CC BY
304https://doi.org/10.26442/20751753.2019.4.190309
Обзор
0 безопасности применения глюкозамина сульфата у пациентов с резистентностью к инсулину
О.А.Громова^1'2, И.Ю.Торшин1'2, А.М.Лила3, А.В.Наумов4, К.В.Рудаков12
'Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наук, Москва, Россия;
2Центр хранения и анализа больших данных ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова», Москва, Россия;
3ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А.Насоновой», Москва, Россия;
4ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия eunesco.gromova@gmail.com
Аннотация
Цель. Инсулинорезистентность, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа (СД 2) стимулируют развитие хронического воспаления и затрудняют реабилитацию пациентов с любой коморбидной патологией. В частности, СД 2 нарушает метаболизм хряща, приводя к остеоартриту (ОА). Для лечения артропатогенных последствий СД 2 используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), препараты на основе глюкозамина сульфата (ГС) и хондроитина сульфата (ХС). Материалы и методы. Компьютерный анализ текстов 21 777 публикаций.
Результаты. ГС является одним из наиболее безопасных видов терапии ОА. Экспериментальные и клинические исследования показали, что ГС может безопасно использоваться для лечения ОА у пациентов с СД 2. Противовоспалительные эффекты ГС и ингибирование молекулами ГС процессов О-ацетилглюкозаминирования указывают на возможность профилактики осложнений СД 2.
Заключение. Несмотря на присутствие корня «глюко-» в названии ГС, данное вещество не стимулирует формирование или прогрессирование ин-сулинорезистентности.
Ключевые слова: остеоартрит, инсулинорезистентность, глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, фармакобезопасность, Сустагард Артро, Хондрогард.
Для цитирования: Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М. и др. О безопасности применения глюкозамина сульфата у пациентов с резистентностью к инсулину. Consilium Medicum. 2019; 21 (4): 75-83. DOI: 10.26442/20751753.2019.4.190309
Review
On the safety of glucosamine sulfate in patients with insulin resistance
Olga A. Gromova^12, Ivan lu. Torshin12, Aleksandr M. Lila3, Anton V. Naumov4, Konstantin V. Rudakov12
1 Federal Research Center «Computer Science and Control» of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia; 2Center for Big Data Storage and Analysis Technologies, M.V.Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia; 3V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia;
4Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia eunesco.gromova@gmail.com
Abstract
Aim. Insulin resistance, metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus (T2DM) stimulate the development of chronic inflammation and make it difficult to rehabilitate patients with any comorbid pathology. In particular, T2DM impairs cartilage metabolism, leading to osteoarthritis (OA). For the treatment of arthropath-ogenic effects of diabetes mellitus, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), drugs based on glucosamine sulfate (GS) and chondroitin sulfate (CS) are used.
Materials and methods. Computer analysis of texts 21 777 publications.
Results. GS is one of the safest OA therapies. Nexperimental and clinical studies have shown that HS can safely be used to treat OA in patients with type 2 diabetes. The anti-inflammatory effects of GS and the CS inhibition of O-acetylglucosamination processes by the molecules indicate the possibility of preventing the complications of type 2 diabetes.
Conclusion. Despite the presence of the root "gluco" in the name of the GS, this substance does not stimulate the formation or progression of insulin resistance.
Key words: osteoarthritis, insulin resistance, glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, pharma-safety, Sustaguard Arthro, Chondroguard.
For citation: Gromova O.A., Torshin I.lu., Lila A.M. et al. On the safety of glucosamine sulfate in patients with insulin resistance. Consilium Medicum. 2019; 21
(4): 75-83. DOI: 10.26442/20751753.2019.4.190309
Введение
Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) ассоциирован с различной симптоматикой: нарастанием гиперхолестерине-мии и гиперурикемии; частыми эпизодами повышения артериального давления, снижения фильтрационной функции почек, гипогликемическими эпизодами, приводящими к «мельканию мушек» в глазах и к падениям [1]; сарко-пенией скелетных мышц [2]; когнитивными нарушениями; полинейропатией; диабетической ретинопатией и ос-теоартритом (ОА). Поэтому при назначении терапии больным СД 2 необходимо принимать во внимание индивидуальный фон коморбидных патологий пациента.
Например, чем старше пациент c СД 2, тем чаще и быстрее развивается ОА. Заметим, что ОА достаточно редко является единственным заболеванием у пациента. В частности, крупномасштабное исследование пациентов с ОА (п=3040) показало, что сопутствующие заболевания включали гипертонию (39%), ожирение (36,3%) и СД 2 (12%). Отсутствие коморбидных патологий было отмечено только у 12,7% обследованных [3].
Сочетание нескольких коморбидных состояний у пациента (например, СД 2, ожирения и ОА) приводит, зачастую, к полипрагмазии. В то же время учет взаимодействий коморбидных состояний позволяет превентивно снижать фармакологическую нагрузку пациента. Например, известно, что СД 2 стимулирует артритическую трансформацию хрящевой ткани суставов. Поэтому использование хондропротекторных средств весьма актуально уже на ранних стадиях формирования резистентности к инсулину. При этом негативное влияние некоторых препаратов на обмен глюкозы (глюкокортикоидов, статинов, Р-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков и др.) ограничивает их применение для лечения заболеваний, коморбидных с СД 2.
Хондроитина сульфат (ХС) и глюкозамина сульфат (ГС) -повсеместно используемые хондропротекторы, тормозящие прогрессию дегенеративных изменений хряща и проявляющие противовоспалительные свойства. Клиническая эффективность и безопасность препаратов на основе ХС/ГС была показана в многочисленных клинических исследова-
Ключевые слова, достоверно ассоциированные с публикациями, анализирующими соотношение между ГС и патофизиологией СД 2 Key words, significantly associated with publication analyzing the relation between glucosamine sulphate and diabetes mellitus type 2 pathophysiology
Ключевое слово (англ.) Ключевое слово (рус.) V, V2 Эинф
Insulin Инсулин 0,544 0,000 543,7
Diabetes mellitus Диабет 0,360 0,009 37,7
Langerhans Лангерганса (островки) 0,069 0,00i 37,4
Hyperglycemia Гипергликемия 0,i34 0,005 2i ,8
Glucagon Глюкагон 0,0i9 0,000 i8,8
Hypoglycemia Гипогликемия 0,0i5 0,000 i5,4
Glomerular Гломерулярный 0,040 0,002 i4,8
Atherosclerosis Атеросклероз 0,024 0,00i i2,9
Nephropathy Нефропатия 0,057 0,003 i2,8
Cardiomyopathy Кардиом иопатия 0,0i0 0,000 i0,3
Muscle Мышцы 0,097 0,009 i0,i
Hypothalamic Гипоталамический 0,009 0,000 9,4
Cholesterol Холестерин 0,040 0,003 9,i
Obesity Ожирение 0,053 0,005 8,6
Neuropathy Невропатия 0,007 0,000 6,8
Pituitary Гипофиз 0,007 0,000 6,8
Estrogen Эстроген 0,007 0,000 6,8
Примечание. vi, V2 - частоты встречаемости ключевого слова в выборке абстрактов Ki (абстракты по исследуемой теме) и в выборке абстрактов К2 (контрольная выборка абстрактов), Dинф - оценка значения информативности ключевого слова для различения выборок Ki и К2; порядок ключевых слов - по убыванию значений оценки информативности Dm^. *vi, V2 - incidence of key word in Ki abstracts samples (abstracts on the studied subject) and in K2 abstracts samples (control sample of abstracts), Dm -evaluation of informative value of key words for differentiation of Ki and K2 samples. Key words arrangement - according to decrease of informative value estimation Dm.
