350], сигнальный путь HIF-1 [KEGG:04066], биологическое окисление [R-HSA:211859], биологический путь организации внеклеточного матрикса [R-HSA:1474244], деградация внеклеточного матрикса [R-HSA:1474228], фокальной адгезии [KEGG:04510], регуляция транспорта и поглощения инсулиноподобного фактора роста (IGF) белками, связывающими инсулиноподобный фактор роста (IGFBPs) [R-HSA:381426], сигнальный путь Ras [KEGG:04014],
Отдельно следует отметить роль гена АроЕ4 в развитии исследуемых заболеваний. В исследовании, изучающем связь между посмертной невропатологией болезни Альцгеймера и ишемической болезни сердца, было выявлено, что у носителей аллеля АроЕ4 существует значительная взаимосвязь [69]. Аполипопротеин Е (АроЕ), участвующий
в восприимчивости к БА, регулирует транспорт и метаболизм липидов [44]. Также в 2018 г. вышла статья W. Chen и соавт., которые рассматривали т&иАроЕ4 в качестве мишени для лечения ИБС и болезни Альцгеймера. Было показано, что мутация гена аполи-протеина Е ведет к нарушению обмена холестерина, что может привести к развитию ИБС и болезни Альцгеймера; мутация АВСА1 приводит к тому же самому результату [6].
Полученные результаты согласуются с результатами исследования, в котором изучались варианты генов, способствующие воспалению и метаболизму холестерина, в связи с острым инфарктом миокарда и болезнью Альцгеймера. В результате было установлено, что острый инфаркт миокарда и БА имеют общие генетические предпосылки, связанные с метаболизмом холестерина и усилением регуляции воспаления [70].
Таким образом, проведенное исследование сигнальных и метаболических путей демонстрирует, что гены, ассоциированные с болезнью Альцгеймера и ишемической болезнью сердца, участвуют в процессах, связанных с гибелью клеток, поддержанием воспаления, метаболизмом жирных кислот, а также с функционированием нервной, сердечно-сосудистой и эндокринной систем.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате исследования были выявлены 69 общих для БА и ИБС биологических путей, среди которых важную роль в изменении внутри и межклеточных взаимодействий клеточного гомеостаза могут играть пути, участвующие в гибели клеток; связанные с врожденной иммунной системой; ответственные за метаболизм жирных кислот; а также процессы сигнальной трансдукции, влияющие на функционирование нервной системы, сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы. Полученные результаты позволяют предположить наличие ряда механизмов влияния генетических факторов болезни Альцгеймера и ишемической болезни сердца на процессы развития данных заболеваний.
Исходя из участия сигнальных путей в процессах, описанных выше, можно предположить, что гены предрасположенности, вовлеченные в реализацию данных путей, регулируют процессы:
- апоптоза, как нейронов, так и кардиомиоцитов;
- наработки воспалительных цитокинов и хемо-кинов и, как следствие, поддержание воспалительного процесса;
- метаболизма липидов, при изменении которого могут образовываться склеротические бляшки на стенках сосудов и приводить к развитию ИБС, а
также при определенных условиях может возникать нейровоспаление в головном мозге;
- формирования Р-амилоида, как в головном мозге, так и в миокарде;
- ангиогенеза, в частности при БА повышается уровень VEGF в стенках сосудов.
Результаты данного исследования обеспечивают более глубокое понимание молекулярно-генетиче-ских механизмов сочетанного развития исследуемых заболеваний и их корректного лечения, а также являются предпосылками к дальнейшему изучению данных патологий.
СПИСОК источников
1. Alzheimer's Disease International. The costs of dementia: advocacy, media and stigma. World Alzheimer Rep. 2019 Attitudes toDement. 2019;100-101.
2. Naj A.C., Schellenberg G.D. (ADGC) fortheADGC. Genomic variants, genes, and pathways of Alzheimer's disease: An overview. Am. J. Med. Genet. Part В Neuropsychiatr. Genet. 2017;174(l):5-26. DOI: 10.1002/ajmg.b.32499.
3. Barber R.C. The genetics of Alzheimer's disease. Scientifica (Cairo). 2012;2012:246210. DOI: 10.6064/2012/246210.
4. Tini G., Scagliola R., Monacelli F., La Malfa G., Porto I., Brunelli C., Rosa G.M. Alzheimer's Disease and Cardiovascular Disease: A Particular Association. Cardiol. Res. Pract. 2020;2020:2617970. DOI: 10.1155/2020/2617970.
