CC BY
100
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
УДК 616.127-085:577.3
С-JUN N-ТЕРМИНАЛЬНЫЕ КИНАЗЫ И ИХ МОДУЛЯТОРЫ ПРИ ИШЕМИЧЕСКИ-РЕПЕРФУЗИОННОМ ПОВРЕЖДЕНИИ МИОКАРДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
М.В. Шведова1- 5, Я.Д. Анфиногенова1-2- 5, С.В. Попов2, И.А. Щепеткин1- 3, Д.Н. Аточин1- 4
1Центр RASA в Томске, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" 2Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук 3Отдел микробиологии и иммунологии, университет штата Монтана, Бозман, США 4Центр сердечно-сосудистых исследований и Отдел кардиологии, Главный госпиталь Массачусетса, Гарвардская медицинская
школа, Чарльзтаун, Массачусетс, США Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Томск
E-mail: [email protected]
С-JUN N-TERMINAL KINASES AND THEIR MODULATORS IN MYOCARDIAL ISCHEMIA/REPERFUSION INJURY (REVIEW)
M.V. Shvedova1- Y. Anfinogenova1•2, S.V. Popov2- I.A. Shchepetkin1•3, D.N. Atochin1-4
1RASA Center in Tomsk, Tomsk Polytechnic University, Tomsk, Russia 2Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences 3Department of Microbiology and Immunology, Montana State University, Bozeman, Montana, USA 4Cardiovascular Research Center, Cardiology Division, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown,
Massachusetts, USA 5Siberian State Medical University, Tomsk
Представлен обзор литературы, посвященный роли c-Jun-N-терминальных киназ (JNK) в ишемически-реперфу-зионном повреждении миокарда. Дана классификация JNK, описаны их функции в сигнальных механизмах, вовлеченных в повреждение миокарда при ишемии и реперфузии. Авторы обсуждают биологические эффекты фармакологической модуляции JNK с использованием синтетических и природных соединений в экспериментальных моделях ишемически-реперфузионного поражения миокарда. Подчеркивается роль JNK в механизмах ишемического пре- и посткондиционирования сердца. Результаты экспериментальных исследований показывают, что JNK представляют собой потенциальные терапевтические мишени для защиты сердца от ишемически-реперфузионного повреждения. В то же время наличие многочисленных физиологических функций JNK не позволяет системно использовать неспецифические ингибиторы этих ферментов с терапевтической целью. Авторы заключают, что актуальной задачей остается дальнейший поиск селективных ингибиторов JNK3. Ключевые слова: апоптоз, c-Jun-N-терминальная киназа, ингибитор JNK, ишемически-реперфузионное повреждение, миокард, терапевтическая мишень.
The article provides review of literature on the role of c-Jun-N-terminal kinases (JNK) in ischemia/reperfusion injury of the myocardium. The classification of JNK is presented; JNK functions in signaling mechanisms are described in the context of ischemia/reperfusion injury. Authors discuss biological effects of pharmacological modulation of JNK by using synthetic and natural compounds in the models of myocardial ischemia/reperfusion. The role of JNK in the mechanisms of pre- and postconditioning of the heart is highlighted. Results of experimental studies are demonstrated that JNK represent
potential therapeutic targets for cardiac protection from ischemia/reperfusion injury. At the same time, the presence of
multiple physiological JNK properties does not allow for systemic use of non-specific JNK inhibitors for therapeutic
purposes. Authors conclude that the actual problem is the further search for selective JNK3 inhibitors.
Key words: apoptosis, c-Jun-N-terminal kinase, JNK inhibitor, ischemia/reperfusion injury, myocardium, therapeutic
target.
Классификация и функции JNK
JNK принадлежат к семейству митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), которые активируются в ответ на действие разнообразных стрессорных факторов, таких как ультрафиолетовое излучение, окислительный стресс, тепловой и осмотический шок, введение ингибиторов синтеза белка, а также ишемия/реперфузия [4, 6, 11, 12, 19, 30]. Семейство JNK включает 10 изоформ, кодируемых тремя генами: JNK1 (4 изоформы), JNK2 (4 изофор-мы) и JNK3 (2 изоформы) [25, 66]. JNK1 и JNK2 представлены во всех клетках организма, в то время как JNK3 эк-спрессируется преимущественно в сердце, головном мозге и яичках [11]. Исследования показывают, что JNK вовлечены в регуляцию воспаления, играют важную роль в сигнальных путях, ведущих к апоптозу и некрозу, регулируют некоторые транскрипционные, равно как и не связанные с транскрипцией процессы, от которых зависит повреждение нейронов головного мозга и кардио-миоцитов при ишемии/реперфузии [1, 30, 33, 52]. JNK также участвует в эмбриональном развитии сердца, регуляции метаболизма и нормального функционирования миокарда [33].
Киназы MAP (MKK4 и MKK7) фосфорилируют и активируют JNK, а транскрипционные факторы, такие как с-Jun, ATF2, SP-1, NFATc2 и NFATc3, являются белковыми субстратами для фосфорилирования активированной JNK. Существуют и многочисленные неядерные субстраты JNK, принимающие участие в деградации белков, сигнальной трансдукции и регуляции апоптотической гибели клеток [12, 59]. Дефосфорилирование JNK фосфа-тазой двойной специфичности (DUSP1/MKP-1) приводит к деактивации JNK [14]. Важную роль в регуляции активности JNK играют белки фолдинга и взаимодействия с органеллами, такие как JNK-взаимодействующие белки JIP и Sab [72].