ниях [4, 5]. Кроме того, исследования последних лет доказали положительное влияние ХС на атерогенез [6]. Это согласуется с результатами другого исследования, продемонстрировавшего снижение риска летального исхода при приеме ХС и/или ГС, обусловленного снижением риска кардиоваскулярной и онкологической летальности [7].
Тем не менее встречается недостаточное понимание того факта, что глюкозамин вовсе не является глюкозой и не может вызывать глюкозотолерантность. Предубеждение против ГС как вещества, якобы «вызывающего толерантность к глюкозе», все еще встречается среди отдельных врачей, уже не говоря о пациентах. Такого рода предубеждения приводят к формированию примитивных табу, препятствующих клиническому применению ГС для профилактики ОА.
В действительности, экспериментальные и клинические исследования показывают полную безопасность ГС с точки зрения формирования толерантности к глюкозе. Например, у здоровых собак кратковременный (21 сут) перо-ральный прием ХС/ГС не влияет на гликемический контроль и не стимулирует развитие резистентности к инсулину [8]. Возможность формирования резистентности к инсулину после внутривенного введения даже гипердоз глю-козамина не подтверждалась независимыми экспериментальными и клиническими исследованиями [9].
В настоящей работе представлены результаты систематического анализа научной литературы, имеющейся по вопросу взаимосвязи между приемом ГС, инсулинорези-стентностью и глюкозотолерантностью. По запросу «glucosamine AND insulin» в базе данных биомедицинских публикаций PubMed найдено 697 ссылок. Мы осуществили компьютеризованный анализ данного массива публикаций с использованием современных методов анализа больших данных [10], развиваемых в рамках топологического [11] и метрического [12] подходов к задачам распознавания/классификации [13, 14].
В ходе систематического анализа литературы были определены наиболее информативные ключевые слова, отли-
чающие публикации по взаимосвязи ГС и инсулинорези-стентности от публикаций в контроле. В качестве контрольной выборки публикаций использовались 700 случайно выбранных статей из 21 777 найденных по запросу «glucosamine NOT insulin» в базе данных PubMed, т.е. исследования ГС, не имеющие отношения к взаимодействиям с инсулином. В результате проведенного анализа текстов были отобраны наиболее информативные ключевые слова, описывающие взаимоотношения между ГС и патофизиологией СД 2 (см. таблицу).
Анализ полученного списка наиболее информативных ключевых слов (см. таблицу) показал, что основными исследовательскими темами, рассматриваемыми в публикациях по взаимосвязи между ГС и метаболизмом сахаров, являются патофизиология СД 2 (инсулин, диабет, островки Лангерганса, гипергликемия, глюкагон) и патофизиологические последствия инсулинорезистентности (гломеру-лярные нарушения, атеросклероз, холестерин, ожирение, нефропатия, кардиомиопатия, невропатия, мышцы). Последующая рубрикация исследований по диагнозам Международной классификации болезней (МКБ-10) показала, что наиболее обсуждаемые диагнозы относились к диабету и его осложнениям (E08 Сахарный диабет вследствие других патологий, M62 Другие поражения мышцы, I73 Другие болезни периферических сосудов, G73 Поражения нервно-мышечного синапса и мышц при болезнях, классифицированных в других рубриках, M94 Другие поражения хрящей), а также патологиям, коморбидным СД 2 (E58 Алиментарная недостаточность кальция, I09 Другие ревматические болезни сердца, I70 Атеросклероз, I10 Эс-сенциальная гипертензия, E53 Недостаточность других витаминов группы B); рис. 1.
Таким образом, рубрикация исследований по вопросам взаимосвязи ГС и инсулинорезистентности показала важность рассмотрения патофизиологических последствий инсулинорезистентности (в частности, хронического воспаления) и патологий, коморбидных СД 2. Поэтому далее
Рис. 1. Результаты рубрикации исследований по диагнозам МКБ-10*: а -Fig. 1. Results of rubrication of the studies according to ICD-10 diagnoses* 2 pathologies.
диабет и его осложнения, б - патологии, коморбидные СД 2. a - diabetes and its complications, b - comorbid with DM type
700 600 500 400 300 200
I
■■ Публикации по ГС+диабет i Контроль (только ГС)
б
70 Ч 60 ! 50
I 40
ю
jí 30 ° 20 s 10 0
1.1.1
Публикации по ГС+диабет Контроль (только ГС)
E08 Сахарный диабет вследствие других патологий
E58 Алиментарная недостаточность кальция
I09 Другие ревматические болезни сердца
I70 Атеросклероз
(первичная ) гипертензия
E16 Другие M62 Другие I73 Другие G73 Поражения нарушения поражения болезни нервно-мышеч-внутренней мышцы периферических ного синапса
секреции сосудов и мышц
поджелудочной при болезнях,
железы классифициро-
ванных в других рубриках
"Контрольная выборка публикаций, сформированная по запросу «glucosamine NOT insulin» в базу данных PubMed, описана в тексте статьи. "Control sample of publications formed on the search of «glucosamine NOT insulin» in PUBMED database is specified in the article.
110 Эссенци- E53 Недоста- K87 Поражения альная точность желчного других витаминов группы B
пузыря, желче-
выводящих путей и поджелудочной железы при болезнях, классифицированных в других рубриках
рассмотрены механизмы коморбидных взаимодействий между СД 2 и ОА (в том числе противовоспалительные эффекты ГС и эффекты ГС на О-ацетилглюкозаминирова-ние), возможные противодиабетические эффекты ГС и результаты клинических исследований, указывающие на безопасность применения ГС при наличии у пациентов инсу-линорезистентности.
