CC BY
58
Громова О.А.12, Торшин И.Ю.12, Лила А.М.3, Шостак Н.А.4, Рудаков К.В.12
1Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наук, Москва, Россия; 2Центр хранения и анализа больших данных ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия; 3ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия;4кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ФГБОУВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия 1119333, Москва, Вавилова, 44, корп. 2; 2119991, Москва, Ленинские горы, 1; 3115522, Москва, Каширское шоссе, 34А;
4117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Молекулярные механизмы миопротективного действия хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата при саркопении
Патогенез саркопении сложен и связан с нарушением синтеза мышечного белка, усилением апоптоза миоцитов, повышенным системным воспалением и др.
Проведен систематический анализ 31 992 статей, посвященных саркопении, представленных в базе данных биомедицинских публикаций PubMed, для уточнения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с остеоартритом, остеопорозом и другими заболеваниями и обоснования назначения препаратов хондроитина сульфата (ХС) и глюкозамина сульфата (ГС) таким пациентам. Сформулированы молекулярные механизмы влияния ХС и ГС на патофизиологию саркопении. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани вокруг миоцитов.
Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении.
Ключевые слова: саркопения; хондроитина сульфат; глюкозамина сульфат; воспаление; фактор некроза опухоли а. Контакты: Ольга Алексеевна Громова; [email protected]
Для ссылки: Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ и др. Молекулярные механизмы миопротективного действия хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата при саркопении. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(1):117—124.
Molecular mechanisms of myoprotective action of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate in sarcopenia
Gromova O.A.12, Torshin I.Yu.12, Lila A.M.3, Shostak N.A.4, Rudakov K.V.12
'Federal Research Center "Informatics and Management", Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia; 2Big Data Storage and Analysis Center, M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia; 3V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 4A.I. Nesterov Department of Intermediate-Level Therapy, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia '44, Vavilov St., Build. 2, Moscow 119333; 21, Leninskie Gory, Moscow 119991; 334A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522;
41, Ostrovityanov St., Moscow 117997
The pathogenesis of sarcopenia is complex and associated with impaired muscle protein synthesis, enhanced myocyte apoptosis, increased sys-
temic inflammation, etc.
The authors have carried out a systems analysis of31992 articles on sarcopenia, which are presented in the biomedical database PubMed, to clarify a set of comorbid interactions of sarcopenia with osteoarthritis, osteoporosis, and other diseases and to justify the use of chondroitin sulfate (CS) and glucosamine sulfate (GS) in these patients. The molecular mechanisms of action of CS and GS on the pathophysiology of sarcopenia have been formulated. By interacting with CD44 receptor, the CS/GS molecules inactivate the proinflammatory factor NF-kB, the activity of which is enhanced in muscle atrophy. In addition, CS/GS provides building material for the regeneration of connective tissue around the myocytes.
Thus, the highly purified drugs CS /GS should be used to slow sarcopenia progression.
Keywords: sarcopenia; chondroitin sulfate; glucosamine sulfate; inflammation; tumor necrosis factor-a. Contact: Olga Alekseevna Gromova; [email protected]
For reference: Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, et al. Molecular mechanisms of myoprotective action of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate in sarcopenia. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(1):117—124. DOI: 10.14412/2074-2711-2019-1-117-124
Саркопения как разновидность деградации мышечной ткани может возникать вследствие разных причин (гиподинамия, остеоартрит и остеопороз, патологический климакс, опухолевые заболевания, сердечно-сосудистая недос-
таточность и др.) и сопровождает процессы старения. В патогенезе саркопении участвуют системное воспаление, нарушение синтеза мышечного белка, повышенный апоптоз миоцитов, депрессия митохондрий в тканях скелетных
мышц, резистентность к инсулину [1]. Долговременная терапия пациентов с саркопенией должна включать комплексную поддержку мышечной ткани (кинезиотерапия, диета, прием определенных микронутриентов, таргетная лекарственная терапия).
Максимальная безопасность длительной терапии обеспечивается использованием жизненно необходимых микронутриентов, тонко модулирующих состояние метабо-лома, протеома и транскриптома мышечных клеток. К таким препаратам относятся высокоочищенные формы хонд-роитина сульфата (ХС)1 и глюкозамина сульфата (ГС)2, оказывающие широкий круг противовоспалительных и регенеративных эффектов [2, 3]: ингибирование белков метаболизма провоспалительных простагландинов и лейкотрие-нов, транскрипционного фактора NF-kB (осуществляющего эффекты цитокина фактора некроза опухоли а, ФНОа), других провоспалительных цитокинов, различных матрикс-ных металлопротеиназ (ММП). ХС/ГС также проявляют вазодинамические и антидиабетические свойства [4]. Хемо-транскриптомный анализ показал долговременное позитивное воздействие ГС на транскрипцию (синтез мРНК) генов и перспективы использования ГС у пациентов с несколькими коморбидными заболеваниями [5].