Роль JNK в ишемически-реперфузионном повреждении сердца
JNK-зависимый путь является важным звеном в патологических механизмах гипертрофии миокарда и ише-мически-реперфузионного повреждения сердца [33]. Активация JNK происходит после ишемии и реперфузии сердца и может быть вовлечена как в защитные, так и в повреждающие процессы в миокарде [9, 23, 33, 35, 56, 70]. Эта активация является временной, но может варьировать по силе в зависимости от типа модели и длительности ишемии и/или реперфузии [6, 23, 28, 38, 39, 79]. Двойное (как защитное, так и повреждающее) действие JNK было продемонстрировано на генетических моделях. Уменьшение гибели кардиомиоцитов наблюдается после ишемии/реперфузии сердца как у мышей-нокаутов jnk1-/- и jnk2-/-, так и у трансгенных мышей с повышенной экспрессией MKK7 в ткани сердца [35].
Несмотря на то, что во время ишемии миокарда при аортокоронарном шунтировании сердца человека не происходит значительной активации JNK, после репер-фузии в тканях сердца наблюдается выраженное повышение активности этого фермента [64]. Некоторые эффекты ишемии и реперфузии миокарда могут быть воспроизведены на клеточной культуре путем помещения кардиомиоцитов в "ишемический буфер" и бескислородную атмосферу (обычно 95% азота и 5% углекислого газа). Такая модельная "ишемия" и последующая реоксигена-ция ведут к значительному повышению уровня фосфо-рилирования и активности JNK в неонатальных кардио-миоцитах крыс линии H9c2 [28, 62].
Чамберс с соавт. показали, что JNK-зависимая сигнализация ведет к генерации активных форм кислорода (АФК), дисфункции митохондрий и гибели кардиомиоцитов [13]. Интересно, что при сепсисе в организме могут происходить процессы, сходные с ишемическим пре-кондиционированием (см. ниже). Добавление бактериального липополисахарида в культуру изолированных кар-диомиоцитов защищает их от гибели, вызванной гипоксией, в том числе благодаря сигнальному пути, ассоциированному с JNK [67]. Активация JNK вносит существенный вклад в ишемически-реперфузионное повреждение миокарда при криоконсервации сердца [65]. Следует отметить, что в недавних публикациях было показано, что JNK принимает участие в подавлении пролиферации стволовых мезенхимальных клеток [2]. Поскольку стволовые мезенхимальные клетки имеют важное значение в репарации постишемического повреждения миокарда [73], активация пролиферативной активности этих клеток с использованием ингибиторов JNK может иметь терапевтическое значение для лечения постишемических осложнений.
Роль JNK в сигнальных механизмах при экспериментальной ишемии/реперфузии сердца
JNK вовлечены в регуляцию апоптоза кардиомиоци-тов через активацию каспаза-зависимого [5] и каспаза-независимого путей [61, 82]. Одним из механизмов, посредством которых активация JNK способствует апопто-зу кардиомиоцитов при ишемии/реперфузии, является контроль фосфорилирования агониста клеточной гибели (Bad), ассоциированного с анти-апоптозным белком Bcl2 [55]. Bcl2 подавляет апоптоз во многих клеточных системах, в том числе в лимфогематопоэтических и ней-рональных клетках. Эта молекула регулирует гибель клеток, контролируя проницаемость митохондриальной мембраны и подавляя каспазу за счет предотвращения выхода цитохрома С из митохондрий и/или за счет связывания фактора, индуцирующего апоптоз (AIF) [85]. В модели ишемически-реперфузионного повреждения сердца у крыс in vivo введение ингибитора JNK SP600125 подавляет транслокацию AIF из митохондрий в ядро, сни-
жает апоптоз кардиомиоцитов и уменьшает размер зоны некроза [61, 82].
Основные процессы, связанные с активацией апоп-тоза через JNK-зависимый путь, протекают в митохондриях. Ишемия/реперфузия миокарда вызывает усиление фосфорилирования jNk в митохондриях при одновременном снижении локализации JNK в этих органеллах, что усугубляет последующее повреждение миокарда [75]. Для активации JNK в митохондриях при ишемии/репер-фузии необходимы вход ионов Ca2+, движение электронов по электронно-транспортной цепи белков внутренней мембраны митохондрий и генерация АФК [17, 18]. В изолированном сердце крысы активация JNK не происходит, если непосредственно перед ишемией из перфу-зируемого раствора удалить ионы Ca2+ [38]. В то же время фосфорилированная JNK имеет повышенную способность связываться с митохондриями через белок Sab. Интересно, что блокирование взаимодействия JNK с Sab уменьшает размер инфаркта в сердце крысы [13]. Следует отметить, что активация митохондриальной JNK может снижать скорость дыхания и продукции АТФ и тем самым негативно влиять на биоэнергетическую функцию митохондрий [17].