Патогенетическая взаимосвязь между СД 2 и ОА и возможные мишени терапевтических интервенций
СД 2 является фактором риска развития ОА, способствуя развитию хронического воспаления, обязательными критериями которого являются, в частности, гипергликемия и инсулинорезистентность. При СД 2 чаще всего наблюдаются ревматические поражения плечевого сустава (адгезив-
ный капсулит и др., характеризующиеся болью, существенно ограниченным диапазоном движений плечевого сустава), остеопения и остеопороз, диабетическая саркопения, вплоть до амиотрофии. Фармакотерапия ОА на фоне СД 2 включает кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкозамин и хондроитин [15]. Пациентам с СД 2 и ОА небезопасно назначать парацетамол и/или НПВП, в то время как назначение глюкоза-мина безопасно при ОА, коморбидном СД 2 [16]. ГС и ХС потенциально эффективны при саркопении, в том числе ассоциированной с курением и СД 2 [17].
ГС тормозит коморбидные взаимодействия между ОА и СД 2 посредством двух основных механизмов: посредством противовоспалительного действия и посредством ингибирования О-ацетилглюкозаминирования (см. следующий раздел). Противовоспалительный эффект ГС мо-
Рис. 2. Эффекты гипергликемии на хондроциты и роли ГС/ХС.
Fig. 2. Hyperglycemia effects on chondrocytes and glucosamine sulphate/chondroitin sulphate role.
AGE
GHlíJH
}-Q. ™
QH
Микрокристаллический ГС
Повышение синтеза ММП и провоспалительных цитокинов
Микрокристаллический ГС
Примечание. AGE - прогрессирующие продукты гликирования; RAGE - рецептор AGE, ИЛ-1 р - интерлейкин-1 р, NF-kB - транскрипционный фактор, опосредующий эффекты ИЛ-1 р и других провоспалительных цитокинов, ММП - матриксные металлопротеиназы, АФК - активные формы кислорода; PPAR-g - g-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, TLR4 - толл-подобный рецептор 4. Note. AGE, advanced glycation end products; RaGe, receptor AGE; IL-1 в, interleukin-lbeta; NF-kB, transcription factor defining IL-1 в effects and other anti-inflammatory cytokines; MMP, matrix metalloproteinases; ROI, reactive oxygen intermediate; PPAR-y, peroxisome proliferator-activated receptor gamma; TLR4, toll-like receptor 4.
100
0
Рис. 3. ДВСЖ не вызывает глюкозотолерантности и инсулинорезистентности у мышей с делецией гена OGT: а - динамика массы тела; кормление ДВСЖ началось в возрасте 4 нед; б - сечения большеберцовой мышцы и паховой мышцы при делеции гена OGT и кормлении ДВСЖ; в - микрофотографии срезов печени и поджелудочной железы, окрашенных H&E; г - уровни глюкозы в крови, 12 нед ДВСЖ. Fig. 3. High-fat diet does not cause glucose tolerance and insulin resistance in mice with OGT gene deletion: а - body mass dynamics; feeding with high-fat diet was started at the age of 4 weeks; b - section of tibialis muscle and inguinal muscle in OGT gene deletion and feeding with high-fat diet; c - photomicrography of liver and pancreas sections, H&E staining; d - serum glucose levels, 12 weeks of feeding with high-fat diet.
55 50 45 40 35 30 25 20 15
леж
д
—#-- Контроль ■ к ■ OGT"'"
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Нед
шш шщт 1 ' ' ^ . —
г- ■■■ ■ . ■ . :■■ ./: Ф.'м- . ■t.i'j -А
б
во
оха
рц ец
б е ш ь л о
ш
ацшым [Я
Л ■ . 1 . 1 ац ц шы м - _ 1 1 ' ■-. / ы - • • Tlilwii 1 >i ,
18
£ 15
12
а6
ю3
ДВСЖ, 12 нед
i Контроль > OGT"'"
Контроль
OGT-'"
4 ч 16 ч
ДВСЖ, 12 нед
4 ч 16 ч
ДВСЖ, 22 нед
Примечание. *р<0,05; ' Note. *р<0,05; **р<0,01
*р<0,01; ***р<0,001 (по сравнению с контролем). К - контроль, OGT"'" - делеция гена OGT. ***р<0,001 (compared to control). К - control, OGT-/- - OGT gene deletion.
а
в
9
0
жет способствовать снижению воспаления островков Лангерганса, характерного для СД 2. Молекулярные механизмы осуществления противовоспалительных эффектов ГС включают взаимодействие с рецепторами CD44 и TLR4 на поверхности хондроцитов (рис. 2), которые приводят к ингибированию транскрипционного фактора ОТ-кВ, стимулирующего синтез провоспалительных ци-токинов [4].
Дифференциальный хемореатомный анализ молекулы ГС и ряда НПВП (кеторолак, нимесулид, диклофенак, ме-локсикам, декскетопрофен, целекоксиб, эторикоксиб) показал, что ГС стимулирует:
• ингибирование белков метаболизма простагландинов и лейкотриенов;
• ингибирование эффектов транскрипционного фактора ОТ-^ и фактора некроза опухоли (ФНО)-а;
• ингибирование матриксных металлопротеиназ;
• может проявлять антидиабетические эффекты (активация PPAR-Y, ингибирование киназы mTOR).
При этом ГС может эффективно дополнять противовоспалительное действие НПВП [18].
Важно подчеркнуть, что противовоспалительные эффекты ГС отнюдь не ограничены взаимодействиями с указанными выше рецепторами. В результате проведения хе-мотранскриптомного анализа ГС было показано, что ГС может дозозависимо снижать экспрессию 100 генов, кодирующих различные факторы воспаления (в частности, вовлеченных в каскад ОТ-^ и смежные с ОТ-^ каскады) [19]. Воздействие ГС на транскриптом соответствует долговременным противовоспалительным эффектам ГС, так
как именно уровень транскрипции гена определяет количество синтезируемого белка.
ГС как патогенетическое средство, уменьшающее интенсивность воспаления тканей у больных СД и инсулинорезистентностью
Ингибирование молекулой ГС процессов О-ацетилглю-козаминирования объясняет патогенетическое влияние ГС на подавление воспаления в тканях сустава у больных СД 2. Инсулинорезистентность приводит к повышенным уровням O-ацетилглюкозаминирования, которое осуществляется ферментом О-глюкозамин трансферазой (OGT).
В эксперименте делеция гена OGT у мышей приводила к повышению чувствительности к инсулину, усвоения глюкозы и повышенной активности гликолитических ферментов в скелетных мышцах и в белой жировой ткани, причем даже при условии приема патогенной диеты с высоким содержанием жиров (ДВСЖ); рис. 3. OGT также ин-гибирует транскрипцию противовоспалительного интер-лейкина (ИЛ)-15 посредством О-ацетилглюкозаминирова-ния белка EZH2, который в свою очередь метилирует ги-стоновый белок Ю [20].