Для применения тех или иных препаратов у пациентов с саркопенией важно оценить механизмы их патогенетического действия при этом заболевании. Массив публикаций, посвященных саркопении и атрофии мышц, весьма обширен: только по запросу «саркопения» в базе данных биомедицинских публикаций PubMed найдено 6818 ссылок. Данные о воздействии различных факторов на мышечную массу отражены в 25 174 публикациях (запрос «skeletal muscle mass NOT sarcopenia»), т. е. суммарно представлено 31 992 публикации. В настоящем исследовании для анализа публикаций использованы современные методы искусственного интеллекта [6]: топологический [7—9] и метрический [10—12] подходы к распознаванию. Изучен весь комплекс коморбидных взаимодействий саркопении с остеоартритом, остеопорозом и другими заболеваниями и получено фундаментальное обоснование назначения препаратов ХС и ГС таким пациентам.
Метод систематического анализа
В качестве контрольной выборки использованы 31 992 публикации, случайно выбранные из 306 048 источников, найденных по запросу «skeletal muscle NOT sarcope-nia» в базе данных PubMed. В результате анализа текстов были отобраны наиболее информативные ключевые слова, описывающие патофизиологию саркопении (см. таблицу).
Анализ списка наиболее информативных ключевых слов (см. табл. 1) показал, что саркопения ассоциирована с физиологическим старением (особенно у пациентов старше 80лет) и смертностью, неадекватным питанием и анорексией. Саркопения проявляется как снижение уровня физической подготовки тела (скорость походки, число падений, сила сжатия кисти, индекс скелетной мускулатуры, индекс массы мышц, кахексия). Саркопения коморбидна с нарушениями метаболизма кости (остеопороз, остеопения, переломы, дефицит кальция, витамина D), болезнями печени (цирроз, саркопениче-ское ожирение), хронической патологией почек, ревматоидным
1Хон,дрогард.
2Сустагард Артро.
артритом, опухолевыми заболеваниями, патологией простаты и деменцией. Патофизиология саркопении связана с эндокринными нарушениями (недостаточность витамина D, тестостерона, эстрогенов) и воспалением (NF-kB, курение).
Интересно, что нарушение регуляции оси «скелетные мышцы — кишечник» является одним из важных факторов патогенеза саркопении. Состояние кишечной микробиоты влияет на функцию и метаболизм мышц через сигнальные пути миостатин/активин, IGF1/PI3K/AKT/mTOR, NF-kB и FOXO [13].
Также важным для противодействия саркопении является устранение переедания. В эксперименте специфический апоптоз мышечных волокон и передача сигналов про-воспалительного цитокина ФНОа при саркопении ослаблялись при пожизненном ограничении потребляемых калорий. Уменьшение потребления калорий на 40% по сравнению с контролем (стандартная диета) препятствовало повышению уровня ФНОа с возрастом и активизации NF-kB и апоптоза миоцитов [14].
Дальнейший анализ показал, что взаимодействия ХС и ГС с патофизиологией саркопении многогранны и включают: нормализацию процессов О-глюкозаминацилирова-ния белков и метаболизма эндогенных ХС; противовоспалительное действие ХС/ГС (в том числе на фоне курения). Ниже рассмотрены результаты фундаментальных и клинических исследований эффектов ХС/ГС, позволяющих сдерживать развитие саркопении.
Саркопения и O-глюкозаминацилирование белков
В физиологических условиях в мышцах и в других тканях осуществляется внутриклеточная модификация определенных белков, известная как О-глюкозаминаци-лирование. В этом процессе происходит перенос N-аце-тил^-глюкозамина от молекулы УДФ-^ацетил^-глю-козамина на аминокислотные остатки серина/треонина внутриядерных, цитоплазматических и митохондриаль-ных белков. Данный процесс поддерживается ферментом О-глюкозамин-^ацетилтрансферазой (OGT), а обратный процесс дегликозилирования белков — ферментом О-глюкозамин-^ацетилгидролазой (OGA). О-глюкозами-нацилирование белков в клетках участвует в модуляции сигнальных путей Akt/GSK3, Akt/mTOR, миогенин, PGC-1a, экспрессии генов и функций цитоскелета в скелетных мышцах и других органах.