5. De Bruijn R.F., Ikram M.A. Cardiovascular risk factors and future risk of Alzheimer's disease. BMCMed. 2014;12:130. DOI: 10.1186/sl2916-014-0130-5.
6. Aronson M.K., Ooi W.L., Morgenstern H., Hafner A., Masur D., Crystal H. et al. Women, myocardial infarction, and dementia in the very old. Neurology. 1990;40(7):1102 LP-1102. DOI: 10.1212/wnl.40.7.1102.
7. Левин O.C., Трусова H.A. Сосудистые факторы риска болезни Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(7-2):3-12.
8. Wolf Р.А. Contributions of the Framingham Heart Study to Stroke and Dementia Epidemiologic Research at 60 Years. Arch. Neurol. 2012;69(5):567-571. DOI: 10.1001/archneu-rol.2011.977.
9. Newman A.B., Fitzpatrick A.L., Lopez O., Jackson S., Lyket-sos C., Jagust W. et al. Dementia and Alzheimer's disease incidence in relationship to cardiovascular disease in the Cardiovascular Health Study Cohort. J. Am. Geri-atr. Soc. 2005;53(7):1101-1107. DOI: 10.1111/j.l532-5415.2005.53360.x.
10. Knopman D.S., Petersen R.C., Cha R.H., Edland S.D., Roc-ca W.A. Coronary artery bypass grafting is not a risk factor for dementiaor Alzheimer disease.jVeMro/ogy.2005;65(7):986LP-990. DOI: 10.1212/01.wnl.0000171954.92119.c7.
11. Ikram M.A., Brusselle G., Ghanbari M., Goedegebure A., Ikram M.K., Kavousi M. et al. Objectives, design and main findings until 2020 from the Rotterdam Study. Eur. J. Epidemiol. 2020;35(5):483-517.001: 10.1007/sl0654-020-00640-5.
12. Liu G., Yao L., Liu J., Jiang Y., Ma G.; Genetic and Environmental Risk for Alzheimer's disease (GERAD1) Consortium et
al. Cardiovascular disease contributes to Alzheimer's disease: evidence from large-scale genome-wide association studies. Neurobiol. Aging. 2014;35(4):786-792. DOI: 10.1016/j.neu-robiolaging.2013.10.084.
13. Pinero J., Bravo A., Queralt-Rosinach N., Gutierrez-Sacristan A., Deu-Pons J., Centeno E. et al. DisGeNET: a comprehensive platform integrating information on human disease-associated genes and variants. Nucleic Acids Res. 2017;45(Dl):D833-839. DOI: 10.1093/nar/gkw943.
14. Bindea G., Mlecnik В., Hackl H., Charoentong P., Tosolini M., Kirilovsky A. et al. ClueGO: a Cytoscape plug-in to decipher functionally grouped gene ontology and pathway annotation networks. Bioinformatics. 2009;25(8):1091-1093. DOI: 10.1093/bioinformatics/btpl01.
15. Kanehisa M., Goto S. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes. Nucleic Acids Res. 2000;28(l):27-30. DOI: 10.1093/nar/28.1.27.
16. Fabregat A., Jupe S., Matthews L., Sidiropoulos K., Gillespie M., Garapati P. et al. The Reactome Pathway Knowledgebase. Nucleic Acids Res. 2018;46(Dl):D649-655. DOI: 10.1093/ nar/gkxll32.
17. Chu W.-M. Tumor necrosis factor. Cancer Lett. 2013;328(2):222-225. DOI: 10.1016/j.canlet.2012.10.014.
18. Jacobs S.B.R., Basak S., Murray J. I., PathakN., Attardi L.D. Siva is an apoptosis-selective p53 target gene important for neuronal cell death. Cell Death Differ. 2007;14(7):1374-1385. DOI: 10.1038/sj.cdd.4402128.
19. Vandenabeele P., Galluzzi L., VandenBerghe Т., Kroemer G. Molecular mechanisms ofnecroptosis: an ordered cellular explosion. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010;11(10):700-714. DOI: 10.1038/nrm2970.