Фермент OGT катализирует перенос молекулы ^аце-тилглюкозамина (GlcNAc) из комплекса UDP-GlcNAc на аминокислотные остатки серина/треонина в цитоплазма-тических и ядерных белках [19]; рис. 4. На данном рисунке показана пространственная структура OGT (модель на основе PDB файла 4ay5), в которой указан сайт связывания уридиндифосфат (УДФ)^-ацетилглюкозамина (сферическая модель), соответствующий сайту связывания молеку-
Рис. 4. Пространственная структура OGT с сайтом связывания УДФ-№ацетилглюкозамина (сферическая модель). Fig. 4. Three-dimensional structure of OGT with UDP-N-acetylglucosamine binding site (spherical model).
i-C
I ♦+ v
Остаток серина в аминокислотной последовательности белка
УДФ-^ацетил глюкозамин
.^у-п..
J__|_
г
О-ацетилглюкозамини-рованный белок
г>
у
УДФ
лы ГС. OGT гликозилирует несколько сотен белков про-теома человека, включая гистон Н2В, сигнальную киназу АКТ1, сигнальные белки EZH2, МАРТ/ТАи и др. Участие активности OGT в поддержании резистентности мышечных и адипоцитарных клеток к инсулину осуществляется посредством ингибирования фосфорилирования аминокислотного остатка ТЫ--308 сигнальной киназы АКТ1 и О-ацетилглюкозаминирования сигнальных компонентов инсулина (что приводит к ослаблению передачи сигналов в каскаде рецептора инсулина) [21].
Избыточное О-ацетилглюкозаминирование белков про-теома ассоциировано с развитием различных хронических патологий, в том числе СД 2, ОА, кардиомиопатии, нефро-патии, ретинопатии и нейропатии. Это связано с тем, что уровни N-ацетилглюкозамина в гликозилированных сывороточных белках являются неспецифической мерой воспаления. Поэтому ингибирование фермента OGT молекулой ГС может способствовать профилактике осложнений СД 2.
Анализ популяционной когорты (п=1225) показал, что уровни Nацетилглюкозамина достоверно коррелируют с уровнями С-реактивного белка (г=0,60; p<0,001) и с индексом чувствительности к инсулину ^<0,01), даже после поправок на возраст, пол, курение, физическую активность, уровни глюкозы в плазме крови и индекс массы тела (ИМТ) [22].
Избыточное O-ацетилглюкозаминирование транскрипционных факторов в макрофагах и в лимфоцитах стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов [23]. Например, О-ацетилглюкозаминирование провоспалитель-ного фактора ОТ-кВ снижает его взаимодействие с ингибитором 1кВ, тем самым активируя ОТ-кВ и вызывая экспрессию провоспалительных цитокинов. ОТ-кВ-зависи-мая экспрессия провоспалительных факторов играет ключевую роль в активации макрофагов и моноцитов при метаболических изменениях, вызванных острой или хронической гипергликемией (рис. 5). ГС нормализует эффекты повышенного О-глюкозаминирования субъединицы cRel фактора ОТ-кВ [24].
Фактор транскрипции NF-kB, состоящий из субъединиц «р65» и «cRel», опосредует эффекты провоспалительного цитокина ФНО-a через сигнальную киназу IKK. O-ацетилг-люкозаминирование фактора NF-kB («G») посредством фермента OGT приводит к удалению ингибитора NF-kB (IkB). В результате NF-kB активируется, что приводит к увеличению экспрессии генов других провоспалительных цитокинов, активирующих Т-клетки (ICAM1, VCAM1, ИЛ-2) и, параллельно, к повышенной экспрессии гена синтазы NO (оксида азота), который является медиатором эндотелиаль-ного воспаления. ГС ингибирует OGT и киназу IKK, тем самым тормозя описанные выше процессы.
Упомянутое ранее регулирование субстрата-1 инсули-нового рецептора (IRS-1) и AKT-киназы, участвующей в передаче сигнала от рецептора инсулина, также опосредовано процессами O-ацетилглюкозаминирования. Основные сигнальные белки инсулина, включая IRS-1, IRS-2 и PDK1, являются субстратами для фермента OGT, причем O-ацетилглюкозаминированные формы этих белков тормозят передачу сигналов от рецептора инсулина внутрь клетки. Увеличение уровней O-ацетилглюкоза-минирования в адипоцитах в культуре (клеточная линия 3T3-L1) уменьшает взаимодействие фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) с IRS-1 и IRS-2, снижает фосфорилирова-ние Р13К-связывающего мотива YXXM в структуре белка IRS-1, тем самым способствуя формированию резистентности к инсулину [25]. Экспрессия фермента глюкокина-зы, повышающего усвоение глюкозы клетками печени и способствующего компенсации гипергликемии, также регулируется посредством O-ацетилглюкозаминирова-ния [26].
Следует также отметить, что эффекты ингибирования киназы mTOR, участвующей в процессах клеточного старения, также осуществляются посредством O-ацетил-глюкозаминирования. В активном состоянии киназа mTOR повышает стабильность фермента OGT, поэтому одним из эффектов ингибирования киназы mTOR является снижение стабильности фермента OGT [27].
В целом молекула ГС является фрагментом комплекса УДФ-^ацетилглюкозамин, при участии которого фермент OGT катализирует перенос молекулы N-ацетилглю-козамина на аминокислотные остатки белков протеома. Поэтому связывание молекулы ГС в активном центре фермента OGT будет приводить к ингибированию OGT и, следовательно, к снижению общего уровня O-ацетилглюкоза-минирования протеома, что соответствует профилактике осложнений СД 2.
О возможных противодиабетических эффектах ГС
В ряде экспериментальных работ была показана возможность существования у молекулы ГС противодиабетических эффектов. Например, глюкозамин дозозависимо повышает биодоступность подкожно вводимого инсулина, тем самым снижая инсулинорезистентность тканей. Инъекция раствора глюкозамина в дозах 50, 100 и 200 мг/кг до введения инсулина в дозе 1 МЕ/кг достоверно снижала уровень глюкозы в крови (р=0,01). При этом все три дозы проявляли сопоставимые эффекты [28].
Описанные в предыдущем разделе статьи эффекты инги-бирования процессов O-ацетилглюкозаминирования глю-козамином подтверждаются экспериментально. В частности, глюкозамин модулирует дифференцировку Т-клеток посредством подавления N-связанного гликозилирования белка-рецептора CD25. Высокие дозы глюкозамина значительно снижали N-гликозилирование Gluti в Thl-поляри-зованных клетках. Обработка глюкозамином ингибировала клетки Thi in vivo, а также продлевала выживание остров-ковых трансплантатов поджелудочной железы в модели аутоиммунного диабета. Эти эффекты позволяют предположить, что глюкозамин может быть важным модулятором дифференцировки Т-клеток и иммунного гомеостаза [29].
