CC BY
17
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
REVIEWS AND LECTURES
© М.З. Гасанов, 2018
УДК [616.61-008.64-036.12-06 : 611.73-007.23]-092
Для цитирования: Гасанов М.З. Молекулярные аспекты патогенеза саркопении при хронической болезни почек: интегративная роль mTOR. Нефрология 2018; 22 (5): 9-16. D0I:10.24884/1561-6274-2018-22-5-9-16
For citation: Gasanov M.Z. Molecular aspects of sarcopenia pathogenesis in chronoc kidney disease: integrated role of mTOR. Nephrology (Saint-Petersburg) 2018; 22 (5): 9-16 (In Russ.). D0I:10.24884/1561-6274-2018-22-5-9-16
М.З. Гасанов
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА САРКОПЕНИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК: ИНТЕГРАТИВНАЯ РОЛЬ mTOR
Кафедра внутренних болезней № 1 Ростовского государственного медицинского университета, Россия
M.Z. Gasanov
MOLECULAR ASPECTS OF SARCOPENIA PATHOGENESIS IN CHRONOC KIDNEY DISEASE: INTEGRATED ROLE OF mTOR
Department of Internal Medicine №1, Rostov State Medical University, Russia
РЕФЕРАТ
В последние десятилетия были открыты основные патогенетические механизмы поддержания мышечной массы и силы. Большая часть научных трудов по изучению молекулярных аспектов патогенеза саркопении были сфокусированы на Akt-сигнальном пути. Объектом исследования были люди пожилого и старческого возраста, иммобилизиро-ванные пациенты, больные ХБП 1-4 стадий, животные. Однако в последнее время все больше внимания уделяется роли белка-мишени рапамицина млекопитающих mTOR. Он представляется ключевым звеном в контроле мышечной массы и является перспективным маркером в понимании механизмов патогенеза саркопении. Его значение в белковом обмене у пациентов с ХБП 5д стадии до конца не изучено и требует дальнейших исследований. Представленный научный обзор содержит сведения о роли mTOR и его компонентов - mTORCI и mTORC2 в поддержании мышечной массы и силы у здорового человека и формировании саркопении у пациентов с ХБП. Основная задача комплекса mTORCI заключается в регуляции синтеза белка, который необходим для роста и дифференцировки клеток. Функции комплекса mTORC2 изучены недостаточно. Установлено, что он играет важную роль в таких биологических процессах, как организация цитоскелета, поддержание внутриклеточного гомеостаза, т.е. он обеспечивает устойчивость клетки и ее выживаемость при неблагоприятных внешних и внутренних стимулах. Белок mTOR можно рассматривать в качестве перспективного молекулярного маркера диагностики ранних нарушений белкового обмена у пациентов с ХБП, а также в качестве дополнительного показателя оценки тяжести саркопении.
Ключевые слова: саркопения, потеря мышечной массы и силы, хроническая болезнь почек, серин-треониновая ки-наза mTOR
ABSTRACT
In recent decades, the main pathogenetic mechanisms for maintaining muscle mass and strength have been discovered. Most of the scientific papers on the molecular aspects of the pathogenesis of sarcopenia were focused on the Akt-signaling pathway. The subject of the study were people of elderly and senile age, immobilized patients, patients with CKD 1-4 stages, animals. However, recently more attention has been paid to the role of protein - the mammalian target of rapamycin mTOR. It seems to be a key link in the control of muscle mass and is a promising marker in understanding the mechanisms of the pathogenesis of sarcopenia. Its importance in protein metabolism in patients with end stage kidney disease is not studied and requires further research. The presented scientific review contains information on the role of mTOR and its components - mTORC1 and mTORC2 in maintaining muscle mass and strength in a healthy person and in the formation of sarcopenia in patients with CKD. The general aid of mTORC1 complex is regulation of protein production which is necessary for cell growth and differentiation. mTORC2 complex functions are not enough studied. It is established that it plays important role in such biological processes as cytoskeleton organization, intracellular homeostasis maintaining, so it provides cell resistance and cell survivability in negative external and internal impulses. mTOR protein can be considered as promising molecular marker in diagnostics of protein metabolism early disturbances in patients with CKD and also as additory factor of sarcopenia severity assessment. Keywords: sarcopenia, loss of muscle mass and strength, chronic kidney disease, serine/threonine kinase mTOR
ВВЕДЕНИЕ
Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой их повреждение любой этиологии, со-
Гасанов М.З. 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29. Ростовский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 1. Тел.: +7 988-947-37-50, E-mail: mitkhat@ mail.ru
провождающееся нарушением структуры и(или) функции и протекающее в течение 3 мес и более [1]. Распространенность ХБП в мире с каждым годом увеличивается и составляет в среднем более 10% в общей популяции [2]. Это в первую очередь обусловлено распространенностью хронических
Рис. 1. Участие mTORC1 и mTORC2 в клеточных процессах [33].