20. Guo H., Albrecht S., Bourdeau M., Petzke Т., Bergeron C., LeBlanc A.C. Active caspase-6 and caspase-6-cleaved tau in neuropil threads, neuritic plaques, and neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease.,4ra. J. Pathol. 2004;165(2):523-531. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)63317-2.
21. Zhu X., Raina A.K., Perry G., Smith M.A. Apoptosis in Alzheimer disease: a mathematical improbability. Curr. Alzheimer Res. 2006;3(4):393-396. DOI: 10.2174/156720506778249470.
22. Dong Y., Chen H., Gao J., Liu Y., Li J., Wang J. Molecular machinery and interplay of apoptosis and autophagy in coronary heart disease. J. Mol. Cell Cardiol. 2019;136:27-41. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.09.001.
23. MadjidM., Awanl., Willerson J.T., Casscells S.W. Leukocyte count and coronary heart disease: implications for risk assessment. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;44(10):1945-1956. DOI: 10.1016/j.jacc.2004.07.056.
24. Духинова M.C., Пономарёв Е.Д. Роль тромбоцитов в нейро-воспалительных заболеваниях. Обзор. ВестникМосковско-гоуниверситета 'Серия 16Биология. 2018;73(3):125-131.
25. Vosshenrich C.A.J., Di Santo J.P. Interleukin signaling. Curr. Biol. 2002;12(22):R760-763. DOI: 10.1016/s0960-9822(02)01286-1.
26. Симбирцев A.C. Интерлейкин-1: от эксперимента в клинику. Медицинская иммунология. 2001;3(3):431-438.
27. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза. Терапевтический архив. 2004;79(1):78-82.
28. Ng A., Tam W.W., Zhang M.W., Ho C.S., Husain S.F., Mcln-tyre R S. et al. IL-ip, IL-6, TNF-oi and CRP in Elderly Patients with Depression or Alzheimer's disease: Systematic Review and Meta-Analysis. Sci. Rep. 2018; 8(1):12050. DOI: 10.1038/s41598-018-30487-6.
29. Kawahara K., Suenobu M., Yoshida A., Koga K., Hyodo A., Ohtsuka H. et al. Intracerebral microinjection of interleukin-4/ interleukin-13 reduces P-amyloid accumulation in the ipsi-lateral side and improves cognitive deficits in young amyloid precursor protein 23 mice. Neuroscience. 2012;207:243-260. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.01.049.
30. Song X., Qian Y. IL-17 family cytokines mediated signaling in the pathogenesis of inflammatory diseases. Cell Signal. 2013;25(12):2335-2347. DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.07.021
31. GaffenS.L. Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nat. Rev. Immunol. 2009;9(8):556-567. DOI: 10.1038/ nri2586.
32. Joshi T., Butchar J.P., Tridandapani S. Fey receptor signaling in phagocytes. Int. J. Hematol. 2006;84(3):210-216. DOI: 10.1532/IJH97.06140.
33. Stuart L.M., Ezekowitz R.A.B. Phagocytosis: elegant complexity. Immunity. 2005;22(5):539-50. DOI: 10.1016/j.immu-ni.2005.05.002.
34. Nadler M.J., Matthews S.A., Turner H., Kinet J.P. Signal transduction by the high-affinity immunoglobulin E receptor Fc epsilon RI: coupling form to function. Adv. Immunol. 2000;76:325-355. DOI: 10.1016/s0065-2776(01)76022-l.
35. Siraganian R.P. Mast cell signal transduction from the high-affinity IgE receptor. Curr. Opin. Immunol. 2003;15(6):639-646. DOI: 10.1016/j.coi.2003.09.010.
36. Geijtenbeek T.B.H., Gringhuis S.I. C-type lectin receptors in the control of T helper cell differentiation. Nat. Rev. Immunol. 2016;16(7):433-448. DOI: 10.1038/nri.2016.55.
37. Combs C.K. Inflammation and microglia actions in Alzheimer's disease. J. Neuroimmune Pharmacol. 2009;4(4):380-388. DOI: 10.1007/sll481-009-9165-3.
38. Becher B., Spath S., Goverman J. Cytokine networks in neuroinflammation. Nat. Rev. Immunol. 2017;17(l):49-59. DOI: 10.1038/nri.2016.123.