В эксперименте установлено, что О-глюкозаминаци-лированные белки в скелетной мышце делятся на три класса: 1) белки, участвующие в передаче сигнала и транслокации белков из цитоплазмы в ядро (регуляторная субъединица p85 фосфоинозитид-3-киназы, протеинфосфатаза 2A, MAP киназа MAP3K8); 2) белки гликолиза и другие белки энергетического метаболизма (мышечно-специфическая енолаза, фруктоза-бисфосфатазная альдолаза, специфичная для мышц, триозофосфатизомераза, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, малатдегидрогеназа митохондрий, креатинкиназа) и 3) сократительные белки (тяжелая цепь миозина, актин). В экспериментальной модели мышечной атрофии у крыс отмечено снижение уровня О-глюкозамин-
Ключевые слова, достоверно ассоциированные с патофизиологией саркопении
Ключевое слово (английское) Ключевое слово (русское) и и Би.ф а
Aging Старение 0,249 0,042 1488,9 6
Aged >80 years Старше 80 лет 0,143 0,033 774,89 12
Mortality Смертность 0,135 0,032 729,77 17
Appendicular muscle Мышцы, приводящие в движение конечности 0,089 0,023 471,04 32
Rheumatoid arthritis Ревматоидный артрит 0,084 0,002 64,79 53
Falls Падения 0,054 0,007 334,9 55
Malnutrition Неадекватное питание 0,050 0,010 293,01 67
Cancer Опухолевые заболевания 0,114 0,055 232,8 85
Gait speed Скорость походки 0,043 0,003 275,32 103
Vitamin D Витамин D 0,039 0,011 274,25 104
Grip strength Сила сжатия кисти 0,056 0,016 274,56 105
Gsteoporosis Остеопороз 0,032 0,005 193,88 107
Sarcopenic obesity Саркопеническое ожирение 0,039 0,002 192,5 118
Skeletal muscle index Индекс скелетной мускулатуры 0,042 0,008 170,77 129
Fracture Переломы 0,033 0,010 162,43 131
Comorbidity Коморбидность 0,022 0,003 136,61 152
Cirrhosis Цирроз печени 0,020 0,003 122,13 165
Liver disease Болезни печени 0,029 0,011 112,03 182
Calcium Кальций 0,060 0,020 17,91 203
Prostate Простата 0,027 0,005 15,97 234
Gsteopenia Остеопения 0,013 0,001 82,81 241
Smoking Курение 0,022 0,009 68,16 294
Anorexia Анорексия 0,016 0,005 67,6 299
Physical performance Физическая подготовка 0,059 0,030 64,99 314
Muscle mass index Индекс массы мышц 0,026 0,009 60,3 381
Testosterone Тестостерон 0,023 0,007 8,14 413
Cachexia Кахексия 0,028 0,010 57,6 414
Estrogen Эстрогены 0,017 0,005 7,23 457
Inflammation Воспаление 0,007 0,001 43,61 478
Chronic kidney disease Хроническая патология почек 0,014 0,003 42,03 619
Endocrine factors Эндокринные факторы 0,034 0,013 4,54 759
Bioelectrical impedance Биоимпеданс 0,031 0,014 41,72 854
NF-kappa-b NF-kB 0,004 0,001 18,85 1038
Dementia Деменция 0,009 0,001 40,06 1131
Примечание. те, те — встречаемость ключевого слова в выборке абстрактов по исследуемой теме и в контрольной выборке абстрактов; D«^ — оценка значения информативности ключевого слова для различения выборок абстрактов; а — ранг информативности (порядковый номер ключевого слова при упорядочении всех ключевых слов по значениям Отф). Порядок ключевых слов — по убыванию значений оценки информативности Оинф.
ацилирования белков на фоне падения силы сокращения мышц [15]. O-глюкозаминацилирование белков актина, тяжелой цепи миозина, модулирует сократительные свойства скелетных мышц [16].
Для саркопении характерно нарушение процесса O-глюкозаминацилирования, особенно при инсулинорези-стентности или на фоне избыточной мышечной нагрузки [17]. Высокое содержание глюкозы и инсулина способствует анормальному O-глюкозаминацилированию белков в миотрубочках скелетных мышц, включая белок теплового шока HSP70 и тубулин а [18]. Протеомное исследование модели мышечной дистрофии Дюшенна выявило изменения экспрессии 11 мышечно-ассоциированных белков: уровни коллагена VI, дерматопонтина, убиквитин-карбок-сил-концевой гидролазы, |3-кристаллина, ферритина, фибриногена у увеличивались в 2—6 раз [19].
Препараты ХС/ГС, особенно ГС, нормализуют активность ферментов O-глюкозаминацилирования OGT и OGA. Предотвращая их избыточную активность, ГС способствует нормализации O-глюкозаминацилирования мышечных белков, прежде всего миозина и актина.
Саркопения и нарушения метаболизма эндогенного ХС
Структура соединительной ткани зависит от метаболизма внеклеточного матрикса, представляющего собой сложную конструкцию из коллагенов, гликопротеинов, протеогликанов и гликозаминогликанов с различными паттернами сульфатирования. Состояние молекул ХС (сульфа-тирование, связывание с белками и др.), экспрессируемых различными тканями (хрящ, сухожилие, мышцы и связки мышц), зависит от возраста, наличия остеоартрита, сахарного диабета и другой патологии [20].
Дистрофические изменения мышц сопровождаются постепенным замещением мышечных волокон фиброзно измененной тканью вследствие истощения резерва клеток-предшественников мышц и чрезмерного накопления патологического внеклеточного матрикса, образованного ХС и дерматансульфатом с нарушенным сульфатированием. Им-муноокрашивание образцов мышц с мышечной дистрофией Дюшенна и контрольных образцов показало, что окрашивание антителами к гепарансульфату имело одинаковую интенсивность как в нормальной, так и в дистрофической ткани. Напротив, при иммуноокрашивании антителами к ХС и дерматансульфату обнаружено выраженное диффузное прокрашивание внеклеточного матрикса в образцах дистрофических мышц [21].
Достаточное количество ХС в мышцах — важное условие для регенерации мышц и предотвращения их дистрофии. Регенерация мышц сопровождается слиянием миобластов с образованием многоядерных миотрубочек (миофибриллы), осуществляющих процессы сокращения-расслабления. Уровень внеклеточного ХС в дифференцирующихся миобластах (линия миотрубочек C2C12) резко снижается на стадии обширного образования синцитиальных миотрубочек. Принудительное снижение уровня ХС во внеклеточном матриксе усиливает миогенную дифференцировку in vitro. Характерное для регенерации уменьшение уровня ХС во внеклеточном матриксе происходит, по-видимому, посредством клеточного механизма, включающего активизацию фермента гиалурона-зы HYAL1, стимулирующего деградацию гиалуронана и ХС.