Figure 1. The involvement of mTORC1 and mTORC2 in cellular processes [33].
Рис. 2. Поддержание мышечной массы через IGF-1-PI3K-Akt-сиmальный путь [39]. FoxO - транскрипционный фактор, CSK3P -гликогенсинтаза киназа 3р, IRS1 - субстрат инсулинового рецептора 1, IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста 1, mTOR -серин-треониновая протеинкиназа, PI3K - фосфоинозитид-3-киназа, PIP3 - фофатидилинозитол 3,4,5-трифосфат. Figure 2. Maintaining muscle mass through the IGF-1-PI3K-Akt signaling pathway [39]. FoxO - transcription factor, CSK3p - glycogen synthase kinase 3p, IRS1 - substrate of insulin receptor 1, IGF-1 - insulin-like growth factor 1, mTOR - serine-threonine protein kinase, PI3K - phosphoinositide-3-kinase, PIP3 - phophatidylinositol 3,4,5-Triphosphate.
Рис. 3. Функции mTORC2 и регуляция клеточных процессов [46]. Figure 3. Functions of mTORC2 and regulation of cellular processes [46].
Рис. 4. Комплексная схема межмолекулярных взаимодействий mTOR, IGF-1 и миостатина [49]. IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста, PI3K - фосфатидилинозитол-3-киназа, AMP - аденозинмонофосфат, AMPK - АМФ-активированная белковая киназа, ATP - аденозинтрифосфат, Akt - серин-треониновая специфичная белковая киназа, mTOR - белок-мишень рапамицина млекопитающих, PGC-Ia - 1-альфа коактиватор гамма-рецептора, активированного пироксисомным пролифератором, Atro-gin-1 и MuRF1 - мышечные Е3-лигазы, 4EBPI - eIF4E-связывающий белок, Bnip3 - bcl-2/аденовирус E IB-взаимодействующий белок, LC3 -легкие цепи белка I, ассоциированного с микротрубочками, MSTN - миостатин.
Figure 4. Complex scheme of molecular interactions of mTOR, IGF-1 and myostatin [49]. IGF-1 - insulin-like growth factor, PI3K -phosphatidylinositol-3-kinase, AMP -adenosine monophosphate, AMPK - AMP activated protein kinase, ATP - adenosine triphosphate, Akt - serine-threonine specific protein kinase, mTOR - mammalian rapamycin target protein, PGC-Ia - 1-alpha co-activator of the gamma receptor activated by the pyroxisome proliferator, Atrogin-1 and MuRF1 - muscle E3 ligases, 4EBPI is the eIF4E binding protein, Bnip3 - bcl-2 / adenovirus E IB interacting protein, LC3 - light chain of protein I, associate with microtubules, MSTN - myostatin.
неинфекционных заболеваний, в частности, сахарного диабета и артериальной гипертензии, являющихся основными модифицируемыми факторами риска ХБП [3]. Они участвуют в запуске кар-диоренального континуума и приводят не только к прогрессированию почечного повреждения, но и к росту смертности от болезней системы кровообращения [4].
Саркопения, встречающаяся у 37% диализных больных, может служить одной из причин повышения сердечно-сосудистой смертности. В ряде работ установлена взаимосвязь между потерей мышечной массы и ухудшением функции почек [5, 6]. Поэтому выявление причин снижения мышечной массы у пациентов с ХБП С5д стадии позволит не только оптимизировать подходы к ведению пациентов данной группы, но и влиять на прогноз заболевания.
Под саркопенией понимают синдром, характеризующийся прогрессирующей генерализованной потерей массы, силы и работоспособности (выносливости) скелетной мускулатуры, что ведет к увеличению риска неблагоприятных исходов, таких как низкое качество жизни, инвалидизация и смерть [7, 8]. Некоторые клинические состояния, такие как ХБП, диабет, сердечно-сосудистая и онкологическая патология, могут усиливать потерю мышечной массы [9-11]. Среди патогенетических факторов саркопении выделяют следующие: прием глюкокортикоидов, нарушение работы митохондрий, возрастное снижение концевых пластинок мотонейронов, избыточный апоптоз, сниженная продукция оксида азота, низкий уровень андрогенов, сниженная активность сател-литных и стволовых клеток, системное воспаление [12, 13]. Отмечено, что в крови пациентов с ХБП повышен уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) [14, 15]. Это ассоциировано с активностью протеолитических систем, в том числе убиквитин-протеасомной, принимающей непосредственное участие в процессе катаболизма белков [15, 16].
