База данных 3D-моделей релевантных белков-мишеней сигнального пути RAGE-NF-kB Текст научной статьи по специальности «Прочие медицинские науки»

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

УДК 615.015.11:577.322:615.015.42/.44::[616.379-008.64+616.894-053.8]

БАЗА ДАННЫХ 3Р-МОДЕЛЕЙ РЕЛЕВАНТНЫХ БЕЛКОВ-МИШЕНЕЙ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ RAGE-NF-KB

П.М. Васильев12, Л.Р. Яналиева1, А.Н. Кочетков1, В.В. Ворфоломеева1, В.Г. Клочков1

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 1кафедра фармакологии и биоинформатики, 2НИИ фармакологии

Для 14 основных узлов сигнального пути RAGE-NF-kB определены 34 типа монофункциональных белков, субъединиц и изоформ, имеющих отношение к развитию патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера. Найдено для человека 583 экспериментальных рентгеноструктурных и 1668 теоретических 3D-моделей этих биомишеней, выполнена первичная проверка их валидности. Для сигнального пути RAGE-NF-kB сформирована база данных из 826 адекватных 3D-моделей белков-мишеней Homo sapiens.

Ключевые слова: сигнальный путь RAGE-NF-kB, белки-мишени, 3D-модели, валидация, база данных, системные полифункциональные мультитаргетные ингибиторы RAGE, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера.

DOI 10.19163/1994-9480-2018-3(67)-133-138

DATABASE OF 3D MODELS OF RELEVANT PROTEIN-TARGETS OF THE RAGE-NF-KB SIGNSLING PATHWAY

P.M. Vassiliev12, L.R. Ianalieva1, A.N. Kochetkov1, V.V. Vorfolomeeva1, V. G. Klochkov1

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation,

Department of Pharmacology and Bioinformatics, 2Research Institute of Pharmacology

For 14 main nodes of the RAGE-NF-kB signaling pathway 34 types of monofunctional proteins, subunits and isoforms have been identified that are related to the development of pathies in diabetes mellitus and Alzheimer's disease. For human, 583 experimental X-ray and 1668 theoretical 3D models of these biotargets were found, a primary verification of their validity was performed. For the RAGE-NF-kB signal pathway a database of 826 adequate 3D model of protein-targets of Homo sapiens has been formed.

Key words: RAGE-NF-kB signaling pathway, protein-targets, 3D models, validation, database, systemic polyfunctional multitarget RAGE inhibitors, diabetes mellitus, Alzheimer's disease.

Неферментативное гликирование белков усилива- жительной обратной связи усиливаются воспалитель-

ется при сахарном диабете из-за хронической гиперг- ные процессы, опосредуемые RAGE [6]. Установлено,

ликемии, сопровождающей это заболевание. Итогом что активация RAGE является одним из значимых фак-

данного процесса является образование конечных торов при развитии осложнений сахарного диабета и

продуктов гликирования (AGE), которые затем взаимо- болезни Альцгеймера [1, 6, 9]. Таким образом, анализ

действуют со своими специфическими рецепторами in silico белков-мишеней, образующих сигнальный путь

(RAGE) [1]. Активация RAGE инициирует передачу сиг- RAGE-NF-kB, является одной из актуальных задач при

нала по нескольким провоспалительным цепочкам, поиске системных полифункциональных мультитаргет-

одним из которых является сигнальный путь RAGE-NF- ных ингибиторов RAGE, принципиально новых лекар-

kB [6]. Известно, что NF-kB регулирует экспрессию ственных веществ для лечения патий при сахарном

многих генов, отвечающих за различные повреждения, диабете и болезни Альцгеймера. а его активация приводит к воспалениям, усилению апоп-

тоза, аутоиммунным заболеваниям и возникновению ЦЕЛЬ Р,АБОТЫ

рака. В том числе NF-kB является транскрипционным Формирование базы данных адекватных 3й-мо-

фактором гена AGER, в результате чего за счет поло- делей белков-мишеней человека сигнального пути

©äSmpfä ©©CöFflM]^

RAGE-NF-kB, имеющих отношение к развитию патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая схема RAGE сигнальных путей человека при осложнениях сахарного диабета была найдена в интегрированной базе данных KEGG [2], код схемы hsa04933. Из этой общей схемы была выделена та ее часть, которая описывает передачу сигналов по пути RAGE-NF-kB. Для каждого из 14 белковых узлов сформированной локальной схемы в поисковой библиографической системе PubMed [5] и в базе знаний по белкам UniProtKB [7] были найдены рекомендуемые названия биомишеней, образующих сигнальные цепочки RAGE-NF-kB.