АФК могут генерироваться НАДФН-оксидазой, электронно-транспортными белковыми цепями митохондрий, или возникать из других источников [17, 18, 36, 53]. Генерация АФК приводит к активации JNK и протеинкиназы С [22]. Введение H2O2 в перфузируемый раствор изолированного сердца активирует jNk, хотя эта активация слабее, чем в модели ишемии/реперфузии [16]. С другой стороны, введение в перфузируемый раствор изолированного сердца каталазы вместе с супероксиддисмутазой подавляет активацию JNK в кардиомиоцитах [38]. В некоторых моделях активация JNK может поддерживать генерацию АФК. Так, продукция АФК, запускаемая адаптор-ным белком p66Shc через JNK-зависимую активацию НАДФН-оксидазы, вовлечена в патогенез ишемически-реперфузионного повреждения органов [36, 53]. Применение ингибитора JNK SP600125 значительно снижает фосфорилирование p66Shc по серину-36 в кардиомио-цитах линии HL-1 в модели ишемически-реперфузион-ного повреждения [36]. Таким образом, применение ингибиторов JNK может предупреждать активацию p66Shc и последующий окислительный стресс.
JNK способны активировать протеинкиназу B (Akt) за счет ее фосфорилирования по треонину-450 после ише-мического повреждения [59]. Снижение активности Akt, вызванное ингибированием JNK, уменьшает выживание изолированных кардиомиоцитов после гипоксии in vitro [59]. Эти данные демонстрируют, что JNK принимает участие в реактивации Akt после ишемии, что, по-видимому, является основным механизмом защитного эффекта JNK на кардиомиоциты [59]. Защитная роль JNK также показана в культуре неонатальных кардиомиоцитов. При этом обработка клеток ингибитором JNK SP600125 приводит к активации каспазы-3 и последующему апоптозу [20].
Кардиоспецифичный протеин MuRF1 регулирует размер кардиомиоцитов посредством своей убиквитинлигаз-ной активности, которая способствует последующей деградации протеинов саркомеров, а также за счет взаимо-
действия с транскрипционными факторами, вовлеченными в молекулярные механизмы гипертрофии сердца [40]. Кардиопротекторные свойства MuRFl при ишемии/ре-перфузии сердца обусловлены подавлением сигнальных путей JNK через протеасома-зависимую деградацию активированной JNK, а также снижением апоптоза кардиомиоцитов [40]. Другая убиквитинлигаза atrogin-l, напротив, вызывает устойчивую активацию сигнального пути JNK через механизм, вовлекающий деградацию DUSPl/MKP-l, что ведет к апоптозу кардиомиоцитов после ишемии/реперфузии. При этом ингибитор JNK SP600125 блокирует активирующее действие этой убик-витинлигазы на апоптоз клеток и подавляет экспрессию проапоптотических протеинов и каспаз [74].
Активированный протеин С (APC) - это витамин К-зависимая сериновая протеаза плазмы, которая понижает свертывание крови и подавляет сигнальные пути воспаления [69]. Известно, что APC оказывает кардиопротек-торный эффект за счет уменьшения активности JNK, снижения апоптоза кардиомиоцитов и подавления экспрессии медиаторов воспаления после ишемии миокарда [69].
Ядерный протеин HMGBl вовлечен в воспаление миокарда при ишемически-реперфузионном повреждении. Этот белок действует согласованно с фактором некроза опухолей (TNF). Показано, что активация jNk принимает участие в апоптозе кардиомиоцитов, опосредованном высвобождающимися из кардиомиоцитов протеинами HMGBl и TNF в ответ на ишемию/реперфузию, тогда как ингибитор JNK SP600125 предотвращает апоптоз кардиомиоцитов, вызванный добавлением смеси TNF/HMGBl in vitro [77].
Фактор подавления миграции макрофагов (MIF) является провоспалительным цитокином, играющим важную роль в хронических воспалительных заболеваниях. MIF снижает активацию JNK во время реперфузии и защищает сердце от повреждения [55]. Более того, в изолированном сердце мышей-нокаутов Mif-/- наблюдается усиленная активация JNK [55]. Существует предположение, что при ишемии/реперфузии эндогенный MIF, экспрес-сируемый в тканях сердца, подавляет JNK-зависимый путь, действуя через свой специфический рецептор CD74 и активацию 5'АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK).
Конечные продукты усиленного гликозилирования (AGEs) вовлечены в механизмы острого ишемически-ре-перфузионного повреждения сердца [58]. Показано, что AGEs взаимодействуют со своими рецепторами (RAGE) и передают сигналы через JNK и другие митоген-активи-руемые киназы, что ведет к активации проапоптотичес-ких сигнальных путей и гибели кардиомиоцитов при ги-поксии/реперфузии [58].
Регулятор сигнализации G-белков (RGS5) может подавлять активность JNKl/2. RGS5 экспрессируется в сердце взрослого человека в значительных концентрациях, активируя трифосфатазу и ингибируя множество других сигнальных путей, вызывающих апоптоз кардиомиоци-тов. Этот механизм защищает кардиомиоциты от апоп-тоза во время ишемии/реперфузии [68].