Необходимо помнить о том, что развитие сар-копении происходит в результате даже минимального дисбаланса между синтезом белка и его деградацией [17]. Вместе с тем, разработка эффективных методов для предотвращения потери мышечной силы и массы у пациентов с ХБП весьма непростая задача [18, 19].
Несмотря на достигнутые успехи в установлении межмолекулярных взаимодействий в механизмах обмена белка в клетке, патогенез сниже-
ния мышечной массы при ХБП до конца не ясен и требует дальнейшего изучения. В этом аспекте научный интерес представляет серин-треониновая киназа (mTOR). В современной литературе недостаточно данных о ее активности и участии в развитии саркопении у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе (ГД). Изучение данного вопроса расширит существующие представления о механизмах уменьшения мышечной массы у пациентов с ХБП, позволит персонифицировать оценку сердечно-сосудистого риска и прогноза у этих больных, оптимизировать подходы к ведению пациентов на гемодиализе.
Структура и функции mTOR
Известно, что основная функция скелетной мускулатуры (СМ) заключается в поддержании позы тела, его перемещении в пространстве, участии в терморегуляции. Однако полученные сравнительно недавно данные представляют ее также в виде важнейшего регулятора обмена веществ [20, 21]. Объем скелетной мышечной массы зависит от различных состояний, таких как старение, низкая физическая активность, кахексия, заболевание почек, денервация, ожоги и др. [22]. Его снижение увеличивает риск коморбидности, может привести к инвалидности, потере независимости пациента и его способности к самообслуживанию, а также явиться причиной неблагоприятного исхода [23]. Поэтому поддержание мышечной массы у пациента с ХБП является определяющим в определении качества жизни, улучшении прогноза заболевания.
Предполагается, что в увеличении массы скелетных мышц и размера волокон основную роль играют механическая нагрузка и анаболическая стимуляция. Примечательно, что изменения под воздействием внешних раздражителей происходят в результате роста отдельных волокон, а не за счет увеличения их числа [24].
Одним из основных участников каскада регуляции мышечной массы является белок-мишень рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin), известный как mTOR. Его роль заключается в многоуровневом контроле изменений как внешней среды, так и внутриклеточного состояния, включая оценку энергетического статуса, доступности нутриентов и кислорода, координацию различных клеточных процессов: роста клеток, дифференцировки, обмена веществ в целом [25]. mTOR показал свою активность в качестве негативного регулятора аутофагии путем фосфори-лирования комплекса ULKI в скелетных мышцах [26, 27]. Применение рапамицина или голодание
ингибирует белок mTOR и может индуцировать аутофагию в клетках млекопитающих [28-30].
mTOR работает в составе двух сложных комплексов - mTORCl и mTORC2, различающихся по структуре и функции. Каждый комплекс состоит из белка mTOR, выполняющего роль каталитической субъединицы и уникальных компонентов. В mTORCl в качестве таковых обнаружены регуляторный ассоциированный белок (regulatory associated protein of mTOR, Raptor), субстрат про-теинкиназы B (Akt), богатый пролином (PRAS40), DEP-домен, содержащий белок (DEP domain-containing mTOR-interacting protein, Deptor) и белок mLST8 (mammalian lethal with SEC 13 protein 8). Комплекс mTORC2 содержит белки mLST8 и Deptor, а также нечувствительный к рапамицину белок Rictor, белок mSINl (mammalian stress-activated map kinase-interacting protein l) и обменный фактор Xpln. Наличие белка Rictor в комплексе mTORC2 отличает его от mTORCl отсутствием чувствительности к иммуносупрессанту рапамицину [31].
Функция каждого компонента, находящегося в комплексе, до конца не ясна. Предположительно одни белки выполняют активирующую функцию, а другие - оказывают ингибирующее воздействие и тем самым регулируют его активность (рис. 1). Известно, что комплекс чувствителен в отношении уровня кислорода, аминокислот, окислительного и воспалительного стрессов [32].