Инъекция гиалуроназы в экспериментах у мышей стимулировала регенерацию миофибрилл на модели МВХ (повреждения мышц, вызванные кардиотоксином), уменьшая дистрофические изменения в мышцах [22].
Протеогликаны на основе ХС присутствуют в системе поперечных канальцев скелетных мышц и образуют структурную матрицу, поддерживающую форму мышцы. ХС-протеогликановая матрица противостоит осмотическому давлению, присутствующему в мышечных клетках, препятствуя разрушению Т-канальцев миотрубочек [23].
Усиление синтеза ХС-протеогликанов происходит во время регенерации скелетных мышц. Например, в ходе регенерации мышцы цыплят через 4 дня после травмы наблюдается обильный синтез протеогликанов на основе ХС, которые воспроизводят синтез эмбриональных изоформ мышечных белков (рис. 1). Через 25 дней после травмы синтез этих ХС-протеогликанов значительно снижается [24].
Рис. 1. Активный синтез ХС-протеогликанов при регенерации мышечной ткани: примеры срезов грудных мышц цыплят. Темные пятна — окраска ХС цитохромом С
Препараты ХС/ГС способствуют деградации избытка анормально сульфатированных эндогенных ХС [3], синтезируемых в мышцах, пораженных саркопенией. ХС/ГС оказывают непосредственное действие на повышение экспрессии фермента гиалуроназы HYAL1. Увеличивая активность рецептора CD44, ХС/ГС стимулируют выработку гиалурона-зы, что приводит к деградации гиалуронана и анормально фосфорилированного ХС [4]. Как было отмечено выше, под влиянием гиалуроназы уменьшаются дистрофические изменения в мышцах и усиливается миогенез. Кроме того, при активизации рецептора CD44 препаратами ХС/ГС также проявляется отчетливое противовоспалительное действие.
Провоспалительные механизмы саркопении
Потеря мышечной массы во время атрофии скелетных мышц характеризуется хроническим воспалением, окислительным стрессом, митохондриальной депрессией миоци-тов и усилением апоптоза миоцитов. Сам процесс старения настолько неразрывно связан с хроническим воспалением, что старение может рассматриваться как всеобъемлющее хроническое воспаление (так называемое воспаление-возраст, от англ. inflammaging) [1].
Депрессия митохондрий при саркопении сопровождается появлением гигантских митохондрий с нарушенной морфологией, сниженным синтезом АТФ, повышенным выбросом активных форм кислорода (АФК) в миоцит, которые стимулируют развитие апоптоза. Утилизация гигантских митохондрий затруднена из-за их большого размера. АФК, вырабатываемые такими митохондриями, усиливают повреждение других митохондрий, вызывая апоптоз миоци-та посредством повышения продукции транскрипционных факторов NF-kB и F0Х0. Эти транскрипционные факторы
5.5 S 4.5
Ш
и 4 га
Е « з
1.5
5 1
41
S с
стимулируют экспрессию мышечно-специфических убиквитин-лигаз (ат-рогин 1, MuRF1), деградирующих внутриклеточные белки миоцита. Накопление маркера клеточного старения липофусцина в лизосомах, происходящее при переработке гигантских митохондрий, нарушает процесс ауто-фагии, усиливая апоптоз [1].
Провоспалительные цитокины, такие как ФНОа, участвуют в регуляции метаболизма скелетных мышц. В нормальных условиях провоспали-тельные цитокины необходимы для баланса анаболизма — катаболизма и нормального миогенеза. При саркопе-нии избыточная экспрессия ФНОа, интерлекина (ИЛ) 6 и других провос-палительных цитокинов приводит к дальнейшему усилению деградации скелетных мышц. Действие провоспа-лительных цитокинов проявляется в увеличении прежде всего экспрессии кальпаинов, убиквитин-лигаз Е3, каскада NF-kB. Провоспалительные ци-токины также подавляют функции инсулина и инсулиноподобного фактора роста (IGF1), снижая активность
киназы AКТ, которая является центральной точкой регулирования метаболизма углеводов, липидов и белков [25, 26].
Избыточное воспаление при ревматоидном артрите сдвигает баланс анаболизма и катаболизма мышц в сторону саркопении, обычно называемой ревматоидной кахексией. В экспериментальной модели кахексии, вызванной анти-ген-индуцированным артритом (АИА), наблюдались значительно меньшие прирост массы тела и диаметр поперечного сечения мышц (рис. 2), а также повышенные уровни СРБ и инфильтрации макрофагов на фоне увеличения выработки провоспалительных ИЛ1Ь и NF-kB, способствующих запуску избыточного протеолиза мышечной ткани [27].
Сравнительное исследование пожилых (n=35) и молодых (n=17) пациентов показало, что меньший объем мышц в пожилом возрасте связан с силой мышечного сокращения и более высоким уровнем провоспалительных цитокинов ИЛ1, 6, 10, 12, 13, ФНОа и колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов [28].