Таким образом, сигнальные механизмы JNK-зависи-мого пути характеризуются как отрицательным, так и положительным влиянием со стороны других факторов,
вовлеченных в молекулярные пути модуляции ишемичес-ки-реперфузионного повреждения сердца. Важную роль играет взаимодействие JNK с другими киназами, такими как p38, AMPK, PKC и Akt. В регуляцию активности JNK вовлечены ионы Ca2+, различные регуляторные протеины и АФК. При этом сигнальные молекулы, ассоциированные с JNK, могут являться как мишенями, так и эффекторами этого взаимодействия. Вероятно, что про- и антиапоптозные эффекты JNK при ишемии/реперфузии определяются сопутствующей экспрессией и активацией этих киназ и регуляторных протеинов, а также внутриклеточным перераспределением активированной JNK между цитоплазмой, митохондриями и ядром кардиомио-цитов.
Роль JNK в механизмах
пре- и посткондиционирования сердца
Под термином "ишемическое прекондиционирование сердца" обычно понимают кратковременную (преходящую) ишемию, которая приводит к повышению устойчивости миокарда к повреждениям, связанным с его последующей ишемизацией. Под посткондиционированием сердца подразумевается повышение устойчивости сердца к действию реперфузии после нескольких сеансов кратковременной ишемии и реперфузии в период возобновления кровотока [3]. Несмотря на некоторое сходство в молекулярных механизмах пре- и посткондиционирования сердца, в нескольких обзорных работах отмечается, что различия между этими процессами касаются JNK-зависимого пути [3, 26].
В большинстве экспериментальных моделей прекондиционирование вызывает активацию JNK [27, 54], тогда как посткондиционирование сопровождается подавлением активности JNK [42, 63, 83]. Например, прекондиционирование сердца кроликов активирует фосфорилиро-вание JNK по двум аминокислотным остаткам; при этом существуют важные различия между формами р4б и p54 JNK в плане их субклеточной локализации (цитоплазма или ядро кардиомиоцитов) в зависимости от механизма активации (ишемия или реперфузия). Во время ишемии происходит фосфорилирование JNK по аминокислотному остатку 46, в то время как после реперфузии фосфо-рилирование JNK происходит по остатку 54 [54]. В то же время Накано с соавт. не смогли обнаружить активации JNK после ишемического прекондиционирования на модели изолированного сердца [51]. Тем не менее, кар-диопротекторный эффект посткондиционирования может быть следствием подавления активности JNK в миокарде. Значительное снижение уровня фосфорилирован-ния наблюдается в разных моделях ишемического посткондиционирования [42, 45, 71, 83], в том числе при посткондиционировании с градуально-увеличивающейся ре-перфузией [84]. Снижение фосфорилирования JNK также наблюдается в изолированных кардиомиоцитах в модели симулированного гипоксического посткондиционирования [47].
Фармакологическая модуляция активности JNK
Фармакологическое ингибирование JNK различными
синтетическими ингибиторами, такими как А8601245, БР600125, БЩ327 и 8И-3306, уменьшает размер инфаркта миокарда и снижает апоптоз кардиомиоцитов после ишемически-реперфузионного повреждения [13, 19, 21, 36, 45, 46, 49, 60, 61, 77, 80, 82]. Инактивация |Ж при помощи соединения У-150 - двойного ингибитора мито-ген-активируемых киназ |Ж и р38 - защищает кардио-миоциты от апоптоза и оказывает протективное действие при инфаркте миокарда у животных в случае пролонгированной ишемии [59]. Химические структуры некоторых ингибиторов |Ж, показавших защитное действие при ишемии/реперфузии в различных экспериментальных моделях, приведены в таблице. Так, добавление ингибитора |Ж БР600125 в перфузируемый раствор повышает устойчивость изолированного сердца мышей к открытию митохондриальной поры переходной проницаемости, защищая миокард от сократительной дисфункции и некроза во время ишемии/реперфузии [81]. БР600125 улучшает выживание кардиомиоцитов в культуре при симулированной ишемии/реперфузии [74]. Этот ингибитор также повышает кардиопротекторный эффект инсулина при ишемии/реперфузии [46]. Применение селективного ингибитора |Ж БИ-3306 защищает миокард при ишемии/реперфузии у экспериментальных животных. Введение этого препарата уменьшает объем инфаркта и снижает вызванное ишемией/реперфузией увеличение активности креатинфосфокиназы и креатинкина-зы в крови [13].
Помимо прямого подавления киназной активности |Ж, существуют и иные способы модулирования |Ж-за-висимого пути с использованием различных фармакологических агентов. Например, ингибитор |Ж Ш3327 блокирует процесс спонтанного сворачивания полипептидной цепи ]Ж-связывающего домена молекулы |1Р [32]. Добавление этого ингибитора в перфузируемый раствор изолированного сердца крысы улучшает его функционирование и уменьшает повреждение миокарда после ише-мии/реперфузии [32]. Ингибирование экспрессии |Ж1 в культуре изолированных кардиомиоцитов при помощи антисмысловых олигонуклеотидов защищает от апоп-тоза, вызванного ишемией, хотя подавление экспрессии |Ж2 не оказывает подобного эффекта [29].
Гидросульфид натрия ШШ является донором сероводорода (Н28). Добавление №ГО в культуру неонаталь-ных кардиомиоцитов крысы приводит к подавлению раннего фосфорилирования |Ж, которое протекает в две фазы с существенными подъемами на 15 и 30-й мин ре-перфузии сердца. ШГО, так же как и ингибитор |Ж БР600125, снижает количество апоптотических клеток в этой модели симулированной ишемии/реперфузии. Однако если добавление ШШ отсрочить на 1 ч, то ингиби-рование апоптоза кардиомиоцитов не происходит [60].