Комплекс mTORCl выполняет ключевую ин-тегративную роль в катаболических и анаболических процессах в организме, осуществляя надлежащий контроль объема мышечной массы, однако у пациентов на ГД активность этого важного маркера изменена, что, вероятно, приводит к дисбалансу процессов синтеза и деградации белка, создавая условия для развития саркопении [34]. При этом происходит уменьшение размеров и количества преимущественно быстрых мышечных волокон 2-го типа и их замещение соединительной и жировой тканью [35, 36]. Основная задача mTORCl заключается в регуляции синтеза белка, который необходим для роста и дифференциров-ки клеток. Активация mTORCl приводит к образованию рибосом посредствам стимуляции рРНК белком фосфатазой 2А (PP2A) и транскрипционным инициирующим фактором IA (TIF-IA) [37]. Вместе с тем, предполагается, что при ХБП происходит ингибирование mTORCl и образование белка снижается, что ассоциируется с потерей мышечной массы.
Важная роль в этом процессе отводится ин-сулиноподобному фактору роста-l (IGF-l). Он
имеет большое значение для нормального развитии как почек, так и организма в целом [38]. В норме связывание IGF-l со своим рецептором активирует PBK-Akt-сигнальный путь, приводя к фосфорилированию mTORCl, CSK3P и FoxO в миоцитах (рис. 2). В результате межмолекулярного взаимодействия увеличивается синтез белка и наблюдается прирост мышечной массы [39].
При метаболическом ацидозе, воспалении, повышении экспрессии миостатина, активности процесса аутофагии, а также стимуляции ми-кроРНК угнетается IGF-l/инсулин-сигнальный путь в мышцах, что становится причиной развития саркопении [20].
У пациентов с ХБП повышена плазменная концентрация IGF-l-связывающих белков (IGFBP). Это происходит по причине повышенной продукции IGFBP-l и IGFBP-2 печенью, а также нарушения клиренса этих белков на фоне сниженной СКФ [40, 4l]. В результате затрудняется доставка IGF-l к тканям-мишеням, снижается его биодоступность с последующим уменьшением чувствительности тканей к нему [42]. Это, в свою очередь, угнетает активность mTORCl и торможение транскрипционных факторов CSK3P и FoxO с последующим превалированием катаболизма над анаболизмом и прогрессированием саркопении у пациентов с ХБП [43, 44].
По сравнению с mTORCl, значение которого более изучено, информации о комплексе mTORC2 недостаточно. Установлено, что он играет важную роль в таких биологических процессах, как выживаемость клетки, организация ее цитоскелета, поддержание в ней обмена веществ (рис. 3).
Известно, что потеря мышечной массы у пациентов с ХБП происходит в результате усиленной деградации белка, инсулинорезистентности, избыточной продукции глюкокортикоидов и расстройств Akt-сигнального пути [47, 48]. При этом, стоит упомянуть о еще одном маркере катаболи-ческого каскада, который играет важную роль в развитии саркопении и реализует свое действие через mTOR. Миостатин, также известный как фактор роста и дифференцировки-8 (GDF-8), представляет суперсемейство ФНО-Р, вырабатывается в скелетной мускулатуре и является отрицательным регулятором мышечной массы. Одной из причин повышенной экспрессии этого белка у пациентов на ГД является воспалительный стресс. Миостатин ингибирует дифференцировку миоцитов, усиливает деградацию белка, в связи с чем способствует уменьшению мышечной массы [49, 50].
В экспериментальных работах демонстрируется 2- и даже 3-кратное увеличение экспрессии миостатина в мышцах мышей с ХБП. При этом отмечается, что повышение его уровня опосредуется через сигнальный белок Stat3 [50, 51]. В другом исследовании доказано, что индуцированный ФНО-а миостатин активировал гены аутофагии и убиквитин-протеасомную систему в мышцах крыс с ХБП, вызывая потерю мышечной массы [52, 53]. M. Sharma et al. приводятся данные о том, что уровень миостатина повышен у пациентов с ХБП, и его содержание в плазме крови увеличено уже на ранних стадиях болезни [54].