При приеме экспериментальной ДВСЖ дополнительный прием глюкозамина, растворенного в питьевой воде (500 мг/кг, 21 нед), снижал увеличение внутрибрюшного жира, уровень лептина в сыворотке и резистентность к инсулину у крыс [30].
Глюкозамин (5 ммоль/л) снижал активность глюкокина-зы в гомогенате островков поджелудочной железы и уменьшал реакцию инсулина на глюкозу (200 мг/дл) у крыс. In vivo глюкозамин снижает уровень инсулина в плазме у крыс [31]. В ряде клинических испытаний с участием пациентов с СД 2 или «преддиабетом», продолжавшихся от 1 до 3 лет, было найдено, что прием ГС может вызывать снижение концентрации глюкозы в крови натощак, но данное отличие не было статистически достоверным [32]. В целом, однако, накопленные к настоящему времени результаты клинических исследований указывают, скорее, на безопасность применения ГС на фоне инсулинорезистентности, чем на четкий противодиабетический эффект ГС.
Результаты клинических исследований эффектов ГС на формирование и развитие инсулинорезистентности
Клинические исследования показали, что ГС не оказывает отрицательного влияния на показатели инсулинорези-стентности ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов со сформировавшейся резистентностью к инсулину или с СД 2. Прием глюкозамина в дозе 1500 мг/сут (12 нед) не стимулирует развитие глюкозотолерантностиу здоровых добровольцев (n=19). Тест на глюкозотолерантность проводился с использованием 75 г декстрозы до начала исследования, через 6 и 12 нед (рис. 6). После начала исследования не было установлено никаких существенных различий между уровнями инсулина или глюкозы в крови натощак. Измерения гликированного гемоглобина (HbAic) также не показали значительных изменений [33].
Пероральный прием ГС (1500 мг/сут, 90 сут) был безопасным для пациентов без диабета с ОА (n=40) и не ока-
Рис. 5. O-ацетилглюкозаминирование, воспаление и ГС.
Fig. 5. O-acetylglucosamination, inflammation and glucosamine sulphate.
Рецептор ФНО-a
IkB ■ IkB
NF-kB ~
NF-KB
жiwpqv
ICAM-1, VCAM-1, ИЛ-2
Л
NF-kB NO-синтаза
Рис. 6. Уровни инсулина в тесте на инсулинорезистентность (75 г декстрозы) после курсового приема ГС (1500 мг/сут, 12 нед). Fig. 6. Insulin levels in insulin resistance test (dextrose 75 g) after a course of glucosamine sulphate (1500 mg/day, 12 weeks).
50
40
30
§ 20 ■Ü 10
-15
15
30 45 60 90 120 150 180 Время, мин
зывал существенного влияния на метаболизм глюкозы и резистентность к инсулину. В группе принимавших ГС не наблюдалось значительных отличий в уровнях глюкозы в крови натощак (94,1±7,14 мг/дл, контроль 93,5±9,45 мг/дл, р=0,15), результатах теста на толерантность к глюкозе (99,3±8,99 мг/дл, контроль 103,3±10,1 мг/дл, р=0,07) и баллах по гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (1,57±0,21, контроль 1,48±0,21, р=0,13) [34].
Схожая картина наблюдалась и в результатах клинических исследований с участием пациентов с ожирением или с СД 2. Например, в рандомизированном исследовании женщины среднего возраста с ожирением (п=407, ИМТ>27 кг/м2) получали либо ГС, либо плацебо. Не было установлено никакого влияния ГС ни на средний уровень НЬА1с, ни на достижение высокого уровня НЬА1С, ни на возникновение СД 2 в течение 6,5 лет [35]. Глюкозамин в обычно потребляемых дозах (1500 мг/сут) не оказывал значительного влияния ни на гликемический контроль, ни на липидный профиль после 2 нед приема добавок у пациентов с СД 2 (п=22) [36]. В случае более длительного (12 нед) применения ГС (1500 мг/сут) и ХС (1200 мг/сут)
0
0
ХОНДРОГАРД® и СУСТАГАРД® APJPO
СТАРТ-терапия остеоартрита и остеохондроза \
СТАРТ-терапия1,2'3'4:
схема чередования парентеральных фЬрм хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата
Базисная терапия5:
пероральный глюкозамина сульфат в виде саше СУСТАГАРД® АРТРО
также не приводили к клинически значимым изменениям метаболизма глюкозы у пожилых пациентов с СД 2. Средние концентрации НЬА^ достоверно не различались между группами до терапии глюкозамином [37].
Следует отметить, что ГС является одним из наиболее безопасных среди повсеместно используемых препаратов. В ультракрупномасштабном анализе воздействия 368 широко используемых препаратов на результаты когнитивного теста было показано, что почти 1/3 препаратов (106 из 368) негативно влияли на результаты вербально-числового теста (п=165 493) и на результаты теста на время реакции (п=496 813). Лишь несколько препаратов, среди которых были антидиабетические средства и ГС, показали положительное влияние на когнитивные функции. В частности, потребление ГС было ассоциировано с более высокой оценкой по тесту на рассуждение (0,1, 95% ДИ 0,03-0,14) и с лучшим временем реакции (5, 95% ДИ 3-6) [38].
Хороший профиль эффективности и безопасности интер-миттирующей схемы парентерального введения (в том числе по отношению к обмену глюкозы) демонстрирует курсовое применение препаратов Хондрогард® и Сустагард® Арт-ро в виде старт-терапии [39]. Так, использование Хондро-гарда по 2,0 мл (200 мг) внутримышечно через день №20 и Сустагарда Артро по 3,0 мл (2,0 мл - 200 мг внутримышечно действующего вещества и 1,0 мл растворителя) через день №20 у пациентов с рецидивом хронической боли в нижней части спины и суставах показало достоверное улучшение переносимости физической нагрузки при выполнении специального комплекса упражнений. Улучшалась балльная оценка боли по визуальной аналоговой шкале боли 100 мм, тяжесть остеоартроза коленных суставов - по валидизирован-ной шкале WOMAC, качество жизни - по валидизирован-ной русскоязычной версии общего опросника EuroQol-5D. В то же время не было отмечено влияния на уровень глюкозы в крови, в том числе у 7 пациентов с СД 2. Отдельный анализ содержания глюкозы в крови натощак у этих больных показал, что в начале и в конце исследования не отмечено достоверной динамики: 6,4±0,7 и 6,2±0,4 ммоль/л соответственно [39].