Описанные выше механизмы воспаления, ассоциированные с прогрессированием саркопении, можно затормозить при использовании препаратов ХС/ГС. Активизация рецептора CD44 молекулами ХС/ГС нивелирует эффекты провоспалительного сигнального белка NF-kB. Это осуществляется за счет ингибирования киназы IKK, которая, в свою очередь, подавляет фактор NF-kB, так что последний не может перемещаться в клеточные ядра миотрубочек и усиливать экспрессию генов, участвующих в воспалительной реакции [3—5].
Саркопения, курение и воспаление
Курение, особенно многолетнее, представляет собой важный фактор риска инфаркта миокарда, хронической об-структивной болезни легких, саркопении и других заболе-
pïO.Ol
Î
Контроль АИА
fXO.Ob
¥
&
tu S и
5
ч
100
50
ptc.os
X
Контроль АИА
Контроль АИА
Рис. 2. Изменения структуры передней большеберцовой мышцы в модели ревматоидной кахексии: а — масса мышцы Tibialis Anterior (TA); б — образцы здоровой мышцы (контроль, слева) и мышцы с АИА (справа). Отмечается уменьшение размера пораженной мышцы. Вид сзади, масштаб — 1 см; в — диаметр поперечного сечения TA; г — площадь поперечного сечения TA
ваний, характеризующихся хроническим воспалением. Курение сопровождается хроническим и прогрессивным снижением функций иммунной системы, окислительным стрессом, повышением уровня фактора NF-kB, провоспалительных цитокинов и ММП. В мышечной ткани эти процессы стимулируют катаболические сигнальные пути, которые и приводят к саркопении. Регулярные физические нагрузки оказывают иммунорегулирующее действие путем усиления активности противовоспалительных сигнальных путей (рис. 3) [29].
Воздействие сигаретного дыма на миотрубочки скелетных мышц приводит к повышенной продукции фактора NF-kB, повреждению миоцитов и расщеплению белков мышц посредством убиквитин-лигазы MuRFl, специфичной для мышц. Ингибирование NF-kB предотвращает вызванную курением деградацию миозина миотрубочек и, как следствие, уменьшение их диаметра [30].
Таким образом, при воздействии сигаретного дыма передача сигналов от провоспалительных цитокинов с участием фактора NF-kB сопровождается усилением атрофии скелетной мускулатуры. NF-kB регулирует множество генов, в том числе стимулирует гены, кодирующие провоспалитель-ные цитокины (например, ИЛ6), усиливающие процесс деградации мышечных белков. И, напротив, ингибирование NF-kB способствует сохранению мышечной ткани [31].
Противовоспалительные эффекты ХС/ГС, способствующие предотвращению саркопении
Ингибирование описанного выше сигнального пути ФНОа/NF-kB замедляет дистрофические изменения в мышцах. Так, на модели ожирения у мышей антиоксидант кверце-тин защищает скелетные мышцы от воспаления и последую-
б
г
Рис. 3. Индуцируемые курением окислительный стресс и воспаление.
TLR4 -толл-подобный рецептор 4; ИФН — интерферон
щей атрофии именно посредством ингибирования NF-kB в миофибриллах [32], а также посредством усиления синтеза гемоксигеназы 1 [33]. Каротиноиды тормозят атрофию мышц, что связано с уменьшением повреждения мышечных волокон АФК и снижением активности NF-kB, участвующего в регуляции ИЛ6 и других провоспалительных цитокинов [34]. Успешность использования тестостерона для борьбы с саркопенией также объясняется тем, что тестостерон уменьшает воспаление, вызванное избыточной активностью NF-kB [35]. Поэтому специфическое ингибирование NF-kB молекулами ХС/ГС также будет сдерживать прогрессирова-ние саркопении. Как отмечено выше, ХС/ГС взаимодействуют с рецепторами CD44, TLR4 и ICAM-1 на поверхности ми-оцитов. Связываясь с рецептором CD44, ХС ингибирует про-воспалительный транскрипционный фактор NF-кВ, цитоки-новый сигнальный путь JAK/STAT и миграцию лейкоцитов. Результаты метаанализов указывают на высокую эффективность ХС и ГС в лечении остеоартрита (в ряде случаев более выраженную, чем у нестероидных противовоспалительных препаратов). Также ХС/ГС тормозят развитие инсулинорези-стентности — еще одного фактора риска саркопении [3, 4].
Мышечные стволовые клетки, которые экспрессируют рецептор CD44, стимулируют регенерацию мышц у пациентов с остеоартритом. При иммуногистохимии и просвечивающей электронной микроскопии образцов мышц у пациентов с остеоартритом наблюдалось значительное количество CD44-положительных сателлитных мышечных клеток, образующих синцитий. Перинуклеарная и цитоплазматиче-ская экспрессия фактора роста кости BMP2 в синцитии миосателлитных клеток коррелировала с повышенной регенерацией мышц [36].
TLR4, ключевой медиатор врожденных и адаптивных иммунных реакций, характеризуется повышенной экспрессией при старении, что сопровождается увеличением уровня белка NF-kB, снижением чувствительности к инсулину, объема и силы мышц [37].