Затем с помощью этих же интернет-ресурсов [5, 7] для всех узловых биомишеней Homo sapiens были определены число и виды образующих их субъединиц (для гетеромерных белков) или число и виды их изо-форм (для белков, состоящих из одной субъединицы).

В системе PubMed [5] для каждого из 78 найденных видов биомишеней был проведен поиск информации о возможном их влиянии на развитие осложнений сахарного диабета или болезни Альцгеймера. Определяли число публикаций, содержащих в реферате статьи одновременно название или обозначение данного белка (напр., «Protein kinase C alpha») и слова «diabetes» или «alzheimer». Если таких публикаций не было, белок считали не релевантным и исключали из дальнейшего рассмотрения.

Для всех 34 выявленных релевантных белков-мишеней в базе знаний UniProtKB [7] была найдена первичная информация о наличии экспериментальных и теоретических 3D-моделей, в виде ссылок на профильные интернет-ресурсы.

Более подробные сведения об экспериментальных рентгеноструктурных 3D-моделях по каждому из 34 релевантных белков-мишеней Homo sapiens были получены из банка данных по трехмерным структурам белков PDBe (европейское зеркало) [4]. Адекватные экспериментальные рентгеноструктурные 3D-модели отбирали по следующим критериям: 1) достаточно высокое раз-

решение (длина волны менее 3 А); 2) как можно меньшая фрагментация (оптимально, единая полностью разрешенная аминокислотная цепочка); 3) не менее чем 75%-е покрытие первичной последовательности.

В том случае, если для данного белка число адекватных экспериментальных 3D-моделей было недостаточным, либо они вообще отсутствовали, выполняли поиск теоретических 3D-моделей Homo sapiens в базе данных ModBase [3]. Адекватные теоретические 3D-модели отбирали по следующим критериям: 1) как можно большая длина смоделированной аминокислотной последовательности (оптимально, полностью вся последовательность); 2) как можно больший процент идентичных аминокислот в моделируемом белке, в сравнении с белком-шаблоном; 3) как можно большая статистическая достоверность модели (p < 0,05), по совокупности критериев оценки качества теоретической модели.

Для всех найденных адекватных 3D-моделей были получены интернет-страницы их описаний и координатные файлы, детализирующие их 3D-структуру, в стандартных коммуникативных текстовых форматах: для экспериментальных моделей из PDBe [4] в формате *.ent, для теоретических моделей из ModBase [3] в формате *.pdb. Визуально с помощью программы VMD [8] была выполнена первичная проверка валидности всех найденных адекватных 3D-моделей, исключены модели с ошибками в координатных файлах.

Собранная информация была структурирована и составила базу данных 826 адекватных 3D-моделей белков-мишеней Homo sapiens сигнального пути RAGE-NF-kB, имеющих отношение к развитию патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ОБСУЖДЕНИЕ

Выявленная на основании данных KEGG [2] схема сигнального пути RAGE-NF-kB включает 14 основных узлов (рис.).

Однако результаты поиска в UniProtKB [7] и PubMed [5] показали (табл. 1), что каждый узел этой

Рис. Сигнальный путь RAGE-NF-kB [2] 134 Выпуск 3 (67). 2018 ^^^^

Таблица 1

Субъединицы и изоформы белков, формирующих сигнальный путь RAGE-NF-kB

Число

Шифр1 Название2 субъединиц или изоформ3 Типы субъединиц или изоформ4

RAGE Advanced glycosylation end product-specific receptor 1 AGER, RAGE

NADPH 1) NADPH oxidase 1, 3, 4, 55; 2) Cytochrome b-245 light chain; 3) Cytochrome b-245 heavy chain; 4) Neutrophil cytosol factor 1, 2, 46; 5) NADPH oxidase activator 1; 6) NADPH oxidase organizer 1; 7) Dual oxidase 2. 13 1) NOX1, MOX1, NOH1, P65-MOX; NOX3, MOX2, GP91-3; NOX4, RENOX, KOX-1; NOX5; 2) CYBA, p22-phox; 3) CYBB, NOX2, CGD91-phox, gp91-phox, gp91-1; 4) NCF1, NOXO2, SH3PXD1A, NCF-47K, p47-phox; NCF2, NOXA2, p67-phox; NCF4, SH3PXD4, p40-phox; 5) NOXA1, p51-nox; 6) NOXO1, P41NOX, SH3PXD51; 7) DUOX2, LNOX2, THOX2, p138-tox, p51-nox.