Если после реперфузии животным вводят ретро-инверсный пептид Та^аЬК1М1, блокирующий взаимодействие |Ж с митохондриями, то это снижает активацию митохондриальной |Ж, не влияя на ее локализацию. Введение Та^аЬК1М1 подавляет Вс12-зависимую аутофагию и апоптоз и уменьшает размер инфаркта миокарда [13, 75]. Селективное ингибирование активации митохондриальной |Ж с помощью пептида Та^аЬК!М1, а также ис-
Таблица
Химические структуры ингибиторов JNK, показавших защитное действие при ишемии/реперфузии сердца
Ингибитор JNK Химическое название AS601245 a-[2-[[2-(3-пиридинил)этил]амино] -4-пиримидинил]-2-бензотиазолацето-нитрил
Структура
SP600125
SR-3306
1,9-пиразолонантрон
^(4-(3-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3-морфолинофенил) пиримидин-2-амин
Литература [21]
[36, 44, 45, 60, 61, 77, 82]
[13]
SU3327 5-[(5-нитро-2-тиазолил)тио]
-1,3,4-тиадиазол-2-амин
[32]
пользование ингибитора JNK SP600125 приводят к сходному уменьшению размера инфаркта [75].
Интересно, что некоторые антидиабетические препараты способны оказывать кардиопротекторное действие с участием JNK-зависимого пути. Так, кардиопротектор-ный эффект нового антидиабетического препарата ро-сиглитазона связан с подавлением фосфорилирования JNK в сердечной ткани как в норме, так и при диабете у экспериментальных животных [37]. В экспериментальной модели ишемии/реперфузии росиглитазон значительно уменьшает инфаркт миокарда у животных [50]. Если ро-сиглитазон вводить одновременно с началом реперфу-зии, то JNK-зависимая сигнализация воспалительного ответа подавляется, что существенно улучшает восстановление миокарда после ишемии [50]. Инсулин избирательно снижает активацию митохондриальной JNK, защищая миокард от ишемически-реперфузионного повреждения [75]. Инсулин одновременно активирует JNK и Akt, при этом JNK повышает фосфорилирование Akt, что уменьшает ишемически-реперфузионное повреждение и улучшает функцию сердца [46]. Таким образом, взаимное влияние Akt и JNK вовлечено в вызванный инсулином кар-диопротекторный эффект.
Природные модуляторы активности JNK
Известно несколько природных модуляторов активности JNK-зависимого пути. Флавонол кверцетин имеет высокую антирадикальную активность и оказывает кар-диопротекторное действие на клеточном уровне в моде-
ли гипоксии/реоксигенации кардиомиоцитов in vitro [43]. Введение в культуральную среду кверцетина снижает вызванный гипоксией/реоксигенацией апоптоз кардиомиоцитов и фосфорилирование JNK и p38, что приводит к повышению экспрессии Bcl-2 и подавляет активацию Bax и каспазы-3 [43].
Антиоксидант сальвианоловая кислота А присутствует в растении Salvia miltiorrhiza [76]. Предварительная обработка миокарда крыс этим веществом в модели ише-мически-реперфузионного повреждения подавляет де-фосфорилирование JNK фосфатазой DUSP2. Это оказывает антиапоптотическое действие во время ишемии, защищая миокард от повреждения [76], хотя антиоксидан-тный эффект сальвианоловой кислоты также может оказывать дополнительное кардиопротекторное действие. Сходные двойные эффекты характерны для проантоци-анидина. Это вещество действует in vivo как антиокси-дант, а его кардиопротекторные свойства могут быть дополнительно связаны со способностью блокировать JNK/c-Jun-зависимый путь [57].
Ресвератрол является натуральным полифенолом стильбеноидного типа и содержится в значительном количестве в кожуре винограда и обладает антирадикальной активностью [10]. Ресвератрол активирует НАД+-за-висимую деацетилазу, которая играет важную роль в стресс-индуцированных процессах и активируется в ответ на продукцию АФК [10]. В модели симулированной ишемии/реперфузии изолированных кардиомиоцитов ресвератрол вызывает усиленную экспрессию НАД+-за-висимой деацетилазы, что защищает кардиомиоциты от
оксидативного повреждения, митохондриальной дисфункции и клеточной гибели, вызванных ишемией/ре-перфузией. Эффекты, связанные с повышенной экспрессией этого фермента, частично опосредованы фосфори-лированием JNK [10].
Спарстолонин В - вещество, экстрагируемое из растения Sparganium stoloniferum, эффективного при лечении воспалительных заболеваний [44]. Оказалось, что это вещество ингибирует ИК2/4-опосредованные воспалительные ответы во время ишемически-реперфузионно-го повреждения кардиомиоцитов [44]. Спарстолонин В значительно подавляет активацию JNK-зависимого пути во время гипоксии-реоксигенации [44]. Магния литоспер-мат B является натуральным производным кофейной кислоты и присутствует в шалфее (Salvia miltiorrhiza). Это вещество также обладает протекторным действием при ишемически-реперфузионном повреждении. Его защитное действие на кардиомиоциты связано со снижением апоптоза через подавление активности JNK3 [78]. Поскольку магния литоспермат B является мощным ингибитором Ш+/^-АТФазы [15], то его защитное действие через ингибирование этого фермента нельзя исключить.