Комбинированная терапия Хондрогард® + Сустагард® Артро с парентеральным введением ХС и ГС по интермит-тирующей схеме в качестве старт-терапии первичного и посттравматического остеоартроза коленных суставов у пациентов с выраженным болевым синдромом и высоким риском коморбидности позволяет достичь более значительного улучшения функциональных показателей, снижения интенсивности боли при ходьбе и в покое по сравнению с пероральным комбинированным хондропротекто-ром Артра [40]. Следует подчеркнуть, что в исследовании установлен более высокий профиль безопасности комбинации ХС и ГС (Хондрогард® + Сустагард® Артро) по сравнению с пероральным комбинированным хондропро-тектором Артра, о чем свидетельствует динамика уровня креатинина, аланиновой и аспарагиновой аминотрансфе-раз, глюкозы в крови [40].
Согласно проведенному рандомизированному слепому клиническому многоцентровому плацебо-контролируемому исследованию по изучению эффективности и безопасности препарата Сустагард® Артро (ЗАО «ФармФирма "Сотекс"», Россия) в виде раствора для внутримышечного введения у пациентов с остеоартрозом коленного сустава (гонартрозом) в параллельных группах, уровень гликемии у больных, получающих Сустагард® Артро, не увеличивался [41].
Заключение
СД, особенно в пожилом возрасте, нередко сопровождается ОА и другими патологиями хряща. И наоборот, у пациентов с ОА может происходить развитие СД 2 на фоне увеличения экспрессии генов гликолиза, цикла Кребса и регуляторов метаболизма АМРК и mTOR [42]. Поэтому од-
I
ä Т
не
t
о ХОНДРОГАРД®
ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТ
Раствор для внутримышечного и внутрисуставного введения 1 мл №10, 2 мл №10,2 мл №25
ЛСР-005817/09
»СУСТАГАРД® АРТРО
ГЛЮКОЗАМИН
Концентрат для приготовления раствора для внутримышечного введения 200 мг/мл в комплекте с растворителем №5 (5 ампул А по 2 мл, 5 ампул Б по 1 мл)
Порошок для приготовления раствора для приема внутрь 1,5 г №20
ЛСР-009268/09, ЛП-003149
1. М.И.Удовика, «Сравнительная эффективность инъекционных и пероральных симптоматических препаратов медленного действия в терапии первичного и посттравматического остеоартроза коленных суставов». РМЖ Ревматология №7,2017
2. A.B. Наумов, М.Н. Шаров, Н.О. Ховасова, Ю.С. Прокофьева, «Результаты применения интермиттирующей схемы парентерального введения хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата в старт-терапии хронической боли в суставах и спине у коморбидных пациентов». РМЖ Неврология №11,2018
3. A.B. Наумов, О.Н. Ткачева, Н.О. Ховасова, «Обострения хронической боли вспинеу коморбидных больных: терапия на перспективу». РМЖ Ревматология №5,2018
4. Л.В. Васильева, A.B. Никитин, Е.Ф. Евстратова, Н.С. Бурдина, «Опыт сочетанного парентерального применения глюкозаминсульфата и хондроитинсульфата у больных с остеоартритом», Сборник тезисов:/ Под редакцией: Академика РАН Мазурова В.И., доцента Трофимовой Е.А., Спб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2018
5. В.В. Бадокин, «Сустагард Артро - новый препарат глюкозамина сульфата в терапии остеоартроза», ФАРМАТЕКА, 2016, №19
ной из проблем лечения таких пациентов является выбор препарата для длительного лечения ОА, нейтрального по отношению к обмену глюкозы (в идеале, положительно влияющего на обмен глюкозы). ГС является одним из наиболее безопасных видов терапии ОА. Экспериментальные и клинические исследования показали, что ГС (например, микрокристаллический ГС в составе препарата Сустагард® Артро) и ХС могут безопасно использоваться для лечения ОА у больных СД 2.
Напомним, что глюкозамин - специфический моносахарид - предшественник глюкозаминогликанов хряща, который таргетно полимеризуется в хондроитинсульфаты в соединительной ткани. Глюкоза - моносахарид, который таргетно полимеризуется в гликоген в печени. В отличие от глюкозамина, глюкоза - один из самых распространенных источников энергии: в аэробных условиях глюкоза окисляется до пирувата, в анаэробных условиях - до лак-тата. Поэтому избыток глюкозы приводит к формированию глюкозотолерантности и инсулинорезистентности.
В то же время ГС в повсеместно применяемых дозах (в среднем, 1500-3000 мг/сут) не влияет на метаболизм углеводов и не вызывает резистентности к инсулину. Более того, противовоспалительные эффекты ГС и ингибирова-ние молекулами ГС процессов О-ацетилглюкозаминиро-вания способствуют профилактике осложнений СД 2.
Работа выполнена по гранту РФФИ № 18-07-00929.
This work was supported by the RFBR grant № 18-07-00929.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Tilling LM, Darawil K, Britton M. Falls as a complication of diabetes mellitus in older people. J Diabetes Complications 2006; 20 (3): 158-62. PMID: 16632235.
2. Bianchi L, Volpato S. Muscle dysfunction in type 2 diabetes: a major threat to patient's mobility and independence. Acta Diabetol 2016; 53 (6): 879-89. DOI: 10.1007/s00592-016-0880-y. PMID: 27393005.
3. Reginato AM, Riera H, Vera M et al. Osteoarthritis in Latin America: Study of Demographic and Clinical Characteristics in 3040 Patients. J Clin Rheumatol 2015; 21 (8): 391-7. DOI: 10.1097/RHU.0000000000000281. PMID: 26457483.
4. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М., Громов А.Н. Молекулярные механизмы глюкозами-на сульфата при лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника: результаты протеомного анализа. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018; 10 (2): 38-44. DOI: 10.14412/2074-2711-2018-2-38-44
[Gromova O.A., Torshin I.Iu., Lila A.M., Gromov A.N. Molekuliarnye mekhanizmy gliukozamina sul'fata pri lechenii degenerativno-distroficheskikh zabolevanii sustavov i pozvonochnika: rezul'taty proteomnogo analiza. Nevrologiia, neiropsikhiatriia, psikhosomatika. 2018; 10 (2): 38-44. DOI: 10.14412/2074-2711-2018-2-38-44 (in Russian).]
5. Лила А.М., Громова О.А., Торшин И.Ю. и др. Молекулярные эффекты хондрогарда при ос-теоартрите и грыжах межпозвоночного диска. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017; 9 (3): 88-97.
[Lila A.M., Gromova O.A., Torshin I.Iu. et al. Molekuliarnye effekty khondrogarda pri osteoartrite i gryzhakh mezhpozvonochnogo diska. Nevrologiia, neiropsikhiatriia, psikhosomatika. 2017; 9 (3): 88-97 (in Russian).]
6. Melgar-Lesmes P, Garcia-Polite F, Del-Rey-Puech P et al. Treatment with chondroitin sulfate to modulate inflammation and atherogenesis in obesity. Atherosclerosis 2015; 245: 82-7.
7. Bell GA, Kantor ED, Lampe JW et al. Use of Glucosamine and Chondroitin in Relation to Mortality. Eur J Epidemiol 2012; 27 (8): 593-603.