PLC 1 -Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase 13 PLCB1; PLCB2; PLCB3; PLCB4; PLCD1; PLCD3; PLCD4; PLCE1; PLCG1; PLCG2; PLCH1; PLCH2; PLCZ1.

Dia-1 Protein diaphanous homolog 1 1 DIAPH1

PKC 1) Protein kinase C'; 2) Serine/threonine-protein kinase8. 15 1) PRKCA, PKCA, PRKACA, PKC-alpha; PRKCB, PKCB, PRKCB1, PKC-beta; PRKCD, PKC-delta; PRKCE, PKCE, PKC-epsilon; PRKCG, PKCG, PKC-gamma; PRKCH, PKCL, PRKCL, PKC-eta; PRKCI, DXS1179E, PKC-iota; PRKCQ, PRKCT, PKC-theta; PRKCZ, PKC2, PKC-zeta; 2) PRKD1, PKD, PKD1, PRKCM, PKC-mu; PRKD2, PKD2, HSPC187, PKC-D2; PRKD3, EPK2, PRKCN, PKC-nu; PKN1, PAK1, PKN, PRK1, PRKCL1, PKN-alpha; PKN2, PRK2, PRKCL2, PKN-gamma; PKN3, PKNBETA, PKN-beta.

ROS Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS 1 ROS1, MCF3, ROS

PI3K 1) Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase9; 2) Phosphatidylinositol 3-kinase10. 14 1) PIK3CA, PI3K-alpha, p110-alpha; PIK3CB, PIK3C1, PI3K-beta, p110-beta; PIK3CG, PI3K-gamma, p110-gamma; PIK3CD, PI3K-delta, p110-delta; 2) PIK3R1, GRB1, PI3K-p85-alpha; PIK3R2, PI3K-p85-beta; PIK3R3, PI3K-p55-gamma; PIK3R4, VPS15, PI3K-p150; PIK3R5, PI3K-p101; PIK3R6, C17orf38, PI3K-p87; PIK3C2A, PI3K-C2-alpha; PIK3C2B, PI3K-C2-beta; PIK3C2G, PI3K-C2-gamma; PIK3C3, VPS34, PI3K-3.

p21 RAS Ras GTPase-activating protein 1 1 RASA1, GAP, RASA, RasGAP, p120GAP

Cdc42 Cell division control protein 42 homolog 1 CDC42

Racl Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 1 RAC1, TC25, MIG5, p21-Rac1

ERK1 Mitogen-activated protein kinase 3 1 MAPK3, ERK1, PRKM3, ERT2, p44-MAPK, p44-ERK1

ERK2 Mitogen-activated protein kinase 1 1 MAPK1, ERK2, PRKM1, PRKM2, ERT1, p42-MAPK, MAPK-2

p38 Mitogen-activated protein kinase 11, 12, 13, 1411 4 MAPK11, PRKM11, SAPK2, SAPK2B, MAPK-p38-beta, p38b, p38-2; MAPK12, ERK6, SAPK3, ERK-6, MAPK-p38-gamma; MAPK13, PRKM13, SAPK4, MAPK-p38-delta; MAPK14, CSBP, CSBP1, CSBP2, CSPB1, MXI2, SAPK2A, MAPK-p38-alfa

JNK Mitogen-activated protein kinase 8, 9, 10 12 3 MAPK8, JNK1, PRKM8, SAPK1, SAPK1C, JNK-46; MAPK9, JNK2, PRKM9, SAPK1A, JNK-55; MAPK10, JNK3, JNK3A, PRKM10, SAPK1B, MAPK-p49-3F12

Akt RAC-alpha, -beta, -gamma serine/threonine-protein kinase 13 3 AKT1, PKB, RAC, PKB-alpha, RAC-PK-alpha; AKT2, PKB-beta, RAC-PK-beta; AKT3, PKBG, PKB-gamma, RAC-PK-gamma, STK-2