Алкалоид софокарпин является одним из наиболее изученных активных компонентов растения Sophora alopecuroides L. Инъекция софокарпина значительно улучшает функцию сердца и уменьшает размер инфаркта у крыс при ишемии/реперфузии in vivo, а также снижает экспрессию молекулярных маркеров воспаления. Софо-карпин значительно подавляет транслокацию NF^B, связанную с пониженным фосфорилированием JNK и p38
[41].
Еще одним природным модулятором JNK являются очищенные интактные экзосомы, полученные из мезен-химальных стволовых клеток и представляющие собой паракринный фактор, секретируемый стволовыми клетками [7]. Введение экзосом за 5 мин до реперфузии снижает окислительный стресс, фосфорилирование c-Jun и размер инфаркта на 45% по сравнению с контрольными сердцами в модели ишемии/реперфузии [7].
Таким образом, многие природные модуляторы активности JNK обладают прямыми антирадикальными и ан-тиоксидантными свойствами. Влияние этих агентов на миокард при ишемии/реперфузии может быть обусловлено снижением продукции АФК и связанной с этим уменьшением активности JNK; блокированием JNK-зависимого пути по другим механизмам, независимым от окислительного стресса, а также модуляцией активности JNK-независимых сигнальных путей.
JNK как потенциальные терапевтические мишени
В последние два десятилетия изоформы JNK вызывают интерес как потенциальные терапевтические мишени для профилактики и лечения ишемического повреждения [31]. Эти киназы вовлечены в патогенез диабета, атеросклероза, инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона [34, 66], опухолевого роста [11], воспалительных заболеваний, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и гипертрофии миокарда [33]. Подавление JNK может влиять на патогенез этих заболеваний. Одна-
ко наличие многочисленных физиологических свойств у JNK не позволяет системно использовать неспецифические так называемые ингибиторы "пан-JNK", которые подавляют активность всех трех изоформ (JNK1, JNK2 и JNK3). Хотя в настоящее время известно несколько ингибиторов "пан-JNK" с удовлетворительными фармакоки-нетическими свойствами (см., например, [24]), полное неспецифическое подавление этих изоформ jNk неприемлемо при лечении заболеваний. В то же время селективное воздействие на индивидуальные изоформы JNK и молекулярные домены конкретных сигнальных комплексов этих киназ, формирующихся при патологических состояниях, может оказать терапевтический эффект [48, 66]. При этом необходимо учитывать взаимное влияние JNK-зависимой сигнализации и других сигнальных систем. По-видимому, эти факторы объясняют то обстоятельство, что до настоящего времени ни один из известных ингибиторов JNK не был опробирован в клинике для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая ише-мическую болезнь сердца. Поскольку JNK3 экспрессиру-ется в миокарде, то актуальным является разработка селективных ингибиторов этой изоформы и исследование их терапевтической эффективности на моделях ишемии/ реперфузии сердца. Новый ингибитор JNK IQ-1S (11Я-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-он оксим) с повышенным аффинитетом в отношении JNK3 защищает мозг после экспериментального инсульта у мышей [8]. Изучение защитного действия этого ингибитора JNK и его аналогов при ишемии/реперфузии сердца планируется в будущих исследованиях.
Исследование частично выполнено при поддержке государственного задания "Наука", № проекта 4003.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
интересов.
Литература
1. Влаопулос С., Зумпурлис В.С. JNK: ключевой модулятор внутриклеточной сигнальной системы // Биохимия. - 2004. -№ 69(8). - С. 1038-1050.
2. Зюзьков Г.Н., Жданов В.В., Удут Е.В. и др. Роль JNK и участие p53 в реализации ростового потенциала мезенхимных клеток-предшественников в условиях in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. -№ 159(2). - С. 205-208.
3. Маслов Л.Н., Мрочек А.Г., Щепёткин И.А. и др. Роль проте-инкиназ в формировании адаптивного феномена ишеми-ческого посткондиционирования сердца // Рос. физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2013. - № 99(4). -С. 433-452.
4. Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Часовских Н.Ю. и др. Роль редокс-зависимых сигнальных систем в регуляции апоп-тоза при окислительном стрессе // Цитология. - 2009. -№ 51(4). - С. 329-334.
5. Aoki H., Kang P.M., Hampe J. et al. Direct activation of mitochondrial apoptosis machinery by c-Jun N-terminal kinase in adult cardiac myocytes // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277(12). - P. 10244-10250.
6. Armstrong S.C. Protein kinase activation and myocardial ischemia/reperfusion injury // Cardiovasc. Res. - 2004. -Vol. 61(3). - P. 427-436.
7. Arslan F., Lai R.C., Smeets M.B. et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes increase ATP levels, decrease oxidative stress
and activate PI3K/Akt pathway to enhance myocardial viability and prevent adverse remodeling after myocardial ischemia/ reperfusion injury // Stem Cell Res. - 2013. - Vol. 10(3). -P. 301-312.
8. Atochin D.N., Schepetkin I.A., Khlebnikov A.I. et al. A novel dual NO-donating oxime and c-Jun N-terminal kinase inhibitor protects against cerebral ischemia-reperfusion injury in mice // Neurosci. Lett. - 2016. - Vol. 618. - P. 45-49.