39. Grammas P. Neurovascular dysfunction, inflammation and endothelial activation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. J. Neuroinflammation. 2011;8:26. DOI: 10.1186/1742-2094-8-26.
40. Fioranelli M., Bottaccioli A.G., Bottaccioli F., Bianchi M., Rovesti M., Roccia M.G. Stress and Inflammation in Coronary Artery Disease: A Review Psychoneuroendocrineimmu-nology-Based. Front. Immunol. 2018;9:2031. DOI: 10.3389/ fimmu.2018.02031.
41. Field R., Campion S., Warren C., Murray C., Cunningham C.. Systemic challenge with the TLR3 agonist poly I:C induces amplified IFNalpha/beta and IL-lbeta responses in the diseased brain and exacerbates chronic neurodegeneration. Brain Behav. Immun. 2010;24(6):996-1007. DOI: 10.1016/j.bbi.2010.04.004.
42. Pothineni N.V.K., Subramany S., Kuriakose K., Shirazi L.F., Romeo F., Shah P.K. et al. Infections, atherosclerosis, and coronary heart disease. Eur. Heart J. 2017;38(43):3195-3201. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx362.
43. Vance J.E., Vance D.E. The assembly of lipids into lipopro-
teins during secretion. Experientia. 1990;46(6):560-569. DOI: 10.1007/BF01939694.
44. Gibbons G.F., Wiggins D., Brown A.-M., Hebbachi A.-M. Synthesis and function of hepatic very-low-density lipoprotein. Biochem. Soc. Trans. 2004;32(l):59-64. DOI: 10.1042/ bst0320059.
45. Rye K.A., Clay M.A., Barter P.J. Remodelling of high density lipoproteins by plasma factors. Atherosclerosis. 1999;145(2):227-238. DOI: 10.1016/s0021-9150(99)00150-l.
46. Cortes V.A., Busso D., Maiz A., Arteaga A., Nervi F., Rigot-ti A. Physiological and pathological implications of cholesterol. FrontBiosci. 2014;19(3):416-428. DOI: 10.2741/4216.
47. Дидигова P.T., Инарокова A.M., Имагожева М.Я., Маме-дов М.Н. Современные взгляды на этнологию и диагностику ишемической болезни сердца .Лечебное дело. 2011;4:11-17 .
48. Abramov A.Y., Ionov М., Pavlov Е., Duchen M.R. Membrane cholesterol content plays a key role in the neurotoxicity of P-amyloid: implications for Alzheimer's disease. Aging Cell. 2011;10(4):595-603. DOI: 10.1111/j.l474-9726.2011.00685.x.
49. Chen X., Hui L., Geiger J.D. Role of LDL cholesterol and endolysosomes in amyloidogenesis and Alzheimer's disease. J. Neurol. Neurophysiol. 2014;5(5):236. DOI: 10.4172/21559562.1000236.
50. Liu C.C., Kanekiyo Т., Xu H., Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nature Reviews. Neurology. 2013;9(2):106-118. DOI: 10.1038/nrneu-rol.2012.263.
51. Mullen T.D., Obeid L.M. Ceramide and apoptosis: exploring the enigmatic connections between sphingolipid metabolism and programmed cell death. Anticancer Agents Med. Chem. 2012;12(4):340-363. DOI: 10.2174/187152012800228661.
52. Skaper S.D. The neurotrophin family of neurotrophic factors: an overview. Methods Mol. Biol. 2012;846:1-12. DOI: 10.1007/978-l-61779-536-7_l.
53. Teplow D.B. Structural and kinetic features of amyloid beta-protein fibrillogenesis. Amyloid. 1998;5(2):121-142. DOI: 10.3109/13506129808995290.
54. RoychaudhuriR., YangM.,HoshiM.M., TeplowD.B. Amyloid beta-protein assembly and Alzheimer disease. J. Biol. Chem. 2009;284(8):4749-4753. DOI: 10.1074/jbc.R800036200.
55. Ricciarelli R., Fedele E. The amyloid cascade hypothesis in Alzheimer's disease: it's time to change our mind. Curr. Neu-ropharmacol. 2017;15(6):926-935. DOI: 10.2174/1570159X 15666170116143743.