Известно, что миостатин оказывает свое тормозное влияние на mTORCl через SMAD2/3-Akt-сигнальный путь, уменьшая его активность путем блокады транскрипции генов, ответственных за миогенез (миогенин, мио-D) и, тем самым, снижая синтез белка [49, 54, 55]. Механизм уменьшения мышечной массы в ответ на повышение активности миостатина также включает ингибирование функций сателлитных клеток и пролиферации [56]. При связывании миостатина с рецепторами на поверхности мышечных клеток активируется SMAD2/SMAD3-сигнальный путь и происходит фосфорилирование Akt [57]. Это запускает процесс деградации белка за счет того, что низкий уровень фосфорилирования Akt уменьшает фосфори-лирование транскрипционных факторов FoxO [58, 59]. Этот аспект крайне важен в понимании патогенеза саркопении при ХБП, ввиду того, что затем дефосфорилированные FoxO факторы направляются в ядро клетки и там повышают экспрессию E3 Ub-лигаз, в частности, MuRFl и атрогин-1 [60]. Последние запускают убиквитин-протеасомную систему деградации мышечных белков. Очевидно, что нарастающий дисбаланс анаболизма и катаболизма у пациента с ХБП приводит к прогрессирующей потере мышечной массы и силы, а миостатин выступает в качестве контролера одновременно как дифференцировки клеток, так и их атрофии, что представляет исследовательский интерес.
Таким образом, миостатин может регулировать синтез белка как по mTOR-зависимому механизму, так и по mTOR-независимому механизму. Его деятельность реализуется преимущественно через Akt/mTORC1/p70S6K1/S6-сигнальный путь и, в то же время, через еще неизвестные регуляторы трансляции.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ХБП является социально-значимым заболеванием и требует дальнейшей актуализации эпи-
демиологических данных, расширения знаний в области этиологии и патогенеза, оптимизации подходов к ведению пациентов на гемодиализе, разработки скрининговых программ ранней диагностики саркопении и мер по ее коррекции.
Поддержание мышечной массы у пациентов обсуждаемой группы имеет прогностическое значение и достигается балансом между анаболическими и катаболическими процессами. Серин-треониновая киназа mTOR в этом аспекте представляется ключевым звеном патогенеза. Дальнейшее изучение ее роли позволит расширить существующие знания о патогенезе саркопении у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, будет способствовать появлению новых лекарственных препаратов для патогенетического воздействия на систему обмена белка в клетке и его регуляцию фармакологическими методами. Белок mTOR можно рассматривать в качестве перспективного молекулярного маркера диагностики ранних нарушений белкового обмена у пациентов с ХБП, а также в качестве дополнительного показателя оценки тяжести саркопении. Это, в свою очередь, позволит снизить не только потерю мышечной массы у пациентов с ХБП, но и сердечнососудистую смертность в этой группе больных, влиять на прогноз заболевания.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter Suppl 2013; 3: 1-150
2. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков ИГ. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология 2005; 9(3): 7-15 [Smirnov AV, Dobronravov VA, Kayukov IG. Cardio-Renal Continuum: Pathogenetic Basics of Preventive Nephrology. Nephrology 2005; 9(3): 7-15 (In Russ.)]
3. Смирнов АВ, Каюков ИГ, Добронравов ВА. Концепция факторов риска в нефрологии: Вопросы профилактики и лечения хронической болезни почек. Нефрология 2008; 12(1): 7-13 [Smirnov AV, Kayukov IG, Dobronravov VA. The concept of risk factors in nephrology: Prevention and treatment of chronic kidney disease. Nephrology (Saint-Petersburg). 2008; 12 (1): 7-13 (In Russ.)]
4. Смирнов АВ, Румянцев АШ, Добронравов В А, Каюков ИГ. XXI век - время интегративной нефрологии. Нефрология 2015; 19(2): 22-26 [Smirnov AV, Rumyantsev ASh, Dobronravov VA, Kayukov IG. XXI century - is the time of integrative nephrology Nephrology (Saint-Petersburg). 2015; 19 (2): 22-26 (In Russ.)]
5. Souza VA, Oliveira D, Barbosa SR et al. Sarcopenia in patients with chronic kidney disease not yet on dialysis: Analysis of the prevalence and associated factors. PLoS One 2017; 12(4):e0176230. doi: 10.1371/journal.pone.0176230
6. Ebner N, von Haehling S. Silver linings on the horizon: highlights from the 10th Cachexia Conference. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018; 9(1):176-182. doi: 10.1002/jcsm.12290
7. Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age
Ageing 2010; 39(4):412-423. doi: 10.1093/ageing/afq034
8. Robinder JS Dhillon, Sarfaraz Hasni. Pathogenesis and Management of Sarcopenia. Clin Geriatr Med 2017; 33(1): 17-26 doi: 10.1016/j.cger.2016.08.002
9. Leenders M, Verdijk LB, van der Hoeven L et al. Patients with type 2 diabetes show a greater decline in muscle mass, muscle strength, and functional capacity with aging. J Am Med Dir Assoc 2013; 14(8):585-592. doi: 10.1016/j.jamda.2013.02.006
10. Kim KS, Park KS, Kim MJ et al. Type 2 diabetes is associated with low muscle mass in older adults. Geriatr Gerontol Int 2014; 14(Suppl 1):115-121. doi: 10.1111/ggi.12189
11. Смирнов АВ, Румянцев АШ. Реабилитация больных на гемодиализе: руководство для врачей. ШМК, М., 2018: 208 [Smirnov AV, Rumyantsev ASh. Rehabilitation of patients on hemodialysis: a guide for physicians. Special Publishing House of Medical Books, Moscow, 2018: 208 (In Russ.)]