Хроническое заболевание почек способствует воспалению мышц за счет повышения уровня TLR4, который усиливает воспалительные сигналы ФНОа и NF-kB. Пациенты с тяжелой формой недиабетической хронической почечной недостаточности (n=29) характеризовались повышенной экспрессией TLR4, NF-kB, p38 MAPK, а также гена TNFA (кодирует ФНОа), регулируемого NF-kB [38].
В опытах на собаках фармакоки-нетическое исследование с использованием изотопной метки 13C показало, что при пероральном приеме ГС (500 мг/сут, 2 нед) он поступает в сустав, поддерживая функцию хондро-цитов и целостность хряща. В суставном хряще наблюдалось увеличение содержания изотопной метки 13C на 2,3% по сравнению с контролем. При изучении других тканей самый высокий процент накопления метки 13C обнаружен в печени [39], которая, по-видимому, является депо ГС.
ГС (per os 1500 мг/сут, 12 нед) уменьшал боль и улучшал мышечную силу благодаря тренировкам с отягощением у пациентов с остеоартритом коленного сустава (n=36, возраст 50—70 лет). Тренировки в сочетании с приемом ГС увеличивали максимальную работу концентрических мышц на 0,24 Дж/кг по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал 0,06-0,42; р=0,01) [40].
Динамику саркопении можно проследить по саркопе-ническому индексу, который рассчитывается по лабораторным показателям гормонов соматомедина-С и кортизола. Использование саркопенического индекса позволяет оценить стадию саркопении, ее прогноз, эффективность комплексного лечения, включающего активный двигательный режим, снижение потребления насыщенных жиров и простых сахаров и увеличение потребления качественного белка, повышение обеспеченности организма ГС/ХС, витаминами D, С, омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами, тиокто-вой кислотой, магнием и другими микронутриентами [41]. Дополнительно следует оценивать уровни тестостерона, гормона роста, ИФР1, дигидроэпиандростерона, 25(OH)D, которые при саркопении снижаются [42], а также уровни провоспалительных факторов ИЛ6, CРБ, ФНОа, кортизола, креати-нина, которые при саркопении повышаются.
Заключение
Адекватные физические нагрузки, диета с достаточным количеством микронутриентов поддерживают анаболические процессы в мышцах. Возраст сам по себе не запускает процессы катаболизма мышц, превышающие
восстановительные способности организма. Однако ряд факторов (сочетанный дефицит многих микронутриен-тов, избыточное потребление простых сахаров и продуктов их гликирования, курение, алкогольное или жировое поражение печени, гиподинамия, стресс) создает условия для анормального усиления катаболизма мышц. ХС/ГС не только являются важным «строительным материалом» хряща, но и оказывают противовоспалительный и анти-оксидантный эффект. Взаимодействуя с рецепторами CD44, TLR4 и ICAM1, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, повышенная активность которого является одной из причин прогрессирова-ния саркопении.
'Производство «Биоиберика С.А.У. Испания».
4Препараты Хондрогард, Сустагард Артро (ЗАО «ФармФирма «Сотекс»).
Примером качественных субстанций ХС и ГС3 являются концентрированные до 99% действующего вещества высокоочищенные субстанции с оптимальным индексом сульфатирования4. Ожидать положительных результатов применения ХС/ГС в комплексной терапии саркопении следует при условии курсового назначения парентеральных форм (2 курса в год) или длительного применения перо-ральных форм в адекватных дозах, а также при высоком качестве фармацевтических субстанций, используемых при производстве препаратов.
Работа выполнена при поддержке грантов РФФИ 17-0700935, 17-07-01419.
ЛИТЕРАТУРА
1. Marzetti E, Calvani R, Cesari M, et al. Mitochondrial dysfunction and sarcopenia of aging: from signaling pathways to clinical trials. Int JBiochem Cell Biol. 2013 0ct;45(10): 2288-301. doi: 10.1016/j.biocel.2013.06.024. Epub 2013 Jul 8.
2. Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ, Громов АН. Молекулярные механизмы глюко-замина сульфата при лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника: результаты протеомного анализа. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(2):38-44. [Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, Gromov AN. Molecular mechanisms of action of glucosamine sulfate in the treatment of degenerative-dystrophic diseases of the joints and spine: results of proteom-ic analysis. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatik. 2018;10(2):38-44. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711-2018-2-38-44
3. Лила АМ, Громова ОА, Торшин ИЮ и др. Молекулярные эффекты хондрогарда при остеоартрите и грыжах межпозвоночного диска. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(3):88-97. [Lila AM, Gromova OA, Torshin Iyu, et al. Molecular effects of chondroguard in osteoarthritis and herniated discs. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2017;9(3):88-97. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711-2017-3-88-97
4. Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ и др. Дифференциальный хемореактомный анализ глюкозамина сульфата и нестероидных противовоспалительных препаратов: перспективные синергичные комбинации. Современная ревматология. 2018;12(2): 36-43. [Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, et al. Differential chemoreactome analysis of glucosamine sulfate and non-steroidal anti-inflammatory drugs: promising synergistic drug combinations. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2018;12(2): 36-43. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-70122018-2-36-43
5. Торшин ИЮ, Громова ОА, Лила АМ и др.
