CC BY
60© А.Н. Кучер, 2021 https://doi.org/10.29296/24999490-2021-01-03
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ САРКОПЕНИИ
А.Н. Кучер
НИИ медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Российская Федерация, 634050, Томск, Набережная реки Ушайки, д. 10
Е-mail: aksana.kucher@medgenetics.ru
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Кучер Аксана Николаевна — ведущий научный сотрудник лаборатории популяционной генетики Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук, НИИ медицинской генетики, профессор, доктор биологических наук. Тел.: +7(3822) 51-29-02. E-mail: aksana.kucher@medgenetics.ru ORCID: 0000-0003-3824-3641
Саркопения — это прогрессирующая генерализованная патология скелетных мышц многофакторной природы. Настоящий обзор посвящен анализу молекулярно-генетических маркеров, которые могут вносить вклад в формирование риска развития саркопении и в изменчивость диагностически значимых для данного заболевания признаков. По данным GWAS для полиморфных вариантов 369 генов установлены ассоциации с фенотипом «мышечная масса». Согласно информации, представленной в базе DisGeNet об ассоциированных с саркопенией генах, и в Gene Ontology — о генах, участвующих в регуляции процессов атрофии (G0:0014737, G0:0014732, G0:0014736) и регенерации (G0:0014839) мышц, 69 генов могут рассматриваться в качестве генов-кандидатов саркопении. Гены, ассоциированные с мышечной массой, и гены-кандидаты саркопении обладают плейотропными свойствами, вовлечены в регуляцию широкого спектра биологических процессов (включая метаболизм гормонов, углеводов, липидов, протеина; ответ на стимулы (половые гормоны, нутриенты), регуляция экспрессии генов, про-теин/серинкиназной активности и МАРК-сигнального пути); ассоциированы с коморбидными с саркопений заболеваниями многофакторной природы, чувствительны или определяют ответ на лекарственные средства, гормоны, нутриены (включая креатин, кортикостероиды, альдостерон, антагонисты альдостерона, метформин, белковые добавки). Между здоровыми индивидами и страдающими саркопенией зарегистрированы различия по уровню метилирования ДНК и по уровню экспрессии генов (в том числе и в мышцах), продукты которых участвуют в метаболических путях, значимых как для поддержания гомеостаза в мышцах. На характер метилирования и уровень экспрессии генов оказывает влияние широкий спектр факторов, включая возраст обследуемых, их гормональный фон, уровень физической активности и тип физических упражнений, потребление нутриентов.
Таким образом, к настоящему времени на геномном, эпигеномном и транскриптомном уровнях выявлен широкий спектр молекулярно-генетических маркеров, которые наряду с традиционными факторами риска (и во взаимодействии с ними) могут вносить вклад в риск развития саркопении.
Ключевые слова: саркопения, кандидатные гены, транскриптом, эпигенетические маркеры, метаболические пути
MOLECULAR AND GENETIC MARKERS OF SARKOPENIA A.N. Kucher
Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Science, Ushaika Embankment, 10, Tomsk, 634050, Russian Federation Е-mail: aksana.kucher@medgenetics.ru
INFORMATION ABOUT THE AUTHOR
Kucher Aksana Nikolaevna — Leading Researcher, Laboratory of Population Genetics. Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Science, professor, doctor of Biological Sciences. Tel.: +7 (3822) 51-29-02. E-mail: aksana.kucher@medgenetics.ru ORCID: 0000-0003-3824-3641
Sarcopenia is a progressive and generalized pathology of skeletal muscles of multi-factor nature. The present review focuses on the analysis of molecular genetic markers that may contribute both to sarcopenia risk formation and the variability of diagnostically relevant signs for a given disease. According to GWAS, polymorphic variants of369genes are associated with such a diagnostically significant sign for sarcopenia as "muscle mass". According to information provided in the database «DisGeNet» on sarcopenia-associated genes, and in «Gene Ontology» on genes involved in regulation of muscle atrophy (G0:0014737, G0:0014732, G0:0014736) and muscle regeneration (G0:0014839), 69 genes can be considered as candidate sarcopenia genes. Genes associated with muscle mass and candidate genes for sarcopenia have pleiotropic properties, are involved in the regulation of a wide range of biological processes (including the metabolism of hormones, carbohydrates, lipids, proteins; response to stimuli (sex hormones, nutrients), in the regulation of gene expression , protein/serine kinase activity and MAPK signaling pathway); these genes are associated with multi-factorial diseases that are comorbid with sarcopenia; sensitive or determine the response to drugs, hormones, nutrienes (including creatine, corticosteroids, aldosterone,
aldosterone antagonists, metformin, protein. Differences are recorded between healthy individuals and sarcopenia sufferers in the level of DNA methylation and in the level of gene expression (including in muscles), the products of which are involved in metabolic pathways significant for maintaining homeostasis in muscles. The methylation pattern and the level of gene expression is influenced by a wide range of factors, including the age of individuals, their hormonal background, the level of physical activity and the type of physical exercise, the consumption of nutrients.
Thus, by now, a wide range of molecular genetic markers have been identified at the genomic, epigenome, and transcriptomic levels, which, along with traditional risk factors (and in interaction with them), can contribute to the risk of developing sarcopenia.
Key words: sarcopenia, candidate genes, transcriptome, epigenetic markers, metabolic pathways
Саркопения — прогрессирующая генерализованная патология скелетных мышц, которая связана с повышенной вероятностью неблагоприятных исходов, включая падения, переломы, инвалидность и смерть [1]. Данное заболевание является клинически гетерогенным: выделяют первичную, связанную с возрастом (когда нет других очевидных причин развития болезни), возникающую вторично по отношению к какому-либо системному заболеванию и обусловленную особенностями образа жизни сарко-пению [1]. В качестве критериев диагностики сарко-пении используют такие показатели как мышечная сила, количество/качество мышц и физическая работоспособность.
Известен широкий спектр факторов риска развития саркопении, действующих на организменном, органном, клеточном, биохимическом и уровнях. К их числу относят низкую физическую активность, недостаточное или несбалансированное питание, ожирение, стеатоз и атрофию мышц, увеличение объема соединительной ткани и жесткости миофи-брилл, дисбаланс между синтезом и деградацией мышечных белков, нейродегенеративные процессы, стресс, гормональные нарушения, глюкозото-лерантность, хроническое воспаление, митохондри-альную дисфункцию, оксидативный стресс [1—4]. Генетический компонент значим для формирования предрасположенности к саркопении в целом и для изменчивости ее клинических фенотипов и факторов риска [4—6]. Коэффициент наследуемости (Ы) мышечной силы варьирует от 22 до 85%, размера мышц — от 70 до 90%; мышечной массы — от 45 до 90%; даже у пожилых людей коэффициент наследуемости аппендикулярной массы скелетной мускулатуры составляет примерно 20%, мышечной силы — около 10% у мужчин и около 30% у женщин (цит. по [5, 7]). Наследуемой является и скорость потери мышечной массы (^=64%) [8]. Значение генетических факторов в определении изменчивости массы/силы мышц и их функциональных особенностей подтверждается современными молекуляр-но-генетическими исследованиями [3, 5, 6, 9, 10]. М. Korostishevsky и соавт. [6] показали, что 162 метаболита плазмы крови коррелируют с величиной аппендикулярной мышечной массы и объясняют 17,4% ее изменчивости; наибольший вклад в этот показатель (11,1%) вносят всего 3 метаболита — ураты, манноза и неизвестное вещество Х12063. Согласно
результатам GWAS, уровень данных метаболитов и величина аппендикулярной мышечной массы ассоциированы с генетическими вариантами [6, 9]. В то же время вышеприведенные значения коэффициентов наследуемости свидетельствуют об участии и средовых факторов в детерминации изменчивости признаков, диагностически значимых для саркопе-нии, что подтверждает многофакторную природу данного заболевания.
Цель настоящего обзора состоит в обобщении научных публикаций, посвященных изучению моле-кулярно-генетических маркеров саркопении и некоторых диагностически значимых для данного заболевания признаков.
В качестве источника информации использованы базы данных научных публикаций (PubMed, eLIBRARY.RU), геномные, протеомные, биоинфор-матические базы (GWAS Catalog [9], Gene Ontology [11] UniPprot [12], DisGeNet [13]).
Для 2 групп генов (1 — гены, ассоциированные с мышечной массой по данным GWAS; 2 — гены, отнесенные к категории генов-кандидатов саркопении по DisGeNet [13], Gene Ontology [11]) с использованием аналитических инструментов PANTHER [14] и WebGestalt [15, 16] проведен анализ обогащения с целью раскрытия функций генов и выявления биологических процессов, заболеваний и лекарственных препаратов, с которыми данные гены (кодируемые ими белки) ассоциированы с вероятностью, отличной от случайного события (избыточно представлены).
Геномный анализ
По данным GWAS, с диагностически значимым для саркопении признаком «мышечная масса» ассоциированы полиморфные варианты 369 генов (из них 223 — белок-кодирующие гены) [9]. Непосредственно для саркопении GWAS не проводились, но выполнялись работы по поиску генетических маркеров с использованием кандидатного подхода [7, 13]. В DisGeNet к числу ассоциированных с саркопени-ей отнесены 27 генов (белков), из них три (MSTN, HSD11B1, IGF1) связаны с риском развития ее возрастной клинической формы. Кроме того, известны гены, продукты которых вовлечены в регуляцию атрофии (по Gene Ontology G0:0014737, G0:0014732, G0:0014736) и регенерации (G0:0014839) мышц. Исходя из этих источников, 68 генов можно отнести к числу «генов-кандидатов саркопении».