Ifcsempfä [Щ(ШГГ1}Щ>

Окончание таблицы 1

Примечание. 1. Обозначения узлов в соответствии со схемой KEGG [2]. 2. Номенклатурное название, рекомендуемое итРго^В [7]. З.Согласно данным, полученным из итРго^В [7] и PubMed [5]. 4. Номенклатурные обозначения генов и общепринятые сокращенные обозначения белков по данным итРго^В [7]. 5. Номера видов NADPH-оксидаз. 6. Номера видов нейтро-фильных цитозольных факторов NCF*. 7. Название киназ, продуцируемых генами PRKC*. 8. Название киназ, продуцируемых генами PRKD* и РК^. 9. Название киназ, продуцируемых генами Р1К3С*. 10. Название киназ, продуцируемых генами PIK3R*, Р1К3С2* и Р1К3С3. 11. Номера видов р38 МАР-киназ. 12. Номера видов JNK МАР-киназ. 13. Буквенные обозначения трех видов RAC-киназ. 14. Субъединица р50 продуцируется из субъединицы р105. 15. Субъединицы р52 и р49 продуцируются из субъединицы р100.

Шифр1 Название2 Число субъединиц или изоформ3 Типы субъединиц или изоформ4

NF-kB 1) Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit; 2) Nuclear factor NF-kappa-B p100 subunit; 3) Transcription factor p65; 4) Transcription factor RelB; 5) Proto-oncogene c-Rel. 5 1) NFKB1, EBP-1, p105, p50 14; 2) NFKB2, LYT10, H2TF1, p100, p52, p49 15; 3) RELA, NFKB3, p65; 4) RELB, I-Rel; 5) REL.

схемы может включать до 13 различных субъединиц гетеромерных белков (напр., узел NADPH) или до 15 различных изоформ фермента (напр., узел РКС). Как следует из данных табл. 1, всего в сигнальных цепочках RAGE-NF-kB может быть задействовано 78 белков-мишеней.

По данным библиографического поиска в PubMed [5], среди этих 78 возможных биомишеней только 34 могут иметь отношение к развитию осложнений сахарного диабета или к болезни Альцгеймера (табл. 2).

Всего найдена 4921 профильная публикация. По этому показателю, кроме RAGE и NF-kB, наиболее

Таблица 2

Шифр 1 Название 2 Число публикаций 3

RAGE, AGER Advanced glycosylation end product-specific receptor 1399

NOX1 NADPH oxidase 1 91

NOX2, CYBB, gp91-phox NADPH oxidase 2, Cytochrome b-245 heavy chain, NADPH oxidase 2 217

NOX4, RENOX NADPH oxidase 4 260

PLCB1 1-Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase beta-1 2

PLCG1 1-Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase gamma-1 1

PLCD1 1-Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase delta-1 1

DIAPH1, Dia-1 Protein diaphanous homolog 1 8

PRKCA, PKCA, PKC-alpha Protein kinase C alpha 151

PRKCB, PKCB, PKC-beta Protein kinase C beta 211

PRKCG, PKCG, PKC-gamma Protein kinase C gamma 8

PRKCD, PKCD, PKC-delta Protein kinase C delta 100

PRKCE, PKCE, PKC-epsilon Protein kinase C epsilon 62

PRKCH, PKCL, PKC-eta Protein kinase C eta 7

PRKCQ, PKC-theta Protein kinase C theta 32

ROS1 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS 6

PIK3CA, PI3K-alpha, p110-alpha Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform 13

PIK3CB, PI3K-beta, p110-beta Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit beta isoform 10

RASA1, p120GAP Ras GTPase-activating protein 1 5

CDC42 Cell division control protein 42 homolog 48

RAC1, p21-Rac1 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 135

ERK1, MAPK3, p44-MAPK Extracellular signal-regulated kinase 1 Mitogen-activated protein kinase 3 841

Виды релевантных белков-мишенеи сигнального пути RAGE-NF-kB

Окончание таблицы 2

Шифр 1 Название 2 Число публикаций 3

ERK2, MAPK1, p42-MAPK Extracellular signal-regulated kinase 2 Mitogen-activated protein kinase 1 74

MAPK13, MAPK-p38-delta Mitogen-activated protein kinase 13 3

MAPK14, MAPK-p38-alfa Mitogen-activated protein kinase 14 22

JNK1, MAPK8 c-Jun N-terminal kinase 1 Mitogen-activated protein kinase 8, 164

JNK2, MAPK9 c-Jun N-terminal kinase 2 Mitogen-activated protein kinase 9, 42

JNK3, MAPK10 c-Jun N-terminal kinase 3 Mitogen-activated protein kinase 10, 15

AKT1, PKB-alpha RAC-alpha serine/threonine-protein kinase, Protein kinase B alpha 136