9. Barancik M., Htun P., Schaper W. Okadaic acid and anisomycin are protective and stimulate the SAPK/JNK pathway // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1999. - Vol. 34(2). - P. 182-190.
10. Becatti M., Taddei N., Cecchi C. et al. SIRT1 modulates MAPK pathways in ischemic-reperfused cardiomyocytes // Cell. Mol. Life Sci. - 2012. - Vol. 69(13). - P. 2245-2260.
11. Bode A.M., Dong Z. The functional contrariety of JNK // Mol. Carcinog. - 2007. - Vol. 46(8). - P. 591-598.
12. Bogoyevitch M.A., Kobe B. Uses for JNK: the many and varied substrates of the c-Jun N-terminal kinases // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2006. - Vol. 70(4). - P. 1061-1095.
13. Chambers J.W., Pachori A., Howard S. et al. Inhibition of JNK mitochondrial localization and signaling is protective against ischemia/reperfusion injury in rats // J. Biol. Chem. - 2013. -Vol. 288(6). - P. 4000-4011.
14. Chaudhury H., Zakkar M., Boyle J. et al. C-Jun N-terminal kinase primes endothelial cells at atheroprone sites for apoptosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol. 30(3). - P. 546553.
15. Chen Y.C., Jinn T.R., Chung T.Y. et al. Magnesium lithospermate B extracted from Salvia miltiorrhiza elevates intracellular Ca2+ level in SH-SY5Y cells // Acta Pharmacol. Sin. - 2010. -Vol. 31(8). - P. 923-929.
16. Clerk A., Fuller S.J., Michael A. et al. Stimulation of "stressregulated" mitogen-activated protein kinases (stress-activated protein kinases/c-Jun N-terminal kinases and p38-mitogen-activated protein kinases) in perfused rat hearts by oxidative and other stresses // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273(13). -P. 7228-7234.
17. Dougherty C.J., Kubasiak L.A., Frazier D.P. et al. Mitochondrial signals initiate the activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK) by hypoxia-reoxygenation // FASEB J. - 2004. - Vol. 18(10). -P. 1060-1070.
18. Dougherty C.J., Kubasiak L.A., Prentice H. et al. Activation of c-Jun N-terminal kinase promotes survival of cardiac myocytes after oxidative stress // Biochem. J. - 2002. - Vol. 362 (Pt. 3). -P. 561-571.
19. Duplain H. Salvage of ischemic myocardium: a focus on JNK // Adv. Exp. Med. Biol. - 2006. - Vol. 588. - P. 157-164.
20. Engelbrecht A.M., Niesler C., Page C. et al. P38 and JNK have distinct regulatory functions on the development of apoptosis during simulated ischaemia and reperfusion in neonatal cardiomyocytes // Basic Res. Cardiol. - 2004. - Vol. 99(5). -P. 338-350.
21. Ferrandi C., Ballerio R., Gaillard P. et al. Inhibition of c-Jun N-terminal kinase decreases cardiomyocyte apoptosis and infarct size after myocardial ischemia and reperfusion in anaesthetized rats // Br. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 142(6). - P. 953-960.
22. Frazier D.P., Wilson A., Dougherty C.J. et al. PKC-alpha and TAK-1 are intermediates in the activation of c-Jun NH2-terminal kinase by hypoxia-reoxygenation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 292(4). - P. H1675-1684.
23. Fryer R.M., Patel H.H., Hsu A.K. et al. Stress-activated protein kinase phosphorylation during cardioprotection in the ischemic myocardium // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2001. -Vol. 281(3). - P. H1184-1192.
24. Gehringer M., Muth F., Koch P., Laufer S.A. c-Jun N-terminal kinase inhibitors: a patent review (2010-2014) // Expert Opin. Ther. Pat. - 2015. - Vol. 25(8). - P. 849-872.
25. Gupta S., Barrett T., Whitmarsh A.J. et al. Selective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factors // The EMBO Journal. - 1996. - Vol. 15(11). - P. 2760-2770.
26. Hausenloy D.J., Yellon D.M. Survival kinases in ischemic preconditioning and postconditioning // Cardiovasc. Res. -
2006. - Vol. 70(2). - P. 240-253.
27. Hausenloy D.J., Yellon D.M. Preconditioning and postconditioning: united at reperfusion // Pharmacol. Ther. -
2007. - Vol. 116(2). - P. 173-191.
28. He H., Li H.L., Lin A. et al. Activation of the JNK pathway is important for cardiomyocyte death in response to simulated ischemia // Cell Death Differ. - 1999. - Vol. 6(10). - P. 987991.
29. Hreniuk D., Garay M., Gaarde W. et al. Inhibition of c-Jun N-terminal kinase 1, but not c-Jun N-terminal kinase 2, suppresses apoptosis induced by ischemia/reoxygenation in rat cardiac myocytes // Mol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 59(4). — P. 867-874.
30. Ip Y.T., Davis R.J. Signal transduction by the c-Jun N-terminal kinase (JNK) - from inflammation to development // Curr. Opin. Cell Biol. - 1998. - Vol. 10(2). - P. 205-219.
31. Irving E.A., Bamford M. Role of mitogen- and stress-activated kinases in ischemic injury // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2002.
- Vol. 22(6). - P. 631-647.