56. Amidfar M., de Oliveira J., Kucharska E., Budni J., Kim Y.K. The role of CREB and BDNF in neurobiology and treatment of Alzheimer's disease. Life Sci. 2020;257:118020. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118020.
57. Troncone L., Luciani M., Coggins M., Wilker E.H., Ho C.Y., Codispoti K.E. et al. Ap amyloid pathology affects the hearts of patients with Alzheimer's disease: mind the heart. J. Am. Coll. Cardiol. 2016;68(22):2395-2407. DOI: 10.1016/j. jacc.2016.08.073.
58. Janelidze S., Stomrud E., Palmqvist S., Zetterberg H., van Westen D., Jeromin A. et al. Plasma P-amyloid in Alzheimer's disease and vascular disease. Sci. Rep. 2016;6:26801. DOI: 10.1038/srep26801.
59. Lohela M., Bry M., Tammela T., Alitalo K. VEGFs and receptors involved in angiogenesis versus lymphangiogenesis. Curr. Opin. Cell Biol. 2009;21(2):154-165. DOI: 10.1016/j. ceb.2008.12.012.
60. Shibuya M., Claesson-Welsh L. Signal transduction by VEGF receptors in regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Exp. Cell Res. 2006;312(5):549-560. DOI: 10.1016/j. yexcr.2005.11.012.
61. Matsumoto T., Mugishima H. Signal transduction via vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors and their roles in atherogenesis. J. Atheroscler. Thromb. 2006;13(3):130-5. DOI: 10.5551/jat.l3.130.
62. Mathern D.R., Heeger P.S. Molecules great and small: The complement system. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015;10(9):1636-1650. DOI: 10.2215/CJN.06230614.
63. Phillips D.R., Charo I.F., Scarborough R.M. GPIIb-IIIa: The responsive integrin. Cell. 1991;65(3):359-362. DOI: 10.1016/0092-8674(91)90451-4.
64. Tallquist M., Kazlauskas A. PDGF signaling in cells and mice. Cytokine Growth Factor Rev. 2004;15(4):205-213. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2004.03.003.
65. Kunapuli S.P., Dorsam R.T., Kim S., Quintan T.M. Platelet purinergic receptors. Curr. Opin. Pharmacol. 2003;3(2):175-
180. DOI: 10.1016/sl471-4892(03)00007-9.
66. Steiner D.F. On the discovery of precursor processing. Methods Mol. Biol. 2011;768:3-11. DOI: 10.1007/978-1-61779-204-5_l.
67. Rozansky D.J. The role of Aldosterone in Renal Sodium Transport. Semin. Nephrol. 2006;26(2):173-181. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2005.09.008.
68. Beeri M.S., Rapp M., Silverman J.M., Schmeidler J., Grossman H.T., Fallon J.T. et al. Coronary artery disease is associated with Alzheimer disease neuropathology in APOE4 carriers. Neurology. 2006;66(9):1399 LP-1404. DOI: 10.1212/01. wnl.0000210447.19748.0b.
69. Martins I.J., Hone E., Foster J.K., Sunram-Lea S.I., Gnjec A., Fuller S.J. et al. Apolipoprotein E, cholesterol metabolism, diabetes, and the convergence of risk factors for Alzheimer's disease and cardiovascular disease. Mol. Psychiatry. 2006;ll(8):721-736. DOI: 10.1038/sj.mp.4001854.
70. Licastro F., Chiappelli M., Caldarera C.M., Porcellini E., Carbone I., Caruso C. et al. Sharing pathogenetic mechanisms between acute myocardial infarction and Alzheimer's disease as shown by partially overlapping of gene variant profiles. J. Alzheimers Dis. 2011;23(3):421-431. DOI: 10.3233/JAD-2010-090871.
Информация об авторах
Часовских Наталия Юрьевна - д-р мед. наук, профессор, и. о. зав. кафедрой медицинской и биологической кибернетики, СибГМУ, г. Томск, nch03@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-6077-0347
Чижик Евгения Евгеньевна - ассистент, кафедра медицинской и биологической кибернетики, СибГМУ, г. Томск, evgenika06@gmail.com
(Н) Чижик Евгения Евгеньевна, evgenika06@gmail.com
Поступила в редакцию 25.01.2022; одобрена после рецензирования 04.05.2022; принята к публикации 09.06.2022