AKT2, PKB-beta RAC-beta serine/threonine-protein kinase, Protein kinase B beta 126

AKT3, PKB-gamma RAC-gamma serine/threonine-protein kinase, Protein kinase B gamma 16

NFKB1, p105, p50 Nuclear factor NF-kappa-B p105(p50) subunit 145

NFKB2, p100, p52 Nuclear factor NF-kappa-B p100(p52) subunit 71

RelA, NFkB3, p65 Transcription factor p65 499

Примечание. 1. Общепринятые сокращенные обозначения белков по данным и^Рго^В [7]. 2. Номенклатурные и общепринятые названия белков, согласно и^РгоЖВ [7]. 3. Число найденных в РиЬМЫ [5] публикаций, имеющих отношение к осложнениям сахарного диабета или к болезни Альцгеймера.

изучаемыми в исследованиях патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера являются такие биомишени, как ERK1 (841 статья), N0X4 (260 статей), N0X2 (217 статей), PRKCB (211 статей) и PRKCA (151 статья). По интенсивности исследований мировым научным сообществом эти мишени можно считать наиболее значимыми при поиске таргет-ориентированных веществ для лечения осложнений сахарного диабета и болезни Альцгеймера.

Для выявленных 34 релевантных биомишеней в итРго1КВ [7], PDBe [4] и ModBase [3] по схеме, описанной выше, были найдены данные о 583 экспериментальных и 1668 теоретических 3D-моделях соответствующих белков человека (табл. 3).

Среди этих 2251 моделей, по критериям адекватности, приведенным выше, и после последующей визуальной валидации были отобраны 547 экспериментальных и 279 теоретических 3D-моделей - всего 826 адекватных моделей (табл. 3), которые были сохранены в виде координатных файлов в форматах *.еП или *^Ь. По суммарному числу адекватных экспериментальных и теоретических 3D-моделей, в сигнальном пути RAGE-NF-kB наиболее изучаемыми являются следующие биомишени: МАРК14 (222 модели), ERK2 (71 модель), JNK3 (47 моделей), Р1К3СА (35 моделей) и RAC1 (30 моделей). По интенсивности исследований мировым научным сообществом эти мишени также можно считать наиболее значимыми при поиске таргет-ориен-тированных веществ для лечения осложнений сахарного диабета и болезни Альцгеймера.

Совокупно по числу публикаций и числу адекватных 3D-моделей, наиболее значимыми в сигналинге RAGE-NF-kB, имеющими отношение к развитию ослож-

нений сахарного диабета и к болезни Альцгеймера, являются следующие белки-мишени: NOX2, NOX4, PRKCA, PRKCB, PIK3CA, RAC1, ERK1, ERK2, MAPK14, JNK3. В дополнение к RAGE и всем релевантным субъединицам NF-kB эти 10 мишеней можно считать наиболее значимыми при поиске как монотаргетных, так и мультитаргетных веществ для лечения осложнений сахарного диабета и болезни Альцгеймера.