Гены, ассоциированные по данным GWAS с мышечной массой, обладают выраженными плей-отропными свойствами и участвуют в 245 биологических процессах (по Gene Ontology согласно оценке по [14]). Несмотря на поисковый подход при проведении GWAS, среди ассоциированных с мышечной массой оказались гены, кодирующие продукты, участвующие в развитии и функционировании костно-мышечной системы, в детерминации изменчивости факторов риска саркопении. В частности, они избыточно представлены в Hippo-сигнальном пути (по KEGG — Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, согласно анализу по [16]), определяющем формирование размера органов посредством регуляции клеточной пролиферации и апоптоза (гены PATJ, APC2, CTNNB1, WNT4, BMP5, BMP6, TGFB2, GDF5, CCND3); ассоциированы с массой тела (PCSK1, BDNF, FTO, SEC16B), атрофией мышц (CTNNB1, KCNH2, TRIM63, FOXO3), участвуют в дифференцировке мышечных клеток (WNT4), в регуляции сокращения мышц (PLCE1), в формировании мышечной гиперплазии (NOS3), в ответе на боль (EDNRB) [11, 12]. Ассоциированные с мышечной массой гены вовлечены в апоптоз (AKT2, ATAD5, CSRNP3, CTNNB1, FAF1, FAIM2, GDF5, HMGA2, PML, RYBP, SMAD6, SOCS2, TGFB2), энергетические процессы (ADCY9, AKT2, AMPD3, ATAD5, CDK6, CPS1, DGKI, DNAJB4, FHIT, HSP90AB3P, MST1R, MVK, NADK, PDIK1L, PIP4K2B, PRKG2, PRKG2, TP53, TRPM7, UBE2F), ответ на многие нутриенты (в том числе аминокислоты - BCKDHB, CPS1, SLC38A1/Ä8; белки - PAPPA, CPS1; глюкозу - MLXIPL, FHIT, MLXIPL, FOXO3, PTCH1), участвуют в поддержании гомеостаза биометаллов (ADGRV1, CYBRD1, FIBIN, KCNC2), витаминов (BMP6, IGF2 и PTCH1 - витамина А, TRIM25 - витамина D) [10, 11].
Вклад отдельных полиморфных вариантов в формирование изменчивости мышечной массы по данным GWAS невелик [9], что, наряду с большим числом ассоциированных генов, подтверждает полигенный характер наследования данного фенотипа. В то же время представленность ассоциированных по GWAS генов с мышечной массой в биологических процессах, значимых для развития саркопении и ее отдельных факторов риска, отличается от случайных событий (табл. 1). Это касается, в частности, таких процессов, как регуляция уровня гормонов и ответ на гормоны; ответ на стресс, ряд эндогенных и экзогенных стимулов; метаболизм липидов и углеводов.
По данным GWAS, по сравнению с генами, ассоциированными с мышечной массой, гены-кандидаты саркопении обладали еще более выраженными плейотропными свойствами и оказались вовлечены в 780 биологических процессов (примеры таких процессов приведены в табл. 1). С учетом критериев формирования выборки генов-кандидатов сарко-пении, ожидаемым является, что среди значимых
процессов были регенерация скелетной мышечной ткани; рост/развитие, атрофия мышц, регенерация мышц (в таблице не приведены). Кроме того, как и в случае генов, ассоциированных с мышечной массой по GWAS, гены-кандидаты саркопении оказались вовлечены в биологические процессы, значимые для развития данного патологического состояния, действие которых проявляется на клеточном и орга-низменном уровнях (см. табл. 1). Среди таких процессов — адаптация мышц; ответ на стресс, активность и неактивность мышц, денервацию мышц, на различные компоненты пищи (кофеин, ионы калия, лейцин, липиды (в том числе липопротеины низкой плотности)) и ксенобиотики (никотин), обезвоживание, гормоны (дексаметазон, эстрадиол, тестостерон), активные формы кислорода, оксидативный стресс, оксид азота.
Только два гена — FOXO3 и TRIM63 — были зарегистрированы и среди ассоциированных с мышечной массой по GWAS, и среди отнесенных к категории генов-кандидатов саркопении. Продукты этих генов вовлечены в такие биологические процессы как метаболизм гормонов, углеводов, липидов, протеина; регуляция экспрессии генов, протеин/серин-киназной активности и МАРК-сигнального пути (см. табл. 1).
Продукты ряда генов, ассоциированных с мышечной массой, и генов-кандидатов саркопении вовлечены в метаболизм ксенобиотиков. Среди них - SOD1, KCNC2, TET2, UGT2B28, SLC22A3/A (гены, кодирующие данные белки, ассоциированные с мышечной массой), GPX1 (значим для регенерации мышц). Нагрузка организма ксенобиотиками может повышать риск развития саркопении [17, 18], и риск будет выше при наличии у индивидов неблагоприятных аллельных вариантов в этих генах.
Значимость для развития саркопении некоторых генов-кандидатов подтверждается клиническими данными и экспериментальными исследованиями. Мутации в некоторых генах приводят к заболеваниям, при которых наблюдаются структурно-функциональные нарушения мышц. Мутации в гене SGCD (Delta-sarcoglycan) являются причиной развития дилатационной кардиомиопатии (OMIM 606685, rs121909298), аутосомно-рецессив-ной формы мышечной дистрофии (OMIM 601287, rs121909297); мутации в гене MSTN (Growth/ differentiation factor 8) приводят к мышечной гипертрофии (OMIM 614160; 267D^N, 268F^L, 312E^Q и др.) [12, 19].
Интересные данные получены для гена-кандидата саркопении SOD1, кодирующего супероксид-дисмуазу [Cu-Zn]. Одна из функций SOD1 — уничтожение образующихся в живых клетках свободных радикалов, являющихся токсичными для биологических систем (оксидативный стресс является фактором риска развития саркопении [2]). Мыши с нокаутом гена Sodl (Sodl-/-) характеризовались
Таблица 1
Биологические процессы (по [11]), в которых участвуют гены, ассоциированные с массой тела по GWAS, и гены-кандидаты саркопении
Table 1
Biological processes (as per [11]) involving genes associated with body weight according to GWAS and candidate genes for sarcopenia
Биологические процессы Гены R FDR
Гены, ассоциированные с мышечной массой по GWAS
Регуляция биосинтеза альдостерона (00:0032347) BMP5, BMP6, WNT4 33,72 0,0235
Сигнальный путь рецептора гормона роста (00:0060396) GH1, CSHL1, GHR, PIK3R1, SOCS2 19,67 0,0035
Позитивная регуляция процесса биосинтеза гликогена (00:0045725) AKT2, IGF1, IGF2, INS 18,51 0,0173
Регуляция сигнального пути рецептора инсулиноподобного фактора роста (00:0043567) BMP5, GH1, GHSR, IGF1, IGFBP2 17,11 0,0055
Транспорт органических катионов (00:0015695) RALBP1, SLC38A2, SLC22A2, SLC22A3, SLC22A5, SLC44A2 16,28 0,0017
Ответ на глюкокортикоиды (00:0031960)* APPA, BMP6, CALCR, CPS1, FIBIN, FOXO3, GHSR, GHR, IGFBP2, TRIM63 5,39 0,0065
Ответ на эстрадиол (00:0032355)* CTNNB1, ESR1, GH1, GHR, GHSR, IGFBP2, NCOR2, PTCH1, SOCS2 4,95 0,0180
Регуляция уровней нейротрансмиттеров (00:0001505) CPS1, ESR1, GAD2, GLYAT, DGKI, DOC2A, NOS3, PPFIA2, SNPH, SLC1A3, всего 16 генов 3,54 0,0059
Фермент-связанный рецепторный белковый сигнальный путь (00:0007167) BAIAP2, EFEMP1, FGF3, FGFR4, FOXO3, GHR, LTBP1, SOCS2, TGFB2, TP53, всего 32 гена 3,49 7,32x10-6
Развитие скелетной системы (00:0001501) AKAP13, FGF18, GDF5, GHR, HMGA2, IGF1, IGF2, VCAN, MEPE, NPR3, всего - 22 гена 3,46 6,68x10-4
Регуляция уровня гормонов (00:0010817)* ECE1, FSHR, GHR, KCNC2, KLK6, PCSK1, PCSK1N, SYTL4, TFAP2B, WNT4, всего 22 гена 3,34 6,91x10-4
Ответ на уровень питательных веществ (00:0031667)* C2, CPS1, CSHL1, FOXK2, FOXO3, GH1, IL1B, SETDB1, SLC22A3, TP53, всего 22 гена 3,24 0,0011
Ответ на лекарственные препараты (00:0042493)* CPS1, FIBIN, GAD2, IGFBP2, KCNH2, PLEKHA1, PTCH1, SETDB1, SLC1A3, TGFB2, всего - 30 генов 2,32 0,0059
Ответ на липиды (00:0033993)* CTNNB1, FOXO3, IL1B, IL37, NCOR2, NOS3, PAPPA, GHSR, SOCS2, TRIB1, всего 24 гена 2,18 0,0393
Регуляция ответа на стресс (00:0080134) ATAD5, CDK6, CTNNB1, EDNRB, FOXO3, PSMA6, SLF2, SYTL4, TAB1, VPS13C, всего 35 генов 1,90 0,0321