8. Lenox CE, Lunn KF. Effects of glucosamine-chondroitin sulfate supplementation on serum fructo-samine concentration in healthy dogs. J Am Vet Med Assoc 2010; 236 (2): 183-6. DOI: 10.2460/javma.236.2.183. PMID: 20074008.
9. Stumpf JL, Lin SW. Effect of glucosamine on glucose control. Ann Pharmacother 2006; 40 (4): 694-8. DOI: 10.1345/aph.1E658. PMID: 16569816.
10. Torshin IYu, Rudakov KV. On the theoretical basis of metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications) 2015; 25 (4): 577-87.
11. Torshin IY, Rudakov KV. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 1: properties of compactness. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications) 2016; 26 (2): 274-84.
12. Torshin IYu, Rudakov KV. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 2: density properties. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications) 2016, 26 (3): 483-96.
13. Torshin IY, Rudakov KV. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 1: factorization approach. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications) 2017; 27 (1): 16-28.
14. Torshin IYu, Rudakov KV. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications) 2017; 27 (2): 184-99.
15. Garcilazo C, Cavallasca JA, Musuruana JL. Shoulder manifestations of diabetes mellitus. Curr Diabetes Rev 2010; 6 (5): 334-40. PMID: 20701586.
16. Veronese N, Cooper C, Reginster JY et al. Type 2 diabetes mellitus and osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 2019; 18: 30586-9. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2019.01.005. PMID: 30712918.
17. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М. и др. Молекулярные механизмы миопротективного действия хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата при саркопении. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019; 11 (1): 117-24. DOI: 10.14412/2074-2711-2019-1-117124.
[Gromova O.A., Torshin I.Iu., Lila A.M. et al. Molekuliarnye mekhanizmy mioprotektivnogo deistviia khondroitina sul'fata i gliukozamina sul'fata pri sarkopenii. Nevrologiia, neiropsikhiatriia, psikhosomatika. 2019; 11 (1): 117-24. DOI: 10.14412/2074-2711-2019-1-117-124 (in Russian).]
18. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М. и др. Дифференциальный хемореактомный анализ глюкозамина сульфата и нестероидных противовоспалительных препаратов: перспективные синергичные комбинации. Соврем. ревматология. 2018; 12 (2): 36-43.
[Gromova O.A., Torshin I.Iu., Lila A.M. et al. Differentsial'nyi khemoreaktomnyi analiz gliukozamina sul'fata i nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov: perspektivnye sinergichnye kombinatsii. Sovrem. revmatologiia. 2018; 12 (2): 36-43 (in Russian).]
19. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лила А.М. и др. Результаты постгеномного анализа молекулы глюкозамина сульфата указывают на перспективы лечения коморбидных заболеваний. Соврем. ревматология. 2018; 12 (4): 129-36.
[Torshin I.Iu., Gromova O.A., Lila A.M. et al. Rezul'taty postgenomnogo analiza molekuly gliukozamina sul'fata ukazyvaiut na perspektivy lecheniia komorbidnykh zabolevanii. Sovrem. revmatologiia. 2018; 12 (4): 129-36 (in Russian).]
20. Shi H, Munk A, Nielsen TS et al. Skeletal muscle O-GlcNAc transferase is important for muscle energy homeostasis and whole-body insulin sensitivity. Mol Metab 2018; 11: 160-77. DOI: 10.1016/j.molmet.2018.02.010. PMID: 29525407.
21. Lazarus MB, Jiang J, Gloster TM et al. Structural snapshots of the reaction coordinate for O-GlcNAc transferase. Nat Chem Biol 2012; 8 (12): 966-8. DOI: 10.1038/nchembio.1109. PMID: 23103939; PMCID: PMC3508357.
22. Lorenzo C, Festa A, Hanley AJ et al. Novel Protein Glycan-Derived Markers of Systemic Inflammation and C-Reactive Protein in Relation to Glycemia, Insulin Resistance, and Insulin Secretion. Diabetes Care 2017; 40 (3): 375-82. DOI: 10.2337/dc16-1569. PMID: 28031420.
23. Banerjee PS, Lagerlof O, Hart GW. Roles of O-GlcNAc in chronic diseases of aging. Mol Aspects Med 2016; 51: 1-15. DOI: 10.1016/j.mam.2016.05.005. PMID: 27259471.
24. Hwang SY, Shin JH, Hwang JS. Glucosamine exerts a neuroprotective effect via suppression of in-flammationin rat brain ischemia/reperfusion injury. Glia 2010; 58 (15): 1881-92. DOI: 10.1002/glia.21058. PMID: 20737476.
25. Whelan SA, Dias WB, Thiruneelakantapillai L et al. Regulation of insulin receptor substrate 1 (IRS-1)/AKT kinase-mediated insulin signaling by O-Linked beta-N-acetylglucosamine in 3T3-L1 adipocytes. J Biol Chem 2010; 285 (8): 5204-11. DOI: 10.1074/jbc.M109.077818. PMID: 20018868
26. Baldini SF, Steenackers A, Olivier-Van Stichelen S. Glucokinase expression is regulated by glucose through O-GlcNAc glycosylation. Biochem Biophys Res Commun 2016; 478 (2): 942-8. DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.056. PMID: 27520373.
27. Park S, Pak J, Jang I, Cho JW. Inhibition of mTOR affects protein stability of OGT. Biochem Biophys Res Commun 2014; 453 (2): 208-12. DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.05.047. PMID: 24858682.
28. Al-Kurdi ZI, Chowdhry BZ, Leharne SA et al. Influence of glucosamine on the bioactivity of insulin
delivered subcutaneously and in an oral nanodelivery system. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 6167-76. DOI: 10.2147/DDDT.S91974. PMID: 26640369.
29. Chien MW, Lin MH, Huang SH et al. Glucosamine Modulates T Cell Differentiation through Down-regulating N-Linked Glycosylation of CD25. J Biol Chem 2015; 290 (49): 29329-44. DOI: 10.1074/jbc.M115.674671. PMID: 26468284.
30. Barrientos C, Racotta R, Quevedo L. Glucosamine attenuates increases of intraabdominal fat, serum leptin levels, and insulin resistance induced by a high-fat diet in rats. Nutr Res 2010; 30 (11): 791-800. DOI: 10.1016/j.nutres.2010.10.008. PMID: 21130299
31. Balkan B, Dunning BE. Glucosamine inhibits glucokinase in vitro and produces a glucose-specific impairment of in vivo insulin secretion in rats. Diabetes 1994; 43 (10): 1173-9. PMID: 7926284.
32. Simon RR, Marks V, Leeds AR, Anderson JW. A comprehensive review of oral glucosamine use and effects on glucose metabolism in normal and diabetic individuals. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27 (1): 14-27. DOI: 10.1002/dmrr.1150. PMID: 21218504.