Таблица 3

Число 3D-моделей релевантных белков-мишеней

сигнального пути RAGE-NF-kB

Шифр 1 Всего 2 Адекватных 3

PDBe ModBase PDBe ModBase

RAGE, AGER 12 - 10 -

NOX1 0 71 - 7

NOX2, CYBB, gp91-phox 1 38 1 24

NOX4, RENOX 0 91 - 9

PLCB1 0 151 - 19

PLCG1 4 119 4 13

PLCD1 0 89 - 20

DIAPH1, Dia-1 0 74 - 14

PRKCA, PKCA, PKC-alpha 3 69 2 4

PRKCB, PKCB, PKC-beta 1 61 1 18

PRKCG, PKCG, PKC-gamma 1 54 0 17

PRKCD, PKCD, PKC-delta 1 99 0 17

PRKCE, PKCE, 2 52 0 6

PKC-epsilon

PRKCH, PKCL, PKC-eta 2 97 1 10

Окончание таблицы 3

Шифр 1 Всего 2 Адекватных 3

PDBe ModBase PDBe ModBase

PRKCQ, PKC-theta 5 - 5 -

ROS1 2 230 2 13

PIK3CA, PI3K-alpha, p110-alpha 40 - 35 -

PIK3CB, PI3K-beta, p110-beta 0 23 - 16

RASA1, p120GAP 5 63 5 11

CDC42 28 - 28 -

RAC1, p21-Rac1 34 - 30 -

ERK1, MAPK3, p44-MAPK 2 27 2 10

ERK2, MAPK1, 74 71

p42-MAPK

MAPK13, MAPK-p38-delta 7 - 7 -

MAPK14, MAPK- 225 222

p38-alfa

JNK1, MAPK8 31 - 28 -

JNK2, MAPK9 2 44 2 5

JNK3, MAPK10 48 - 47 -

AKT1, PKB-alpha 22 - 15 -

AKT2, PKB-beta 16 - 16 -

AKT3, PKB-gamma 1 41 0 17

NFKB1, p105, p50 4 - 3 -

NFKB2, p100, p52 3 144 3 19

RelA, NFkB3, p65 7 31 7 10

Всего 583 1668 547 279

Примечание. 1. Сокращенные обозначения соответствуют табл. 2. 2. Общее число найденных моделей: экспериментальных в PDBe [4] и теоретических в ModBase [3]. 3. Число отобранных адекватных моделей: экспериментальных из PDBe [4] и теоретических из ModBase [3].

Структурированные совокупности координатных файлов и интернет-страниц описаний выявленных 826 адекватных 3D-моделей 34 белков человека составили базу данных биомишеней сигнального пути RAGE-NF-kB, релевантных развитию патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера. Созданная база данных в дальнейшем будет использована для поиска принципиально новых мультитаргетных RAGE-ингибиторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Сформирована верифицированная база данных из 826 адекватных 3D-моделей 34 белков-мишеней Homo sapiens сигнального пути RAGE-NF-kB, имеющих отношение к развитию патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.

2. Выявлено десять информационно значимых биомишеней: NOX2, NOX4, PRKCA, PRKCB, PIK3CA, RAC1, ERK1, ERK2, MAPK14, JNK3, которые можно считать особо важными в сигналинге RAGE-NF-kB.

3. Созданная база данных будет использована для поиска системных полифункциональных мультитар-гетных ингибиторов AGE-рецепторов, принципиально новых лекарственных веществ для лечения патий при сахарном диабете и болезни Альцгеймера.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 18-015-00499).

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Ansari N.A., Rasheed Z. Non-enzymatic glycation of proteins: from diabetes to cancer. Biomed. Khim., 2010, Vol. 56, no. 2, pp. 168-178.

2. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes: Official website of Kanehisa Laboratories (Japan). [Electronic resource]. Available at: https://www.genome.jp/kegg/.

3. ModBase: Database of Comparative Protein Structure Models: Official website of University of California San Francisco (USA). [Electronic resource]. Available at: https:// modbase.compbio.ucsf.edu/modbase-cgi/index.cgi.

4. Protein Data Bank in Europe: Official website of European Molecular Biology Laboratory of the European Bioinformatics Institute (UK). [Electronic resource]. Available at: http:// www.ebi.ac.uk/pdbe/.

5. PubMed: Official website of The National Library of Medicine of the National Institutes of Health (USA). [Electronic resource]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed.

6. Tobon-Velasco J.C., Cuevas E., Torres-Ramos M.A. Receptor for AGEs (RAGE) as mediator of NF-kB pathway activation in neuroinflammation and oxidative stress. CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2014, Vol. 13, no. 9, pp. 1615-1626.

7. UniProtKB: Official website of UniProt Consortium (Switzerland, UK, USA). [Electronic resource]. Available at: http:// www.uniprot.org/uniprot/.

8. VMD: Visual Molecular Dynamics: Official website of Theoretical and Computational Biophysics Group of University of Illinois at Urbana-Champaign (USA). [Electronic resource]. Available at: http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/.

9. Yan S.F., Ramasamy R., Schmidt A.M. Mechanisms of disease: advanced glycation end-products and their receptor in inflammation and diabetes complications. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab., 2008, Vol. 4, no. 5, pp. 285-293.

Контактная информация

Васильев Павел Михайлович - д. б. н., с. н. с., профессор кафедры фармакологии и биоинформатики, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: pvassiliev@mail.ru.