Регуляция ответа на стимул (00:0048583)* HMGA2, KLK6, LTBP1, MST1R, PIK3R1, PML, RALBP1, SKAP1, TFAP2B, TRIM25, всего 95 генов 1, 73 5,12x10-5
Клеточные взаимодействия (00:0007154)* AKAP13, BDNF, GALNT3, GHSR, GPR139, FGF18, FSHR, HMGA2, MTMR3, PML, RALBP1, SOCS2, всего 108 генов 1,52 8,39x10-4
Развитие анатомических структур (00:0048856)* APC2, ECE1, FGF18, FSHR, KAZN, PLAG1, PML, UNC5C, VCAN, ZBTB40, всего - 102 гена 1,47 0,0034
Метаболические процессы соединений азота (00:0006807)* FGF18, GHR, MST1R, NUP160, PIK3R1, PML, SETD7, TFAP2B, TRIM25, VCAN, всего 120 генов 1,35 0,0156
Ответ на стимул (00:0050896)* APC2, GHR, GNA12, KCNMA1, PIK3R1, RALBP1, SLC38A2, TFAP2B, TRIM25, UNC5C, всего 143 гена 1,32 0,0063
Гены-кандидаты саркопении
Ответ на стимулы, участвующие в регуляции мышечной адаптации (00:0014874) ACTN3, DAGI, DMD, FBXO32, MYOG, PPARGCIA, SGCA, TRIM63 >100 3,1x10-16
Продолжение табл. 1 Continuing of table 1
Биологические процессы Гены R FDR
Ответ на неактивность мышц (00:0014870) ACTN3, DAG1, DMD, FBXO32, MYOG, PKM, SGCA >100 3,24x10-11
Ответ на денервацию, вовлеченную в регуляцию мышечной адаптации (00:0014894) ACTN3, DAG1, DMD, FBXO32, MYOG, SGCA >100 1,92x10-9
Адаптация мышц (00:0043500) ACTN3, CFLAR, EZH2, IL15, MSTN, MYOD1, MYOG, PPARGC1A, PPP3CA, TRIM63 95,82 4,45x10-14
Ответ на оксид азота (00:0071731) CFLAR, FOXO1 32,28 0,044
Позитивная регуляция метаболизма углеводов в клетке (00:0010676) ACTN3, PPARGC1A 20,44 0,0022
Регуляция биосинтеза углеводов (00:0043255) IGF1, FOXO1, LEP, MTOR, NFKB1, PPARGC1A 18,97 6,69x10-5
Старение (00:0007568) ARNTL, DAG1, DMD, ENO3, FOXO3, IL15, LEP, MTOR, PPARGC1A, PPP3CA, SOD1 12,09 2,60x10-7
Ответ на ретиноевую кислоту (00:0032526) FZD7, LEP, MYOG, WNT10B 10,95 0,0153
Ответ клеток на липиды (00:0071396) ANXA1, CFLAR, DAG1, FOXO1, FBXO32, LEP, MSTN, MYOD1, MYOG, PPARGC1A, всего 18 генов 10,43 2,26x10-11
Ответ клеток на гормональный стимул (00:0032870) CFLAR, FOXO1, FOXO3, GH1, LEP, METTL21C, MYOG, NR3C1, REN, WNT10B, всего 18 генов 9,00 2,14x10-10
Ответ на органические циклические соединения (00:0014070) DAG1, KLF5, METTL21C, MTHFR, MTOR, NFKB1, REN, SOD1, TRIM63, WNT10B, всего 26 генов 8,58 4,30x10-15
Ответ на питательные вещества (00:0007584) IL15, MTHFR, LEP, PKM, MTOR, SOD1 8,32 0,0035
Активация Т-клеток (00:0042110) ANXA1, FZD7, IL15, LEP, MTOR, PPP3CA 7,80 0,0046
Ответ на оксидативный стресс (00:0006979) ARNTL, ANXA1, CFLAR, EZH2, FOXO1, FOXO3, GPX1, PPARGC1A, SOD1 7,08 2,99x10-4
Ответ на уровень питательных веществ (00:0031667)* FOXO1, FOXO3, GH1, IL15, LEP, MTHFR, MTOR, MYOD1, PKM, PPARGC1A, RPS6KB1, SOD1 6,88 1,29x10-5
Регуляция секреции гормонов (00:0046883) ANXA1, ARNTL, LEP, PPP3CA, REN, TNF 6,76 0,0085
Ответ на абиотический стимул (00:0009628) CFLAR, GPX1, SOD1, DYSF, PKM, GADD45A, TRIM63, EYS, MTOR, CD9, всего 25 генов 6,59 4,16x10-12
Ответ на соединения азота (00:1901698) ANXA1, EZH2, FOXO1, FOXO3, IGF1, LEP, MTOR, REN, SOD1, TNF, всего 23 гена 6,45 7,60x10-11
Клеточный ответ на кислородсодержащие соединения (00:1901700)* CD9, FBXO32, GH1, GPX1, LEP, MTHFR, MTOR, REN, SOD1, TNF, всего 33 гена 6,31 3,10x10-16
Ответ на стресс (00:0006950) BIN3, DYSF, ENO3, EYS, KLF5, LMNA, NACA, SGCA, TARBP2, TNF, всего 50 генов 4,24 8,63x10-21
Ответ на органические субстраты (00:0010033)* FOXO1, GH1, IGF1, LEP, LMNA, NR3C1, RPS6KB1, SOD1, TNF, WNT7A, всего 35 генов 3,55 1,97x10-10
Примечание. R — избыточная представленность (Fold Enrichment) генов в тестируемой панели по сравнению с ожидаемым числом по PANTHER Overrepresentation Test [14]; FDR — вероятность ложноположительных результатов, оцененная по методу Бенджамини — Хохберга. * — отмечены биологические процессы, общие для двух анализируемых групп генов.
Note. R — Fold Enrichment of genes in the test panel compared to the expected number according to the PANTHER Overrepresentation Test [14]; FDR is the probability of false positive results, estimated by the Benjamini — Hochberg method. * — biological processes common to the two analyzed groups of genes are noted.
высоким уровнем окисдативного стресса, более короткой продолжительностью жизни (сокращалась на 30%) и наличием множества фенотипов ускоренного старения, среди которых наиболее заметными являлись потеря массы и функции мышц [20]. У пожилых пациентов, страдающих артериальной
гипертензией и имеющих низкие значения индекса мышечной массы (ИММ<0,55), зарегистрирована пониженная активность SOD1 на фоне высокого окислительного потенциала, а у пациентов с ИММ>0,55 наблюдали компенсаторное повышение концентрации данного фермента, содержание
которого было выше, чем в группе здоровых индивидов [21]. У человека мутации в гене SODI могут являются причиной бокового амиотрофического склероза (нейродегенеративного расстройства, приводящего к истощению мышц и фатальному параличу) с доминантным (rs17878855, rs377427683, rs80265967 др.) и рецессивным (rs80265967, rs121912459. rs121912445) типами наследования (OMIM 105400); спорадической прогрессирующей тетраплегии и осевой гипотонии (OMIM 618598) [12, 19, 22]. Кодируемые геном SODI протеин дикого типа и его формы, характерные для бокового амиотрофического склероза, при нарушении внутримолекулярной дисульфидной связи или при отсутствии связи с ионами цинка способствуют накоплению агрегатов данного белка, обладающих цитотоксическим действием, при этом связывание с цинком способствует димеризации и стабилизации нативного белка [12, 23].
Для функционирования многих белков и ферментов, кодируемых генами, ассоциированными с мышечной массой, и генами-кандидатами сар-копении необходимы биометаллы и витамины. Например, ионы Mg и Mn являются кофакторами для ADCY9, DIS3L2, PRORP, XXYLT1, ионы Zn -для SOD1, AMPD, PAPPA, ECE1, TRPM7, AMZ1, витамин B6 - для GAD2, PDXDC1 [12]. В общей сложности, более 50% из числа белков, которые кодируют ассоциированные с мышечной массой гены (по данным GWAS), и 30% белков, кодируемых генами-кандидатами саркопении, функционально связаны с биометаллами и витаминами; наиболее «востребованы» данными белками ионы Zn, Ca и Mg. Дефицит витаминов, макро- и микроэлементов может приводить к снижению физической активности, слабости, ускоренному старению и другим неблагоприятным проявлениям [24], характерным для саркопении. Поэтому на риск развития сарко-пении могут влиять как структурные особенности генов, так и обеспеченность витаминами, макро-и микроэлементами, важными для поддержания функционального состояния кодируемых данными генами белков и ферментов. Вместе с тем потребность в витаминах, микро- и макроэлементах, других компонентах диеты также зависит от генетических особенностей индивидов [9, 25], и это может быть еще одним генетическим компонентом риска развития саркопении.
Ассоциированность генов-кандидатов саркопении с многофакторными заболеваниями и лекарственными препаратами
Согласно результатам анализа обогащения по WebGestalt, гены-кандидаты саркопении ассоциированы не только с патологией мышечной системы (мышечная атрофия/дистрофия), но и с рядом широко распространенный заболеваний (табл. 2), спектр которых во многом совпадает с перечнем болезней, сопутствующих саркопении [26, 27]. Среди этих пато-
логий — заболевания сердечно-сосудистой, нервной, выделительной и эндокринной систем органов (см. табл. 2). Такая коморбидность может быть следствием общности факторов риска и, с учетом биологических процессов, в которых участвуют кодируемые рассматриваемыми генами белки (см. табл. 1), патогенетических механизмов.