12. Morley JE, Anker SD, von Haehling S. Prevalence, incidence, and clinical impact of sarcopenia: Facts, numbers, and epidemiology-update 2014. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2014; 5(4):253-259. doi: 10.1007/s13539-014-0161-y
13. Avan Aihie Sayer, Sian M. Robinson, Harnish P. Patel et al. New horizons in the pathogenesis, diagnosis and management of sarcopenia. Age Ageing 2013; 42(2):145-150. doi: 10.1093/ ageing/afs191
14. Enoki X Watanabe H, Arake R et al. Indoxyl sulfate potentiates skeletal muscle atrophy by inducing the oxidative stressmediated expression of myostatin and atrogin-1. Sci Rep 2016; 6:32084. doi: 10.1038/srep32084
15. Moorthi RN, Avin KG. Clinical relevance of sarcopenia in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2017; 26(3):219-228. doi: 10.1097/MNH.0000000000000318
16. Lenoir O, Tharaux PL, Huber TB. Autophagy in kidney disease and aging: lessons from rodent models. Kidney Int 2016; 90(5):950-964. doi: 10.1016/j.kint.2016.04.014
17. Яковенко АА, Румянцев АШ, Есаян АМ. Новые подходы к коррекции недостаточности питания больных, получающих лечение хроническим гемодиализом. Клиническая нефрология2016; (3-4):42-45 [Yakovenko AA, Rumyantsev ASh, Yesayan AM. New approaches to correcting malnutrition in patients receiving chronic hemodialysis. Clinical nephrology 2016; (3-4): 42-45 (In Russ.)]
18. Смирнов АВ, Голубев РВ, Коростелева НЮ, Румянцев АШ. Снижение физической работоспособности у больных, получающих заместительную почечную терапию: фокус на саркопению. Нефрология 2017;21(4):9-29. doi:10.24884/1561-6274-2017-21-4-9-29 [Smirnov AV, Golubev RV, Korosteleva NY Rumyantsev AS. Decline of physical performance in patients receiving renal replacement therapy: focus on sarcopenia. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(4):9-29 (In Russ.) doi: 10.24884/1561-6274-2017-21-4-9-29]
19. Вишневский КА, Румянцев АШ, Смирнов АВ, Коростелева НЮ. Возможности применения накожной билатеральной электромиостимуляции: от космической медицины к реабилитации инвалидов. Нефрология 2015; 19 (1): 41-53 [Vishnevskii KA, Rumyantsev AS, Smirnov AV, Korosteleva NY Applicabilities of bilateral epicutaneous electromyostimulation: from space medicine to rehabilitation of disabled persons. Nephrology (Saint-Petersburg). 2015;19(1):41-53 (In Russ.)]