Результаты постгеномного анализа молекулы глюкозамина сульфата указывают на перспективы лечения коморбидных заболеваний. Современная ревматология. 2018;12(4):129-36. [Torshin IYu, Gromova OA, Lila AM, et al. The results of postgenomic analysis of a glucosamine sulfate molecule indicate the prospects of treatment for comorbidities. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2018;12(4):129-36. (In Russ.)]. Doi: 10.14412/1996-7012-2018-4-129-136
6. Торшин ИЮ, Гусев ЕИ, Громова ОА и др. Мировой опыт изучения эффектов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот: влияние на когнитивный потенциал и некоторые психические расстройства. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2011;111(11):79-86. [Torshin IYu, Gusev EI, Gromova OA, et al. World experience in studying the effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids: impact on cognitive potential and some mental disorders. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. C.C. Korsakova. 2011;111(11):79-86.
(In Russ.)].
7. Torshin IY. Optimal dictionaries of the final information on the basis of the solvability criterion and their applications in bioinformatics. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2013;23(2):319-27.
8. Torshin IY, Rudakov KV. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. part 1: factorization approach. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017;27(1):16-28.
9. Torshin IY, Rudakov KV. On the theoretical basis of metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2015;25(4):577-87.
10. Torshin IYu, Rudakov KV. On metric spaces arising during formalization of recognition and classification problems. part 1: properties of compactness. Pattern Recognition and Image
Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016;26(2):274.
11. Torshin IY, Rudakov KV. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. part 2: density properties. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016;26(3):483-96.
12. Torshin IY, Rudakov KV. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017;27(2):184-99.
13. De Sire R, Rizzatti G, Ingravalle F, et al. Skeletal muscle-gut axis: emerging mechanisms of sarcopenia for intestinal and extra intestinal diseases. Minerva Gastroenterol Dietol. 2018 Dec; 64(4):351-362. doi: 10.23736/S1121-421X.18. 02511-4. Epub 2018 Jul 18.
14. Phillips T, Leeuwenburgh C. Muscle fiber specific apoptosis and TNF-alpha signaling in sarcopenia are attenuated by life-long calorie restriction. FASEB J. 2005 Apr;19(6):668-70. doi: 10.1096/fj.04-2870fje. Epub 2005 Jan 21.
15. Cieniewski-Bernard C, Bastide B, Lefebvre T, et al. Identification of O-linked N-acetylglucosamine proteins in rat skeletal muscle using two-dimensional gel electrophoresis and mass spectrometry. Mol Cell Proteomics. 2004 Jun;3(6):577-85. doi: 10.1074/mcp. M400024-MCP200. Epub 2004 Feb 24.
16. Hedou J, Bastide B, Page A, et al. Mapping of O-linked beta-N-acetylglucosamine modification sites in key contractile proteins of rat skeletal muscle. Proteomics. 2009 Apr;9(8): 2139-48. doi: 10.1002/pmic.200800617.
17. Lambert M, Bastide B, Cieniewski-Bernard C. Involvement of O-GlcNAcylation in the Skeletal Muscle Physiology and Physiopatho-logy: Focus on Muscle Metabolism. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Oct 16;9:578. doi: 10.3389/fendo.2018.00578. eCollection 2018.
18. Walgren JL, Vincent TS, Schey KL, Buse MG. High glucose and insulin promote O-GlcNAc
modification of proteins, including alpha-tubu-lin. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 Feb; 284(2):E424-34. doi: 10.1152/ajpendo.00382. 2002. Epub 2002 Oct 22.
19. Carberry S, Zweyer M, Swandulla D, Ohlendieck K. Proteomics reveals drastic increase of extracellular matrix proteins collagen and dermatopontin in the aged mdx diaphragm model of Duchenne muscular dystrophy. Int J Mol Med. 2012 Aug;30(2):229-34. doi: 10.3892/ijmm.2012.1006.
Epub 2012 May 18.
20. Hitchcock AM, Yates KE, Costello CE, Zaia J. Comparative glycomics of connective tissue glycosaminoglycans. Proteomics. 2008 Apr;8(7):1384-97. doi: 10.1002/pmic.200700787.
21. Negroni E, Henault E, Chevalier F, et al. Glycosaminoglycan modifications in Duchenne muscular dystrophy: specific remodeling of chondroitin sulfate/dermatan sulfate.
J Neuropathol Exp Neurol. 2014 Aug;73(8):789-97. doi: 10.1097/NEN.0000000000000098.
22. Mikami T, Koyama S, Yabuta Y, Kitagawa H. Chondroitin sulfate is a crucial determinant for skeletal muscle development/regeneration and improvement of muscular dystrophies. J Biol Chem. 2012 Nov 9;287(46):38531-42. doi: 10.1074/jbc.M111.336925. Epub 2012 Sep 24.
23. Davis AK, Carlson SS. Proteoglycans are present in the transverse tubule system of skeletal muscle. Matrix Biol. 1995 Oct;14(8):607-21.
24. Carrino DA, Oron U, Pechak DG, Caplan AI. Reinitiation of chondroitin sulphate proteoglycan synthesis in regenerating skeletal muscle. Development. 1988 Aug;103(4):641-56.