Общие факторы риска (низкая физическая активность, хроническое воспаление, мальнутриция и др.) известны для саркопении и сердечно-сосудистых заболеваний, деменции, сахарного диабета, патологий респираторной системы [27], что может приводить к более высокой распространенности саркопе-нии у людей с этими возрастными заболеваниями. В то же время как саркопения может повышать шанс развития данных патологий, так и коморбидные заболевания увеличивают риск развития саркопении. Например, Cao Y. и соавт. [28] пресаркопению рассматривают в качестве независимого фактора риска атеросклероза, а массу аппендикулярных скелетных мышц связывают с вероятностью развития атеросклероза сонных артерий. Среди страдающих артериальной гипертензией лиц пожилого возраста структурно-функциональные изменения сердца, клинически проявляющиеся миокардиальной дисфункцией, более выражены у лиц с низким индексом мышечной массы [21].
Саркопения распространена среди больных сахарным диабетом типа 2 (главным образом у женщин), особенно в сочетании с хронической болезнью почек и периферической нейропатией [29]. В исследованиях in vitro установлено, что клетки скелетных мышц от индивидов, страдающих сахарным диабетом, секретируют белки (миокины), подавляющие секрецию инсулина, а клетки от здоровых индивидов при стрессе выделяют миокины, стимулирующие секрецию инсулина; то есть при сахарном диабете типа 2 резистентность к инсулину и подавление адаптивного повышения секреции инсулина являются внутренним свойством клеток скелетных мышц [30]. Несмотря на то, что конкретные белки не были выявлены, авторы процитированного исследования предположили, что эти эффекты достигаются при участии PI3-K, PKC и(или) p38 MAPK сигнальных путей.
Трансплантация жировой ткани от мышей с ожирением в перимышечные области мышей с нормальным весом приводила к увеличению содержания транскрипционных факторов FoxO, что приводило к увеличению экспрессии в мышцах генов, связанных с протеолизом (AtroginI и MuRFI) и клеточным старением (pI9 и p2I) [31]. При удалении у мышей с ожирением перимышечной жировой ткани наблюдался обратный эффект: ослаблялась мышечная атрофия и подавлялась повышенная экспрессия генов, связанных с протеолизом и клеточным старением в мышцах [31], то есть эктопическое отложение жира, окружающее мышцу, влияет на уровень экспрессии генов, значимых для развития саркопении, что увеличивает риск развития данного патологического состояния.
Таблица 2
Примеры заболеваний и лекарственных препаратов, ассоциированных с генами-кандидатами саркопении*
Table 2
Examples of diseases and drugs associated with candidate genes for sarcopenia*
Патология, средство (Ш) Гены FDR
Гипертоническая болезнь (итк:С0020538) ACE, MTOR, GPXI, NR3CI, ANXAI, HSDIIBI, IGFI, LEP, REN, SODI, RPS6KBI, TNF 5,62x10-7
Мышечная атрофия (итк:С0026846) FBXO32, GHI, IGFI, SODI, TRIM63 1,97x10-6
Гипертрофия левого желудочка (итк:С0149721) ACE, MTOR, PPP3CA, REN, RPS6KBI 4,36x10-5
Ишемия головного мозга (итк:С0007786) ACE, GPXI, MTHFR, NFKBI, SODI, TNF 0,0018
Сердечная недостаточность (итк:С0018801) PPARGCIA, ACE, MSTN, REN, SODI, TNF 0,0071
Кардиомегалия (итк:С0018800) DMD, IGFI, REN, TNF, TRIM63 0,0033
Заболевания печени (итк:С0023895) ENO3, MTHFR, NFKBI, SODI, TNF 0,0033
Дегенеративные заболевания нервной системы (итк:С0027746) IGFI, LEP, SODI, TNF, CD9 0,0045
Нарушение мозгового кровообращения (итк:С0038454) ACE, MTHFR, SODI, TNF 0,0045
Почечная недостаточность, хроническая (итк:С0022661) ACE, IGFI, NFKBI, TNF 0,0076
Инфаркт миокарда (итк:С0027051) PPARGCIA, ACE, REN, SODI, TNF 0,0082
Заболевания почек (итк:С0022658) ACE, ANXAI, IGFI, MTHFR, REN 0,0085
Инсулинорезистентность (итк:С0021655) GHI, HSDIIBI, LEP, TNF 0,0088
Сахарный диабет, тип 2 (итк:С0011860) PPARGCIA,, GPXI, LEP, NFKBI, SODI, TNF 0,0148
Мышечная дистрофия (итк:С0026850) DMD, SELENON 0,0242
Депрессивные нарушения (итк:С0011581) NR3CI, MTHFR, SODI 0,0289
Периферическая нейропатия (итк:С0031117) PPARGCIA,, GPXI, IGFI, MTHFR, PPP3CA, SGCA, TNF 0,0289
Лекарственное поражение печени (итк:С0860207) GADD45A, IGFI, MTHFR, SODI, TNF 0,0289
Ожирение (итк:С0028754) FOXO3, GHI, GPXI, HSDIIBI, LEP, SODI, TNF 0,0289
Креатин (РА164778930) PPARGCIA,, ACE, DMD, MSTN, LMNA, MYODI, MYOG, SGCA, DYSF, TRIM63, ACTN3 1,06x10-9
Кортикостероиды (РА10832)** FBXO32, GH1, NR3C1, ANXAI, HSD11B1, IGF1, LEP, ARNTL, NFKBI, REN, TRIM63 2,43x10-8
Глюкоза (РА449773) PPARGCIA,, ACE, FOXOI, MTOR, GHI, NR3CI, HSDIIBI, IGFI, LEP, PKM, RPS6KBI, TNF 1,22x10-5
Противовоспалительные средства (РА164712458)*** GH1, NR3C1, ANXA1, HSD11B1, IGFI, LEP, ARNTL, NFKB1, TNF 1,48x10-5
Метформин (РА450395) PPARGCIA, FOXO3, MTOR, HSDIIBI, IGFI, LEP 3,05x10-5
Ресвератрол (РА165291838) FOXOI, FOXO3, MTOR, NFKBI, RPS6KBI 0,0001
Рекомбинантный инсулин (РА164744571) FOXOI, FOXO3, MTOR, GHI, IGFI, LEP, RPS6KBI 0,0003
Гормоны поджелудочной железы (РА164713144) PPARGCIA, FOXOI, MTOR, GHI, HSDIIBI, IGFI, LEP, RPS6KBI 0,0015
Кишечные противовоспалительные средства (РА164712843) NR3CI, ANXAI, NFKBI, TNF 0,0023
Гормоны и родственные агенты (ГО:РА164712793) NR3CI, HSDIIBI, IGFI, LEP 0,0026
Белковые добавки (РА451465) FBXO32, GPXI, MTHFR, TRIM63 0,0030
Ферментные ингибиторы (РА164712732) ACE, GADD45A, FOXOI, FOXO3, MTOR, NFKBI, PPP3CA, REN, RPS6KBI, CFLAR 0,0038
Антагонисты альдостерона (РА164712326) ACE, NR3CI, REN 0,0077
Примечание. * Приведены данные на основании оценок избыточности представленности генов-кандидатов саркопении среди ассоциированных с заболеваниями и лекарственными препаратами по WebGestalt [15, 16]. ID — регистрационный номер в DisGeNET [13] для заболеваний и GLAD4U для лекарственных препаратов. Жирным шрифтом выделены гены, ассоциированные с: ** — анаболическими стероидами (PA164712361) и *** — нестероидными противовоспалительными средствами (PA164712462). FDR — вероятность ложнопо-ложительных результатов, оцененная по методу Бенджамини — Хохберга.
Note. * Data are given based on estimates of enrichment of candidate genes for sarcopenia among those associated with diseases and drugs according to WebGestalt [15, 16]. ID — registration number in DisGeNET [13] for diseases and GLAD4U for drugs. In bold, the genes associated with: ** — anabolic steroids (PA164712361); *** —non-steroidal anti-inflammatory agents (PA164712362) are indicated. FDR is the probability of false positive results estimated by the Benjamini — Hochberg method.
Продолжение табл. 2 Continuing of table 2
Патология, средство (ID) Гены FDR
Ингибиторы протеинкиназы (PA164713204) GADD45A, FOXO1, FOXO3, MTOR, IGF1, NFKB1, PPP3CA, RPS6KB1, CFLAR 0,0084
Ингибиторы протеинкиназы (ID:PA164713204) GADD45A, FOXO1, FOXO3, MTOR, IGF1, NFKB1, PPP3CA, RPS6KB1, CFLAR 0.0084
Иммунодепрессанты (PA164712821) MTOR, MTHFR, PPP3CA, RPS6, RPS6KB1, TNF 0,0113
Альдостерон (PA164924487) ACE, NR3C1, HSD11B1, REN 0,0166
Окисд азота (PA450635) ACE, MTHFR, NFKB1, SOD1, TNF 0,0171
Антагонисты ангиотензина II (PA164712372) ACE, REN, KLF5, ACTN3 0,0290
Интересен спектр лекарственных препаратов, с которыми ассоциированы гены-кандидаты саркопении (см. табл. 1, 2). Среди них — креатин, различные гормональные препараты (в том числе эстра-диол, тестостерон, инсулин), гипогликемические лекарственные средства, ингибиторы протеинки-назы (противоопухолевые проепараты). Креатин применяется для повышения эффективности физических нагрузок и увеличения мышечной массы у спортсменов и пожилых людей. С данным препаратом ассоциированы 11 генов-кандидатов сар-копении (см. табл. 2). Креатин может также синтезироваться в организме, для чего необходимы аминокислоты (аргинин, глицин, метионин), а также белки, кодируемые генами GATM (связан с атрофией мышц), GAMT, CKMT2, SLC6A8 (вовлечены в процесс сокращения мышц), а также CKM, CKB, HEL-S-20, CKMT1A [11, 12].