20. Wang XH, Mitch WE. Mechanisms of muscle wasting in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2014; 10(9):504-516. doi: 10.1038/nrneph.2014.112
21. IzumiyaY Hopkins T, Morris C et al. Fast/Glycolytic muscle fiber growth reduces fat mass and improves metabolic parameters in obese mice. Cell Metab 2008; 7:159-172. doi: 10.1016/j. cmet.2007.11.003
22. McCarthy JJ and Esser KA. Anabolic and catabolic pathways regulating skeletal muscle mass. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010; 13:230-235. doi: 10.1097/Mm.0b013e32833781b5
23. Glass DJ. Molecular mechanisms modulating muscle mass. Trends Mol Med 2003; 9:344-350. doi: 10.1016/S1471-4914(03)00138-2
24. Hornberger TA. Mechanotransduction and the regulation
of mTORCI signaling in skeletal muscle. Int J Biochem Cell Biol 2011; 43:1267-1276. doi: 10.1016/j.biocel.2011.05.007
25. Glass DJ. Skeletal muscle hypertrophy and atrophy signaling pathways. Int J Biochem Cell Biol 2005; 37:1974-1984. doi: 10.1016/j.biocel.2005.04.018
26. Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling in growth control and disease. Cell 2012; 149:274-293. doi: 10.1016/j. cell.2012.03.017
27. Castets P, Lin S, Rion N et al. Sustained activation of mTORC1 in skeletal muscle inhibits constitutive and starvation-induced autophagy and causes a severe, late-onset myopathy. Cell Metab 2013; 17(5):731-744. doi: 10.1016/j.cmet.2013.03.015
28. Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nat Cell Biol 2011; 13(2):132-141. doi: 10.1038/ncb2152
29. Kawamata T, Kamada X Kabeya Y et al. Organization of the preautophagosomal structure responsible for autophagosome formation. Mol Biol Cell 2008; 19(5):2039-2050. doi: 10.1091/ mbc.E07-10-1048
30. Alvers AL, Wood MS, Hu D et al. Autophagy is required for extension of yeast chronological life span by rapamycin. Autophagy 2009; 5(6):847-849
31. Settembre C, Zoncu R, Medina DL et al. A lysosome-to-nucleus signalling mechanism senses and regulates the lyso-some via mTOR and TFEB. EMBO J2012; 31(5):1095-1108. doi: 10.1038/emboj.2012.32
32. Ma XM, Blenis J. Molecular mechanisms of mTOR-medi-ated translational control. Nat Rev Mol Cell Biol 2009; 10:307-318. doi: 10.1038/nrm2672
33. Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling at a glance. J Cell Sci 2009; 122(Pt 20):3589-3594. doi: 10.1242/jcs.051011
34. Yoon MS. The Role of Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) in Insulin Signaling. Nutrients 2017; 9(11). pii: E1176. doi: 10.3390/nu9111176
35. Yoon MS. mTOR as a Key Regulator in Maintaining Skeletal Muscle Mass. Front Physiol 2017; 8:788. doi: 10.3389/ fphys.2017.00788
36. Walston JD. Sarcopenia in older adults. Curr Opin Rheumatol 2012; 24:623-627. doi: 10.1097/BOR.0b013e328358d59b
37. Leger B, Derave W, De Bock K et al. Human sarcopenia reveals an increase in SOCS-3 and myostatin and a reduced efficiency of Akt phosphorylation. Rejuvenat Res 2008; 11:163B-175B. doi: 10.1089/rej.2007.0588
38. Mayer C, Zhao J, Yuan X. et al. mTOR-dependent activation of the transcription factor TIFIA links rRNA synthesis to nutrient availability. Genes Dev 2004; 18(4):423-434. doi: 10.1101/ gad.285504
39. Hanaoka BY, Peterson CA, Horbinski C et al. Implications of glucocorticoid therapy in idiopathic inflammatory myopathies. Nat Rev Rheumatol 2012; 8(8):448-457. doi: 10.1038/ nrrheum.2012.85.
40. Tonshoff B, Blum WF, Wingen AM, Mehls O. Serum insulinlike growth factors (IGFs) and IGF binding proteins 1, 2, and 3 in children with chronic renal failure: relationship to height and glomerular filtration rate. The European Study Group for Nutritional Treatment of Chronic Renal Failure in Childhood. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80(9):2684-2691. doi: 10.1210/jcem.80.9.7545697
41. Ulinski T, Mohan S, Kiepe D, et al. Serum insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-4 and IGFBP-5 in children with chronic renal failure: relationship to growth and glomerular filtration rate. The European Study Group for Nutritional Treatment of Chronic Renal Failure in Childhood. German Study Group for Growth Hormone Treatment in Chronic Renal Failure. Pediatr Nephrol 2000; 14(7):589-597
42. Powell DR, Liu F, Baker BK et al. Insulin-like growth factor-binding protein-6 levels are elevated in serum of children with chronic renal failure: a report of the Southwest Pediatric Nephrology Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82(9): 2978-2984. doi: 10.1210/jcem.82.9.4215
43. Bach LA, Hale LJ. Insulin-like growth factors and kidney disease. Am J Kidney Dis 2015; 65(2):327-336. doi: 10.1053/j. ajkd.2014.05.024.