25. Sharma B, Dabur R. Role of Pro-inflammatory cytokines in regulation of skeletal muscle metabolism: A systematic review. Curr Med Chem. 2018 Nov 28. pii: CMC-EPUB-94873. doi: 10.2174/0929867326666181129095309.
26. Perez-Baos S, Prieto-Potin I, Roman-Blas JA, et al. Mediators and Patterns of Muscle Loss in Chronic Systemic Inflammation. Front Physiol. 2018 Apr 24;9:409. doi: 10.3389/fphys.2018. 00409. eCollection 2018.
Поступила 15.11.2018
27. Little RD, Prieto-Potin I, Perez-Baos S, et al. Compensatory anabolic signaling in the sarcopenia of experimental chronic arthritis. Sci Rep. 2017 Jul 24;7(1):6311. doi: 10.1038/s41598-017-06581-6.
28. Calvani R, Marini F, Cesari M, et al. Systemic inflammation, body composition, and physical performance in old community-dwellers. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017 Feb;8(1):69-77. doi: 10.1002/jcsm.12134. Epub 2016 Aug 8.
29. Madani A, Alack K, Richter MJ, Kruger K. Immune-regulating effects of exercise on cigarette smoke-induced inflammation. J Inflamm Res. 2018 Apr 24;11:155-167. doi: 10.2147/ JIR.S141149. eCollection 2018.
30. Kaisari S, Rom O, Aizenbud D, Reznick AZ. Involvement of NF-kappaB and muscle specific E3 ubiquitin ligase MuRF1 in cigarette smoke-induced catabolism in C2 myotubes. Adv Exp Med Biol. 2013;788:7-17. doi: 10.1007/978-94-007-6627-3_2.
31. Thoma A, Lightfoot AP. NF-kB and Inflammatory Cytokine Signalling: Role in Skeletal Muscle Atrophy. Adv Exp Med Biol. 2018;1088:267-279. doi: 10.1007/978-981-13-1435-3_12.
32. Le NH, Kim CS, Park T, et al. Quercetin protects against obesity-induced skeletal muscle inflammation and atrophy. Mediators Inflamm. 2014;2014:834294. doi: 10.1155/2014/834294. Epub 2014 Dec 28.
33. Kim Y, Kim CS, Joe Y, et al. Quercetin Reduces Tumor Necrosis Factor Alpha-Induced Muscle Atrophy by Upregulation of Heme Oxygenase-1. J Med Food. 2018 Jun;21(6): 551-559. doi: 10.1089/jmf.2017.4108. Epub 2018 Mar 23.
34. Semba RD, Lauretani F, Ferrucci L. Carotenoids as protection against sarcopenia in older adults. Arch Biochem Biophys. 2007 Feb 15; 458(2):141-5. doi: 10.1016/j.abb.2006.11.025. Epub 2006 Dec 6.
35. Urban RJ, Dillon EL, Choudhary S, et al. Translational studies in older men using testos-
terone to treat sarcopenia. Trans Am Clin ClimatolAssoc. 2014;125:27-42; discussion 42-4.
36. Scimeca M, Bonanno E, Piccirilli E, et al. Satellite Cells CD44 Positive Drive Muscle Regeneration in Osteoarthritis Patients. Stem Cells Int. 2015;2015:469459. doi: 10.1155/ 2015/469459. Epub 2015 Jun 1.
37. Ghosh S, Lertwattanarak R, Garduno Jde J, et al. Elevated muscle TLR4 expression and metabolic endotoxemia in human aging.
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015 Feb;70(2): 232-46. doi: 10.1093/gerona/glu067. Epub 2014 May 20.
38. Verzola D, Bonanni A, Sofia A, et al. Tolllike receptor 4 signalling mediates inflammation in skeletal muscle of patients with chronic kidney disease. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017 Feb;8(1):131-144. doi: 10.1002/jcsm.12129. Epub 2016 Oct 18.
39. Dodge GR, Regatte RR, Noyszewski EA, et al. The Fate of Oral Glucosamine Traced by (13)C Labeling in the Dog. Cartilage. 2011 Jul; 2(3):279-85. doi: 10.1177/1947603510391780.
40. Petersen SG, Beyer N, Hansen M, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug or glu-cosamine reduced pain and improved muscle strength with resistance training in a randomized controlled trial of knee osteoarthritis patients. Arch Phys Med Rehabil. 2011 Aug; 92(8):1185-93. doi: 10.1016/j.apmr.2011.03.009.
41. Ундрицов ВМ, Ундрицов ИМ, Серова ЛД. Возрастные изменения мышечной системы. В кн.: Шабалин ВН, редактор. Руководство по геронтологии. Москва: Цитадель Трейд; 2005. С. 486—99. [Undritsov VM, Undritsov IM, Serova LD. Age-related changes in the muscular system. In: Shabalin VN, editor. Rukovodstvo pogerontologii [Guide to gerontology]. Moscow: Tsitadel' Treid; 2005. P. 486—99.]
42. Громова ОА, Торшин ИЮ. Витамин D. Смена парадигмы. Москва: ГЭОТАР-Ме-диа; 2017. 568 с. [Gromova OA, Torshin IYu. Vitamin D. Smena paradigmy [Vitamin D. Paradigm shift]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 568 p.]
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