Риск развития саркопении зависит от уровня половых гормонов [32—35]. Тестостерон защищает скелетные мышцы от апоптоза путем снижения экспрессии р53 (вовлечен в процессы апоптоза, некроза, контроль клеточного цикла) и поддержания в неактивном состоянии транскрипционного фактора FoxO3a (позитивно регулирует процесс атрофии мышц) [34]. У ВИЧ-положительных мужчины с потерей веса, прием тестостерона способствовал увеличению мышечной массы, при этом регистрировали увеличение экспрессии генов, участвующих в миогенезе и синтезе мышечного белка, регуляции иммунного ответа и ремоделировании хроматина [36]. Примечательно, что прием данного гормона приводил к активации генных сетей, функционирование которых у здоровых молодых мужчин отличается от такового у пожилых, страдающими саркопенией.
Снижение уровня эстрогенов у женщин вызывает апоптоз в скелетных мышцах, что приводит к потере массы и силы мышц [33]. У женщин в постменопаузе в мышцах происходит изменение экспрессии генов, продукты которых задействованы в энергетических процессах и синтезе белка [37], но транскриптомные профили модулируются заместительной гормональной терапией [35]. У принимающих в постменопаузе гормонозаместительную терапию женщин, по сравнению с группой не коррегирующих гормональный статус, в мышцах зарегистрирован более высокий уровень экспрессии генов, задействованных в поддержании мышечного гомеостаза — MYOD (myogenic differentiation factor), MYOG (myogenin), MYF5 (myogenic factor 5), MRF4 (muscle regulatory factor 4) и FST (follistatin) [35]. Кроме того, недостаток эстрогена у женщин в постменопаузе может снизить чувствительность к анаболическим стимулам (таким как тренировки и оптимизация диеты) и ускорить потерю мышечной массы [32].
К саркопении может приводить избыток глюко-кортикоидов, возникающий, в частности, при стрессе (является фактором риска данной патологии) и заболеваниях надпочечников. На модельных объектах (на мышах) в экспериментах in vivo, ex vivo и in vitro показано, что избыток глюкокортикоидов сопровождается активацией в мышечной ткани генов, значимых для атрофии мышц (FBXO32, MuRFl, MUSA1), и увеличением экспрессии компонентов сигнального пути NOTCH [38], ответственного за поддержание клеточного гомеостаза и устойчивости клеток взрослого организма (регулирует ответы на стимулы, клеточные взаимодействия). Также одним из значимых биологических процессов для генов, ассоциированных с мышечной массой, является «Регуляция биосинтеза альдостерона» (см. табл. 1).
Ассоциированными с генами-кандидатами сар-копении оказались также лекарственные препараты, применяемые для лечения коморбидных с саркопе-нией заболеваний (сахарного диабета, заболеваний сердечно-сосудистой системы, онкозаболеваний). Приведенные данные свидетельствуют о сложных взаимодействиях между общими генетическими факторами и патогенетическими механизмами, лежащими в основе саркопении и коморбидных с ней заболеваний.
Эпигенетические модификации
Риск развития болезней (в том числе и сарко-пении), может зависеть не только от структурных особенностей регуляторных и кодирующих регионов генов-кандидатов, но и от их эпигенетических модификаций. Прежде всего, следует отметить, что ряд генов, ассоциированных с мышечной массой (METTL2B, ZBTB38, FTO, METTL2B, TET2), регенерацией мышц (EZH2, GPX1) и саркопенией (MTHFR, METTL21C), вовлечены в процессы метилирования ДНК [9, 11, 12]. Среди генов, ассоциированных с мышечной массой, зарегистрированы также гены микроРНК (MIR3144, MIR34AHG, MIR4418, MIR4435-2HG, MIR5702, MIR6074, MIR6074) [9], участвующие в регуляции экспрессии на уровне трансляции.
У лиц с саркопенией в клетках крови наблюдали более высокий уровень метилирования CpG-сайтов регуляторных регионов ряда генов, включая гены, продукты которых участвуют в функционировании мышц, регуляции актинового цитоскелета и в энергетическом обмене [10]. Авторы отметили, что зарегистрированные ими изменения статуса метилирования генов HSPB1, PBX4, CNKSR3, ORMDL3, MIR10A, ZNF619 и CRADD у лиц с саркопенией согласуется с данными других исследователей, что свидетельствует о неслучайности выявленных изменений. Гиперметилированный статус был установлен для промотора гена VDR (кодирует рецептор витамина D) [10], полиморфные варианты которого также вносят вклад в изменчивость показателя «сила скелетных мышц» и в риск развития саркопении [39].
Метилирование ДНК — процесс, чувствительный к различным средовым воздействиям (в т.ч. к загрязнению воздуха, токсическим металлам, полициклическим ароматическим углеводородам, органическим загрязнителям, табачному дыму, биотическим агентам) [40], зависит от обеспеченности нутриентами [41], модифицируется физической активностью [42, 43]. Для метилирования необходимы белок (в качестве источника метильных групп), ионы Zn, Se, витамины B2, B6, B12, фолиевая кислота [41]. Страдающие саркопенией значительно меньше употребляют белка, в их рационе снижен уровень (даже с учетом дополнительного приема витаминных комплексов) омега-3 жирных кислот, витаминов B6, B12, D, E, фолиевой кислоты, магния, селена, цинка [44].
Обратная зависимость между саркопенией (или показателями, характеризующими данное состояние) и уровнем незаменимых аминокислот, аминокислот с разветвленной цепью, холина, витамина B6 зарегистрирована у индивидов с низкой массой тела и низким уровнем лептина, а также повышенным содержанием адипонектина и липопротеинов высокой плотности [17]. Витамины B6, B12, фолиевую кислоту рекомендуют использовать в качестве вспомогательной терапии при гипергомоцистеинемии, способствующей развитию миопатии скелетных мышц вследствие окислительного стресса и воспаления [45]. Таким образом, неадекватная обеспеченность нутриентами может влиять на риск развития сарко-пении посредством изменения метилирования генов, продукты которых отвечают за поддержание гомео-стаза в мышцах.
Установлены различия по уровню метилирования генов в мышцах в зависимости от физической активности [42, 43]. У физически активных мужчин, по сравнению с ведущими малоактивный образ жизни (средний возраст обследованных — 62 года), наблюдали более низкий уровень метилирования промоторных регионов 714 генов [43]. Гипомети-лированы были, в частности, гены, кодирующие инсулин-чувствительные ферменты, участвующие в метаболизме гликогена (ADPGK, GIG2, GIS1, AMY2B, PFKFB1), гликолизе (PMK, PDHA1) и цикле трикарбоновых кислот (IDH3A); генов легкой цепи миозина (MLC), дистрофина (DMD); гены, продукты которых участвуют в полимеризации актина (GCPR, FGD1/3, DRF3, PAK, PIX, RaclGEF), реакции окислительного стресса (MGST1, OXR1, SOD2, CAT) [43].
Число и спектр генов с измененным статусом метилирования в мышцах зависит от типа тренировки. D.C. Turner и соавт. [46] установили, что после анаэробной нагрузки 270 генов были гипо-метилированы, 216 — гиперметилированы, после упражнений на сопротивление — 592 и 98 генов соответственно были гипо- и гиперметилированы, и только для пяти генов (FLNB, MYH9, SRGAP1, SRGN, ZMIZ1) при обоих условиях зарегистрировано гипометилирование и повышенная экспрессия. Статус гипометилирования этих пяти генов сохранялся и после тренировки, на основании чего авторы заключили, что они связаны с эпигенетической памятью в скелетных мышцах.
Транскриптомный анализ
МикроРНК, участвующие в эпигенетической регуляции экспрессии генов на уровне трансляции, также кодируются генами, и эффективность их работы определяется структурными вариантами, эпигенетическими модификациями и уровнем транскрипции. Y. Zheng и соавт. [47] зарегистрировали 23 дифференциально экспрессирующихся гена микроРНК при сравнении транскриптомов мышц молодых и пожилых индивидов. Гены-мишени ми-
кроРНК, уровень экспрессии которых был повышен у пожилых, участвуют в окситациновом метаболическом пути, NOTCH и AMPK-сигнальных путях, а гены-мишени микроРНК с пониженным уровнем экспрессии - в эстрогеновом сигнальном пути. К числу ключевых в регуляторной сети микроРНК, играющих важную роль в процессе старения скелетных мышц, авторы отнесли miR-19a (связана с AMPK-сигнальным путем) и miR-34a (участвует в метаболическом пути клеточного старения и MAPK-сигнальном пути) [47]. В другом исследовании [48] у пациентов с синдромом возрастной слабости наблюдали повышенный уровень ассоциированной с воспалением miR-21, который коррелировал с метаболитами, отражающими окислительные процессы в плазме крови.
При саркопении зарегистрировано снижение экспрессии в мышцах MIRI33B (специфичная для мышц микроРНК) [49], в плазме крови — MIR208B, MIR499, MIRI55, MIR222, MIR328 и MIR2I0 (эти микроРНК рассматривают в качестве потенциальных маркеров данной патологии) [50]. По данным F. Iannone и соавт. [49], более низкий уровень предрасполагающих к развитию саркопении miR-133b и miR-206 связан с плохим статусом питания, а уровень данных микроРНК положительно коррелировал с уровнем альбумина в плазме крови и отрицательно — с уровнем ферритин. Экспрессия специфичных для мышц микроРНК модулируется физическими нагрузками, зависит от приема незаменимых аминокислот, белков и углеводов [51—53], а также от возраста и гормонального статуса индивидов [32, 54].