33. Tannis AJ, Barban J, Conquer JA. Effect of glucosamine supplementation on fasting and non-fasting plasma glucose and serum insulin concentrations in healthy individuals. Osteoarthritis Cartilage 2004; 12 (6): 506-11. DOI: 10.1016/j.joca.2004.03.001. PMID: 15135147.
34. Saghafi M, Karimi M, Bonakdaran S, Massoudnia N. Oral Glucosamine Effect on Blood Glucose and Insulin Levels in Patients With Non-Diabetic Osteoarthritis: A Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. Arch Rheumatol 2016; 31 (4): 340-5. DOI: 10.5606/ArchRheumatol.2016.5632. PMID: 30375553.
35. Gommans YMM, Runhaar J, Jacobs ML, Bierma-Zeinstra SMA. The Effect of Prolonged Glucosamine Usage on HbA1 c Levels and New-Onset Diabetes Mellitus in Overweight and Obese Middle-Aged Women. Am J Med 2017; 130 (6): 731-7.e6. DOI: 10.1016/j.amjmed.2016.11.038. PMID: 28011309.
36. Albert SG, Oiknine RF, Parseghian S et al. The effect of glucosamine on Serum HDL cholesterol and apolipoprotein AI levels in people with diabetes. Diabetes Care 2007; 30 (11): 2800-3. DOI: 10.2337/dc07-0545. PMID: 17682119.
37. Scroggie DA, Albright A, Harris MD. The effect of glucosamine-chondroitin supplementation on glycosylated hemoglobin levels in patients with type 2 diabetes mellitus: a placebo-controlled, double-blinded, randomized clinical trial. Arch Intern Med 2003; 163 (13): 1587-90. DOI: 10.1001/archinte.163.13.1587. PMID: 12860582.
38. Nevado-Holgado AJ, Kim CH, Winchester L et al. Commonly prescribed drugs associate with cognitive function: a cross-sectional study in UK Biobank. BMJ Open 2016; 6 (11): e012177. DOI: 10.1136/bmjopen-2016-012177. PMID: 27903560.
39. Наумов А.В., Ткачева О.Н., Ховасова Н.О. Обострения хронической боли в спине у коморбидных больных: терапия на перспективу. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018; 5: 35-42.
[Naumov A.V., Tkacheva O.N., Khovasova N.O. Obostreniia khronicheskoi boli v spine u komor-bidnykh bol'nykh: terapiia na perspektivu. RMZh. Meditsinskoe obozrenie. 2018; 5: 35-42 (in Russian).]
40. Удовика М.И. Сравнительная эффективность инъекционных и пероральных симптоматических препаратов медленного действия в терапии первичного и посттравматического остеоартроза коленных суставов. РМЖ. 2017; 4: 446-50.
[Udovika M.I. Sravnitel'naia effektivnost' in"ektsionnykh i peroral'nykh simptomaticheskikh prepara-tov medlennogo deistviia v terapii pervichnogo i posttravmaticheskogo osteoartroza kolennykh su-stavov. RMZh. 2017; 4: 446-50 (in Russian).]
41. Рандомизированное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Сустагард® Артро, раствор для внутримышечного введения (ЗАО «ФармФирма "Сотекс""», Россия) у пациентов с остеоартрозом коленного сустава (гонартрозом) в параллельных группах, РКИ №60 от 12.02.2014, Фаза исследования III. Обращение к сайту 25 марта 2019. http://grls.rosminzdrav.ru
[Randomizirovannoe slepoe mnogotsentrovoe platsebo-kontroliruemoe klinicheskoe issledovanie po izucheniiu effektivnosti i bezopasnosti preparata SustagardR Artro, rastvor dlia vnutrimyshech-nogo vvedeniia (ZAO "FarmFirma "Soteks""", Rossiia) u patsientov s osteoartrozom kolennogo su-stava (gonartrozom) v parallel'nykh gruppakh, RKI №60 ot 12.02.2014, Faza issledovaniia III. Ob-rashchenie k saitu 25 marta 2019. http://grls.rosminzdrav.ru (in Russian).]
42. Четина Е.В., Шарапова Е.П., Кашеварова Н.Г. и др. Экспрессия генов метаболизма глюкозы и деструкции суставов при развитии сахарного диабета у больных остеоартритом. Соврем. ревматология. 2019; 13 (1): 64-70.
[Chetina E.V., Sharapova E.P., Kashevarova N.G. et al. Ekspressiia genov metabolizma gliukozy i destruktsii sustavov pri razvitii sakharnogo diabeta u bol'nykh osteoartritom. Sovrem. revmatologi-ia. 2019; 13 (1): 64-70 (in Russian).]
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ I INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Громова Ольга Алексеевна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр., науч. рук. Института Фармакоинформатики ФИЦ «Информатика и Управление», ЦХАБД ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В.Ломоносова». E-mail: unesco.gromova@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7663-710X
Торшин Иван Юрьевич - канд. хим. наук, ст. науч. сотр. Института Фармакоинформатики ФИЦ «Информатика и Управление», ЦХАБД ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В.Ломоносова». E-mail: tiy135@ccas.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2659-7998
Лила Александр Михайлович - д-р мед. наук, проф., дир. ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А.Насоновой». E-mail: amlila@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6068-3080
Наумов Антон Вячеславович - д-р мед. наук, проф., зав. лаб. заболеваний костно-мышечной системы Российского геронтологического научно-клинического центра ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: nanton78@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6253-621X
Рудаков Константин Владимирович - акад. РАН, проф., зам. дир. ФИЦ «Информатика и Управление», ЦХАБД ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В.Ломоносова».
Olga A. Gromova - D. Sci. (Med.), Prof., Institute of Pharmacoinformatics of the Federal Research Centre "Information and Management". Center for Big Data Storage and Analysis Technologies M.V.Lomonosov Moscow State University. E-mail: unesco.gromova@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7663-710X
Ivan lu. Torshin - Cand. Sci. (Chemical), Institute of Pharmacoinformatics of the Federal Research Centre "Information and Management". Center for Big Data Storage and Analysis Technologies, M.V.Lomonosov Moscow State University. E-mail: tiy135@ccas.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2659-7998
Aleksandr M. Lila - D. Sci. (Med.), Prof., V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology. E-mail: amlila@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6068-3080
Anton V. Naumov - D. Sci. (Med.), Prof., Russian gerontological scientific clinical center - Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: nanton78@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6253-621X
Konstantin V. Rudakov - Acad. RAS, Prof., Federal Research Centre "Information and Management", Center for Big Data Storage and Analysis Technologies, M.V.Lomonosov Moscow State University
Статья поступила в редакцию / The article received: 15.03.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 29.04.2019