44. Feldt-Rasmussen B, El Nahas M. Potential role of growth factors with particular focus on growth hormone and insulin-like growth factor-1 in the management of chronic kidney disease. Semin Nephrol 2009; 29(1):50-58. doi: 10.1016/j.sem-nephrol.2008.10.007
45. Gu LJ, Zhang YY, Wang L et al. Changes of insulin-like growth factor 1 axis in chronic kidney disease and its role in skeletal muscle atrophy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2018; 98(10):749-754. doi: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.10.007
46. Oh WJ, Jacinto E. mTOR complex 2 signaling and functions. Cell Cycle. 2011; 10(14):2305-2316. doi: 10.4161/ cc.10.14.16586
47. Yano S, Nagai A, Isomura M. et al. Relationship between Blood Myostatin Levels and Kidney Function:Shimane CoHRE Study. PLoS One 2015; 10(10):e0141035. doi: 10.1371/journal. pone.0141035
48. Sandri M. Protein breakdown in muscle wasting: role of autophagy-lysosome and ubiquitin-proteasome. Int J Biochem Cell Biol 2013; 45(10):2121-2129. doi: 10.1016/j.biocel.2013.04.023
49. Fan J, Kou X, Jia S et al. Autophagy as a Potential Target for Sarcopenia. J Cell Physiol 2016; 231(7):1450-1459. doi: 10.1002/jcp.25260
50. Han HQ, Zhou X, Mitch WE, Goldberg AL. Myostatin/activin pathway antagonism: molecular basis and therapeutic potential. Int J Biochem Cell Bio. 2013; 45(10):2333-2347. doi: 10.1016/j. biocel.2013.05.019
51. Zhang L, Pan, J, Dong Y et al. Stat3 activation links a C/ EBP5 to myostatin pathway to stimulate loss of muscle mass. Cell Metab 2013; 18(3):368-379. doi: 10.1016/j.cmet.2013.07.012
52. Itoh X Saitoh M, Miyazawa K. Smad3-STAT3 crosstalk in pathophysiological contexts. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2018; 50(1):82-90. doi: 10.1093/abbs/gmx118
53. Mao S, Zhang J. Role of autophagy in chronic kidney diseases. Int J Clin Exp Med 2015; 8(12):22022-22029
54. Wang DT,Yang YJ, Huang RH et al. Myostatin activates the ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome systems contributing to muscle wasting in chronic kidney disease. Oxid Med Cell Longev 2015; 2015:684965. doi: 10.1155/2015/684965
55. Sharma M, McFarlane C, Kambadur R. et al. Myostatin: expanding horizons. IUBMB Life 2015; 67(8):589-600. doi: 10.1002/iub.1392
56. Trendelenburg, AU, Meyer A, Rohner D et al. Myostatin reduces Akt/TORC1/p70S6K signaling, inhibiting myoblast differentiation and myotube size. Am J Physiol Cell Physiol 2009; 296(6):C1258-1270. doi: 10.1152/ajpcell.00105.2009
57. Zhang L, Rajan V, Lin E et al. Pharmacological inhibition of myostatin suppresses systemic inflammation and muscle atrophy in mice with chronic kidney disease. FASEB J 2011; 25(5):1653-1663. doi: 10.1096/fj.10-176917
58. Sartori R, Milan G, Patron M et al. Smad2 and 3 transcription factors control muscle mass in adulthood. Am J Physiol Cell Physiol 2009; 296(6):C1248-1257. doi: 10.1152/ ajpcell.00104.2009
59. Lee SW, Dai G, Hu Z et al. Regulation of muscle protein degradation: coordinated control of apoptotic and ubiquitin-proteasome systems by phosphatidylinositol 3 kinase. J Am Soc Nephrol 2004; 15:1537-1545
60. Deger SM, Hung AM, Gamboa JL. Systemic inflammation is associated with exaggerated skeletal muscle protein catabolism in maintenance hemodialysis patients. JCI Insight 2017; 2(22). pii: 95185. doi: 10.1172/jci.insight.95185
Сведения об авторе:
Доц. Гасанов Митхат Зульфугар-оглы, канд. мед. наук 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29. Ростовский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 1. Тел.: +7 988-947-37-50, E-mail: [email protected]. Associate prof. Mitkhat Z.Gasanov, MD, PhD. Affiliations: Russia 344022, Rostov-on-Don, 29 Nakhichevansky Ln, Rostov State Medical University, Department of Internal Medicine №1. Phone: +7(988)9473750. E-mail: [email protected].
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 01.06.2018 Принята в печать: 27.08.2018 Article received: 01.06.2018 Accepted for publication: 27.08.2018