При саркопении изменяется экспрессия не только генов микроРНК. Транскриптом скелетных мышц молодых и старых/саркопенических крыс различался по 682 генам: при саркопении для 347 генов показан более низкий, а для 335 — более высокий уровень экспрессии [55]. Низкий уровень экспрессии установлен для генов, продукты которых участвуют в формировании внеклеточного матрикса и адгезии клеток, а высокий — для генов, продукты которых вовлечены в иммунный ответ, участвуют в протеолизе, убиквитин-зависимой деградации и являются компонентами протеасом, влияют на стресс/антиоксидантные реакции. У лиц старше 60 лет, страдающих саркопенией, по сравнению со здоровыми индивидами, изменялась экспрессия 673 генов (для 128 генов повышалась, для 545 — понижалась) [56]. Высокий уровень экспрессии зарегистрирован для генов, вовлеченных в PPAR-сигнальный путь (активируется в ответ на разные стимулы — нейротрансмиттеры, гормоны, ростовые факторы), а также связанных с метаболизмом жирных кислот и липидов (в частности, FABP4, PLINI и ADIPOQ), а низкий уровень — для генов митохондриального матрикса.
Регистрируются гендерные различия по характеру изменения транскриптомных профилей между
здоровыми и страдающими саркопений индивидами [57]. Во-первых, у мужчин дифференциальная экспрессия наблюдалась для большего числа генов, чем у женщин. Во-вторых, между здоровыми и страдающими саркопений выявлены различия по числу транскриптов генов, продукты которых у мужчин вовлечены в процессы протеолиза, регуляцию локализации белка в эндоплазматическом ретикулу-ме, подавление метаболизма белков в клетке и др., у женщин — в регуляцию продукции хемокинов, воспалительный ответ, биосинтез углеводов, ответа на внешние стимулы и др.
Транскриптомный профиль может изменяться с возрастом даже у здоровых индивидов. У пожилых мужчин, не страдающих саркопенией (70—80 лет), по сравнению с молодыми мужчинами (19—25 лет), установлена более высокая экспрессия 45 генов (в том числе участвующих в клеточных реакциях на воспаление и в апоптозе, кодирующих рецепторы стероидных гормонов — FOXO3A, CIQA, LGALSI, CEBPB, RXRB и другие), более низкая — 18 генов (в том числе — SLC38AI, MBTPS2, DAAM2 и другие)
[58]. Такие изменения в экспрессии генов могут выступать в качестве неблагоприятного фона, способствующего развитию саркопении при наличии дополнительных факторов риска.
В обзоре C.A. Byrne и соавт. [59] обобщены данные 27 исследований, посвященных анализу экспрессии генов в скелетных мышцах у здоровых индивидов и страдающих кахексией и(или) саркопе-нией. Из 18 генов, сведения по которым были представлены в не менее, чем трех публикациях (критерий отбора генов для анализа, заданный авторами
[59]), ген FOXOI был единственным, для которого наблюдали повышенный уровень экспрессии при саркопении/кахексии по сравнению со здоровыми индивидами во всех исследованиях, где он анализировался (всего — 4 публикации). Ген FOXOI кодирует транскрипционный фактор, регулирующий многочисленные биологические процессы, в том числе — апоптоз и аутофагию; ответ на оксидативный стресс, гормоны, оксид азота, голодание; регуляция глюконеогенеза [12]. Для других проанализированных в обзоре генов, продукты которых участвуют в процессах деградации белка, аутофагии, дифферен-цировке и росте мышц, в развитии воспаления, регуляции транскрипции в митохондриях, в инсулин/ IGF1-метаболическом пути, результаты разных исследований были неустойчивыми (для генов BECNI, GABARAPLI, MAPILC3B2 и др.), а иногда противоречивыми (для генов FOXO32, TRIM63, MSTN, MYOG, IGFI) [59].
Неоднозначность и(или) противоречивость результатов транскриптомного анализа может быть следствием нескольких причин, включая разные критерии формирования групп и клиническая гетерогенность исследованных выборок, различия по этиологическим факторам, стадии патологического процесса, физической активности и средовым усло-
виям [46, 60-63]. Так, ген BECN1 (Beclin-1), для которого увеличение уровня экспрессии при саркопении показано только в одном из трех исследований, привлеченных к рассмотрению в обзоре (в двух других никаких изменений не зарегистрировано) [59], кодирует белок, участвующий в процессе аутофагии, а также в метаболических путях, связанных с противовирусной защитой хозяина, ответом на алюминий, железо, свинец, медь, перекись водорода, амино-кислотное/глюкозное/азотное голодание [12]. Уровень экспрессии гена BECN1 может зависеть от воздействия на организм включенных в исследование лиц биотических и абиотических факторов, метаболизм которых находится под контролем кодируемого данным геном белка. Это может являться причиной противоречивости результатов, полученных разными авторами.
Зависимость уровня экспрессии генов от стадии патологического процесса показана на модельных объектах при формировании экспериментальной атрофии мышц [60]. После пересечения седалищного нерва в передней большеберцовой мышце изменялась экспрессия многих генов. В период с 0,25 до 28 ч после травмы на основании аннотирования дифференциально экспрессирующихся генов (по базам данных KEGG и Gene Ontology) авторами выделены 4 последовательные транскрипционные стадии: «окислительного стресса», «воспаления», «атрофии» и «атрофического фиброза» [60]. Эти стадии характеризовалась специфическими профиля -ми генов с повышенной и пониженной экспрессией и, соответственно, вовлеченностью в патологический процесс разных метаболических путей и биологических процессов.
У мышей с нокаутом гена SOD1 (SOD1-/-) развитие саркопении начиналось с нарушений в двигательных нейронах; это приводило к ухудшению нервно-мышечных взаимодействий, развитию дисфункции митохондрий, увеличению образования активных форм кислорода в мышцах, что, в свою очередь, негативно влияло на функцию нейронов [20]. Такой патогенетический цикл в итоге приводил к разрушению нервномышечных контактов, денервации и потере мышечных волокон. Возможно, выделенные Y. Shen и соавт. [60] в эксперименте на модельных животных транскрипционные стадии являются универсальными и будут наблюдаться в случае других причин снижения мышечной активности.
При ограничении активности у мышей с дефицитом витамина D регистрировались ускоренное снижение мышечной массы, площади поперечного сечения мышечных волокон и силы захвата, и увеличение экспрессии генов MuRF1, MAFbx и FOXO3a, которые связаны с риском развития саркопении [61]. При этом как было показано у пожилых крыс, возрастным изменениям морфологии и структуры икроножных мышц способны противостоять физические упражнения, приводящие к уси-
лению антиапоптических процессов посредством активации экспрессии генов AMPK/Sirt1 сигнальных путей [62].
У женщин в постменопаузе в мышцах после тренировки регистрировалось увеличение уровня мРНК генов FST, MYOD, MYOG, MYF5 и MRF4 и снижение - FOXO3A, MAFBX, MURF-1 и MSTN; более выраженные изменения экспрессии наблюдались в группе женщин, использовавших гормо-нозаместительную терапию [35]. На транскрипционный профиль после физических нагрузок также влияют характер нагрузок и тренированность обследуемых индивидов [46, 63]. D.C. Turner и соавт. [46] зарегистрировали увеличение экспрессии 866 генов и снижение — 936 генов после анаболической тренировки, тогда как после упражнений на сопротивление 2018 и 430 генов показали повышенный и пониженный уровень экспрессии соответственно. У спортсменов при физических нагрузках цикли -ческого характера в плазме крови увеличивается содержание IL-6 и IL-8, при нагрузках статического характера — IL-15 и LIF, тогда как в группе нетренированных индивидов после аналогичных типов нагрузок изменялся уровень IL-6 и LIF [63]. Эти данные свидетельствуют о том, что на уровень экспрессии генов, продукты которых обеспечивают нормальную структуру и функцию мышц, влияет широкий спектр факторов, многие из которых управляемы человеком.
Таким образом, к настоящему времени установлены многочисленные молекулярно-генетические маркеры, структурная и эпигенетическая изменчивость которых может вносить вклад в риск развития саркопении. Эти маркеры связаны широким спектром биологических процессов, в том числе патогенетически значимых для развития саркопении. Некоторые средовые факторы и особенности поведения, рассматриваемые в качестве самостоятельных факторов риска саркопении (мальнутриция, воздействие ксенобиотиков, вредные привычки, низкая физическая активность и др.), оказывают влияние на функционирование генов, продукты которых вовлечены в поддержание гомеостаза мышц, что подтверждено на эпигеномном, транскриптом-ном и протеомном уровнях. Эти данные свидетельствуют о том, что даже при наличии неблагоприятных генетических факторов, корректировка образа жизни с учетом возрастных особенностей (оптимизация диеты, повышение физической активности, гормонозамистительная терапия и др.) может оказаться полезной для снижения риска развития сар-копении.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Cruz-Jentoft A.J., Bahat G., Bauer J., Boirie Y., Bruyère O., Cederholm T., Cooper C., Landi F., Rolland Y., Sayer A.A., Schneider S.M., Sieber C.C., Topinkova E., Vande-woude M., Visser M., Zamboni M.; Writing Group for the European Working Group on Sarcopenia in Older People 2 (EWGSOP2), and the Extended Group for EWGSOP2. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019; 48 (1): 16-31. https://doi.org/10.1093/ ageing/afy169
2. Gomes M.J., Martinez P.F., Pagan L.U., Damatto R.L., Cezar M.D.M., Lima A.R.R., Okoshi K., Okoshi M.P. Skeletal muscle aging: influence of oxidative stress and physical exercise. Oncotarget. 2017; 8 (12): 20428-40. https://doi.org/10.18632/onco-target.14670
3. Melouane A., Ghanemi A., Yoshioka M., St-Amand J. Functional genomics applications and therapeutic implications in sarcopenia. Mutat Res. 2019; 781: 175-85. https://doi.org/10.10Wj. mrrev.2019.04.003
4. Sgrô P., SansoneM., SansoneA., Sabatini S., Borrione P., Romanelli F., Di Luigi L. Physical exercise, nutrition and hormones: three pillars to fight sarcopenia. Aging Male. 2019; 22 (2): 75-88. https://doi.org/10.1080/13685 538.2018.1439004
5. Tan L.J., Liu S.L., Lei S.F., Papasian C.J., Deng H.W. Molecular genetic studies of gene identification for sarcopenia. Hum Genet. 2012; 131 (1): 1-31. https://doi.org/10.1007/ s00439-011-1040-7
6. Korostishevsky M., Steves C.J., Malkin I., Spector T., Williams F.M., Livshits G. Genom-ics and metabolomics of muscular mass in a community-based sample of UK females Genomics and metabolomics of muscular mass in a community-based sample
of UK females. Eur J Hum Genet. 2016; 24 (2): 277-83. https://doi.org/10.1038/ ejhg.2015.85
7. Garatachea N., Lucia A. Genes, physical fitness and ageing. Ageing Res Rev. 2013; 12 (1): 90-102. https://doi.org/10.10Wj. arr.2012.09.003
8. Zhai G., Ding C., Stankovich J., Cicuttini F., Jones G. The genetic contribution to longitudinal changes in knee structure and muscle strength: a sibpair study. Arthritis Rheum. 2005; 52 (9): 2830-4. https://doi. org/10.1002/art.21267
9. GWAS Catalog - EMBL-EBI. [Электронный ресурс] URL: https://www.ebi.ac.uk/ gwas/ (дата обращения - ноябрь 2019 г.).
10. He L., Khanal P., Morse C.I., Williams A., Thomis M. Differentially methylated gene patterns between age-matched sarcopenic and non-sarcopenic women. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2019; 10 (6): 1295-306. https://doi.org/10.1002/ jcsm.12478
11. The Gene Ontology (GO) knowledgebase [Электронный ресурс] URL: http://gene-ontology.org/ (дата обращения - март 2020 г.).
12. Protein knowledgebase UniProtKB. [Электронный ресурс] URL: https://www. uniprot.org/ (дата обращения - январь 2020 г.).
13. DisGeNET Database 6.0. [Электронный ресурс] URL: https://www.disgenet.org/ (дата обращения - январь 2020 г.).
14. The PANTHER (Protein ANalysis THrough Evolutionary Relationships) Classification System [Электронный ресурс] http://
www.pantherdb.org/ (дата обращения март 2020 г.)
15. Wang J., Vasaikar S., Shi Z., Greer M., Zhang B. WebGestalt 2017: a more comprehensive, powerful, flexible and interactive gene set enrichment analysis toolkit. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (1): 130-7. https:// doi.org/10.1093/nar/gkx356
16. WEB-based GEne SeT AnaLysis Toolkit (WebGestalt). [Электронный ресурс]. Dr. Bing Zhang's Lab at the Baylor College of Medicine. 2005 [updated 2019] URL: http:// www.webgestalt.org/ (дата обращения декабрь 2019 г.)
17. Lu Y., Karagounis L.G., Ng T.P., Carre C., Narang V., Wong G., Tan C.T.Y., Zin Nyunt M.S., Gao Q., Abel B., Poidinger M., Fulop T., Bosco N., Larbi A. Systemic and metabolic signature of sarcopenia in Community-Dwelling Older Adults. J. Gerontol A Biol. Sci Med Sci. 2020; 75 (2): 309-17. https://doi. org/10.1093/gerona/glz001
18. Lustgarten M.S., Price L.L., Phillips E.M., Kirn D.R., Mills J., Fielding R.A. Serum predictors of percent lean mass in young adults. J Strength Cond Res. 2016; 30 (8): 2194-201. https://doi.org/10.1519/ JSC.0b013e31829eef24
19. Online Mendelian Inheritance in Man [Электронный ресурс] URL: https://www. omim.org/ (дата обращения - апрель 2020 г.)
20. Deepa S.S., Van Remmen H., Brooks S.V., Faulkner J.A., Larkin L., McArdle A., Jackson M.J., Vasilaki A., Richardson A. Accelerated sarcopenia in Cu/Zn superoxide dismutase knockout mice. Free Radic Biol. Med.
2019; 132: 19-23. https://doi.org/10.10Wj. freeradbiomed.2018.06.032
21. Медведев Н.В., Горшунова Н.К. Возраст-ассоциированная саркопения как фактор риска развития миокардиальной дисфункции и хронической сердечной недостаточности у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией. Успехи геронтологии. 2012; 25 (3): 456-60. [Medvedev N.V., Gorshunova N.K. Age-related sarcopenia as the risk factor of development myocardial dysfunction and chronic heart failure in elderly patients with arterial hypertension. Advances in Gerontology. Adv Gerontol. 2012; 25 (3): 456-60 (in Russian)]
22. Tasca G., Lattante S., Marangi G., Conte A., Bernardo D., Bisogni G., Mandich P., Zollino M., Ragozzino E., Udd B., Sabatelli M. SOD1 p.D12Y variant is associated with ALS/distal myopathy spectrum. Eur. J. Neurol. 2020; 10.1111/ene.14246. https:// doi.org/10.1111/ene.14246
23. Ding F., Dokholyan N.V. Dynamical roles of metal ions and the disulfide bond in Cu, Zn superoxide dismutase folding and aggregation. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105 (50): 19696-701. https://doi.org/10.1073/ pnas.0803266105
24. Скальный А.В., Рудаков И.А. Биоэлементы в медицине. М.: Издательский дом «ОНИКС 21 век»: Мир, 2004; 272.
25. Кучер А.Н. Ген-средовые взаимодействия как основа формирования здоровья. Экологическая генетика. 2017; 15 (4): 19-32. https://doi.org/ 10.17816/eco-gen15419-32
[Kucher A.N. Gene-environment interactions as the basis of health formation. Ekologicheskaya genetika. 2017; 15 (4): 19-32 (in Russian)]
26. Pacifico J., Geerlings M.A.J., Reijnierse E.M., Phassouliotis C., Lim W.K., Maier A.B. Prevalence of sarcopenia as a comorbid disease: A systematic review and metaanalysis. Exp. Gerontol. 2020; 131: 110801. https://doi.org/10.10Wj.exger.2019.110801
27. Musumeci G. Sarcopenia and Exercise "The State of the Art". J. Funct. Morphol. Ki-nesiol. 2017; 2: 40. https://doi.org/10.3390/ jfmk2040040
28. Cao Y., Zhong M., Zhang Y. Zheng Z., Liu Y., Ni X., Han L., Song M., Zhang W., Wang Z. Presarcopenia is an independent
risk factor for carotid atherosclerosis in Chinese population with metabolic syndrome. Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy. 2020; 13, 81-8. https://doi.org/10.2147/DMS0. S235335
29. Гурьева И.В., Онучина Ю.С., Дымочка М.А., Щелыкалина С.П., Бегма
И.В. Особенности саркопении и состава тела на основании биоимпедансометрии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Вопросы диетологии. 2017; 7 (3): 11-9. https://doi. org/10.20953/2224-5448-2017-3-11-19. [Gurieva I.V., Onuchina Y.S., Dymochka M.A., Shchelykalina S.P., Begma I.V. Features of sarcopenia and body composition on the basis of bioimpedance measurements in patients with type 2 diabetes mellitus. Voprosy dietologii. 2017; 7 (3): 11-9 (in Russian)]
30. Ryan A.J., Ciaraldi T.P., Henry R.R. Myokine Regulation of Insulin Secretion: Impact
of Inflammation and Type 2 Diabetes. Front Physiol. 2020; 10: 1608. https://doi. org/10.3389/fphys.2019.01608
31. Zhu S., Tian Z., Torigoe D., Zhao J., Xie P., Sugizaki T., Sato M., Horiguchi H., Terada K., Kadomatsu T., Miyata K., Oike Y. Aging-and obesity-related peri-muscular adipose tissue accelerates muscle atrophy. PLoS One. 2019; 14 (8): e0221366. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0221366
32. Hansen M. Female hormones: do they influence muscle and tendon protein metabolism? Proc Nutr Soc. 2018; 77 (1): 32-41. https://doi.org/10.1017/ S0029665117001951
33. Collins B.C., Laakkonen E.K., Lowe D.A. Aging of the musculoskeletal system: How the loss of estrogen impacts muscle strength. Bone. 2019; 123: 137-44. https:// doi.org/10.1016/j.bone.2019.03.033
34. Pronsato L., Milanesi L., Vasconsuelo A., La Colla A. Testosterone modulates FoxO3a and p53-related genes to protect C2C12 skeletal muscle cells against apoptosis. Steroids. 2017; 124: 35-45. https://doi. org/10.1016/j.steroids.2017.05.012
35. Dieli-Conwright C.M., Spektor T.M., Rice J.C., Sattler F.R., Schroeder E.T. Influence of hormone replacement therapy on eccentric exercise induced myogenic gene expression in postmenopausal women. J. Appl Physiol (1985). 2009; 107 (5): 1381-1388. https://doi.org/10.1152/jap-plphysiol.00590.2009
36. Montano M., Flanagan J.N., Jiang L., Se-bastiani P.., Rarick M., LeBrasseur N.K., Morris C.A., Jasuja R., Bhasin S. Transcriptional profiling of testosterone-regulated genes in the skeletal muscle of human immunodeficiency virus-infected men experiencing weight loss. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (7): 2793-802. https://doi.org/10.1210/ jc.2006-2722
37. Pollanen E., Ronkainen P.H., Suominen H., Takala T., Koskinen S., Puolakka J., Sipila S., Kovanen V. Muscular transcriptome in postmenopausal women with or without hormone replacement. Rejuvenation Res. 2007; 10 (4): 485-500. https://doi. org/10.1089/rej.2007.0536
38. Sato A.Y., Richardson D., Cregor M., Davis H.M., Au E.D., McAndrews K., Zimmers T.A., Organ J.M., Peacock M., Plotkin L.I., Bellido T. Glucocorticoids induce bone and muscle atrophy by tissue-specific mechanisms upstream of E3 ubiquitin ligases. Endocrinology. 2017; 58 (3): 664-77. https://doi. org/10.1210/en.2016-1779
39. Walsh S., Ludlow A.T., Metter E.J., Ferrucci L., Roth S.M. Replication study of the vitamin
D receptor (VDR) genotype association with skeletal muscle traits and sarcopenia. Aging Clin Exp Res. 2016; 28 (3): 435-42. https://doi.org/10.1007/s40520-015-0447-8
40. Martin E.M., Fry R.C. Environmental influences on the epigenome: exposure- associated DNA methylation in human populations. Annu Rev Public Health. 2018; 39: 309-33. https://doi.org/10.1146/ annurev-publhealth-040617-014629
41. McKay J.A., Mathers J.C. Diet induced epigenetic changes and their implications for health. Acta Physiol (Oxf). 2011; 202 (2): 103-18. https://doi.org/10.111Vj.1748-1716.2011.02278.x
42. Gensous N., Bacalini M.G., Franceschi C., Meskers C.G.M., Maier A.B., Garagnan P. Age-related DNA methylation changes: potential impact on skeletal muscle aging in humans. Front Physiol. 2019; 10: 996. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00996
43. Sailani M.R., Halling J.F., M0ller H.D., Lee H., Plomgaard P., Pilegaard H., Snyder M.P., Regenberg B. Lifelong physical activity is associated with promoter hypomethyla-tion of genes involved in metabolism, myogenesis, contractile properties and oxidative stress resistance in aged human skeletal muscle. Sci Rep. 2019; 9 (1): 3272. https://doi.org/10.1038/s41598-018-37895-8
44. Ter Borg S., de Groot L.C., Mijnarends D.M., de Vries J.H., Verlaan S., Meijboom S., Luik-ing Y.C., Schols J.M. Differences in nutrient intake and biochemical nutrient status between sarcopenic and nonsarcopenic older adults-results from the Maastricht Sarcopenia Study. J. Am. Med. Dir Assoc. 2016; 17 (5): 393-401. https://doi.org/10.10Wj. jamda.2015.12.015
45. Majumder A., Behera J., Jeremic N., Tyagi S.C. Hypermethylation: Causes and Consequences in Skeletal Muscle Myopathy
J. Cell Biochem. 2017; 118 (8): 2108-17. https://doi.org/10.1002/jcb.25841
46. Turner D.C., Seaborne R.A., Sharpies A.P Comparative transcriptome and methy-lome analysis in human skeletal muscle anabolism, hypertrophy and epigenetic memory. Sci Rep. 2019; 9 (1): 4251. https:// doi.org/10.1038/s41598-019-40787-0
47. Zheng Y., Kong J., Li Q., Wang Y., Li J. Role of miRNAs in skeletal muscle aging. Clin Interv Aging. 2018; 13: 2407-19. https://doi. org/10.2147/CIA.S169202
48. Rusanova I., Diaz-Casado M.E., Fernández-Ortiz M., Aranda-Martinez P., Guerra-Librero A., Garcia-Garcia F.J., Escames G., Mañas L., Acuña-Castroviejo D. Analysis of Plasma MicroRNAs as Predictors and Biomarkers of Aging and Frailty in Humans. Oxid Med Cell Longev. 2018; 2018: 7671850. https://doi. org/10.1155/2018/7671850
49. lannone F., Montesanto A., Cione E., Crocco P., Caroleo M.C., Dato S., Rose G., Passarino G. Expression Patterns of Muscle-Specific miR-133b and miR-206 Correlate with Nutritional Status and Sarcopenia. Nutrients. 2020; 12 (2): pii: E297. https://doi. org/10.3390/nu12020297
50. He N., Zhang Y.L., Zhang Y., Feng B., Zheng Z., Wang D., Zhang S., Guo Q., Ye H. Circulating MicroRNAs in Plasma Decrease in Response to Sarcopenia in the Elderly. Front Genet. 2020; 11: 167. https://doi. org/10.3389/fgene.2020.00167
51. Russell A.P. Lamon S., Boon H., Wada S., Güller I., Brown E.L., Chibalin A.V., Zierath J.R., Snow R.J., Stepto N., Wadley G.D., Akimoto T. Regulation of miRNAs in human skeletal muscle following acute endurance exercise and short-term endurance training.
J. Physiol. 2013; 591: 4637-53. https://doi. org/10.1113/jphysiol.2013.255695
52. Margolis L.M., Rivas D.A. Potential role of MicroRNA in the anabolic capacity of skeletal muscle with aging. Exerc Sport Sci Rev. 2018; 46 (2): 86-91. https://doi.org/10.1249/ JES.0000000000000147
53. Camera D.M., Ong J.N., Coffey V.G., Haw-ley J.A. Selective modulation of microRNA expression with protein ingestion following concurrent resistance and endurance exercise in human skeletal muscle. Front Physiol. 2016; 7: 87. https://doi.org/10.3389/ fphys.2016.00087
54. Margolis L.M., McClung H.L., Murphy N.E., Carrigan C.T., Pasiakos S.M. Skeletal muscle myomiR are differentially expressed by endurance exercise mode and combined essential amino acid and carbohydrate supplementation. Front. Physiol. 2017; 23: 182. https://doi.org/10.3389/fphys.2017.00182
55. Pattison J.S., Folk L.C., Madsen R.W., Childs T.E., Booth F.W. Transcriptional profiling identifies extensive downregulation of extracellular matrix gene expression in sarcopenic rat soleus muscle. Physiol Genomics. 2003; 15 (1): 34-43. https://doi.org/10.1152/physi-olgenomics.00040.2003
56. Jeong H.O., Park D., Im E., Lee J., Im D.S., Chung H.Y. Determination of the mechanisms that cause sarcopenia through cDNA microarray. J Frailty Aging. 2017;
6 (2): 97-102. https://doi.org/10.14283/ jfa.2017.13
57. Shafiee G., Asgari Y., Soltani A., Larijani B., Heshmat R. Identification of candidate genes and proteins in aging skeletal muscle (sarcopenia) using gene expression and structural analysis. PeerJ. 2018; 6: e5239. https://doi.org/10.7717/peerj.5239
58. Giresi P.G., Stevenson E.J., Theilhaber J., Koncarevic A., Parkington J., Fielding R.A., Kandarian S.C. Identification of a molecular signature of sarcopenia. Physiol Genomics. 2005; 21 (2): 253-63. https://doi.org/10.1152/physiolgenom-ics.00249.2004
59. Byrne C.A., McNeil A.T.., Koh T.J., Brunskill A.F., Fantuzzi G. Expression of genes in the skeletal muscle of individuals with cachexia/sarcopenia: A systematic review. PLoS One. 2019; 14 (9): e0222345. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0222345
60. Shen Y., Zhang R., Xu L., Wan Q., Zhu J., Gu J., Huang Z., Ma W., Shen M., Ding F., Sun H. Microarray analysis of gene expression provides new insights into denervation-induced skeletal muscle atrophy. Front Physiol. 2019; 10: 1298. https://doi. org/10.3389/fphys.2019.01298
61. Yang A., Lv Q., Chen F., Wang Y., Liu Y., Shi W., Liu Y., Wang D. The effect of vitamin
D on sarcopenia depends on the level of physical activity in older adults. J. Ca-chexia Sarcopenia Muscle. 2020. https:// doi.org/10.1002/jcsm.12545
62. Liao Z.Y., Chen J.L., Xiao M.H., Sun Y., Zhao Y.X., Pu D., Lv A.K., Wang M.L., Zhou J., Zhu S.Y., Zhao K.X., Xiao Q. The effect of exercise, resveratrol or their combination on Sarcopenia in aged rats via regulation of AMPK/Sirt1 pathway. Exp Gerontol. 2017; 98: 177-83. https://doi.org/10.10Wj. exger.2017.08.032
63. Kapilevich L.V., Zakharova A.N., Kabachk-ova A.V., Kironenko T.A., Dyakova E.Y., Orlov S.N. Changes in the plasma levels of myokines after different physical exercises in athletes and untrained individuals. Human Physiology. 2017; 43 (3): 312-9. https:// doi.org/10.1134/S0362119717030070
Для цитирования: Кучер А.Н. Молекулярно-генетические маркеры саркопении. Молекулярная медицина. 2021; 19 (1): 17-29. https://doi. org/10.29296/24999490-2021-01-03
Поступила 23 июня 2020 г.
For citation: Kucher A.N. Molecular and genetic markers of sarkopenia. Molekulyarnaya meditsina. 2021; 19 (1): 17-29 (in Russian). https://doi. org/10.29296/24999490-2021-01-03