32. Jang S., Javadov S. Inhibition of JNK aggravates the recovery of rat hearts after global ischemia: the role of mitochondrial JNK // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(11). - P. e113526.
33. Javadov S., Jang S., Agostini B. Crosstalk between mitogen-activated protein kinases and mitochondria in cardiac diseases: therapeutic perspectives // Pharmacol. Ther. - 2014. -Vol. 144(2). - P. 202-225.
34. Johnson G.L., Nakamura K. The c-jun kinase/stress-activated pathway: regulation, function and role in human disease // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. - Vol. 1773(8). - P. 1341-1348.
35. Kaiser R.A., Liang Q., Bueno O. et al. Genetic inhibition or activation of JNK1/2 protects the myocardium from ischemia-reperfusion-induced cell death in vivo // J. Biol. Chem. - 2005.
- Vol. 280(38). - P. 32602-32608.
36. Khalid S., Drasche A., Thurner M. et al. c-Jun N-terminal kinase (JNK) phosphorylation of serine 36 is critical for p66Shc activation // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 20930.
37. Khandoudi N., Delerive P., Berrebi-Bertrand I. et al. Rosiglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma, inhibits the Jun NH(2)-terminal kinase/activating protein 1 pathway and protects the heart from ischemia/reperfusion injury // Diabetes. - 2002. - Vol. 51(5). - P. 1507-1514.
38. Knight R.J., Buxton D.B. Stimulation of c-Jun kinase and mitogen-activated protein kinase by ischemia and reperfusion in the perfused rat heart // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1996. - Vol. 218(1). - P. 83-88.
39. Laderoute K.R., Webster K.A. Hypoxia/reoxygenation stimulates Jun kinase activity through redox signaling in cardiac myocytes // Circ. Res. - 1997. - Vol. 80(3). - P. 336-344.
40. Li H.H., Du J., Fan Y.N. et al. The ubiquitin ligase MuRF1 protects against cardiac ischemia/reperfusion injury by its proteasome-dependent degradation of phospho-c-Jun // Am. J. Pathol. -2011. - Vol. 178(3). - P. 1043-1058.
41. Li C., Gao Y., Tian J. et al. Sophocarpine administration preserves myocardial function from ischemia-reperfusion in rats via NF-kB inactivation // J. Ethnopharmacol. - 2011. - Vol. 135(3). -P. 620-625.
42. Li X.M., Ma Y.T., Yang Y.N. et al. Ischemic postconditioning protects hypertrophic myocardium by ERK1/2 signaling pathway: experiment with mice // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. -2009. - Vol. 89(12). - P. 846-850.
43. Li C., Wang T., Zhang C. et al. Quercetin attenuates cardiomyocyte apoptosis via inhibition of JNK and p38 mitogen-activated
protein kinase signaling pathways // Gene. - 2016. - Vol. 577(2).
- P. 275-280.
44. Liu Q., Wang J., Liang Q. et al. Sparstolonin B attenuates hypoxia-reoxygenation-induced cardiomyocyte inflammation // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2014. - Vol. 239(3). - P. 376-384.
45. Liu X., Xu F., Fu Y. et al. Calreticulin induces delayed cardioprotection through mitogen-activated protein kinases // Proteomics. - 2006. - Vol. 6(13). - P. 3792-3800.
46. Liu H.T., Zhang H.F., Si R. et al. Insulin protects isolated hearts from ischemia/reperfusion injury: cross-talk between PI3-K/Akt and JNKs // Acta Physiol. Sin. - 2007. - Vol. 59(5). - P. 651659.
47. Liu X.H., Zhang Z.Y., Sun S. et al. Ischemic postconditioning protects myocardium from ischemia/reperfusion injury through attenuating endoplasmic reticulum stress // Shock. - 2008. -Vol. 30(4). - P. 422-427.
48. Messoussi A., Feneyrolles C., Bros A. et al. Recent progress in the design, study, and development of c-Jun N-terminal kinase inhibitors as anticancer agents // Chem. Biol. - 2014. -Vol. 21(11). - P. 1433-1443.
49. Milano G., Morel S., Bonny C. et al. A peptide inhibitor of c-Jun NH2-terminal kinase reduces myocardial ischemia-reperfusion injury and infarct size in vivo // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.
- 2007. - Vol. 292(4). - P. H1828-1835.
50. Morrison A., Yan X., Tong C. et al. Acute rosiglitazone treatment is cardioprotective against ischemia-reperfusion injury by modulating AMPK, Akt, and JNK signaling in nondiabetic mice // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2011. - Vol. 301(3). -P. H895-902.
51. Nakano A., Baines C.P., Kim S.O. et al. Ischemic preconditioning activates MAPKAPK2 in the isolated rabbit heart: evidence for involvement of p38 MAPK // Circ. Res. - 2000. - Vol. 86(2). -P. 144-151.
52. Nijboer C.H., van der Kooij M.A., van Bel F. et al. Inhibition of the JNK/AP-1 pathway reduces neuronal death and improves behavioral outcome after neonatal hypoxic-ischemic brain injury // Brain Behav. Immun. - 2010. - Vol. 24(5). - P. 812821.
53. Oshikawa J., Kim S.J., Furuta E. et al. Novel role of p66Shc in ROS-dependent VEGF signaling and angiogenesis in endothelial cells // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. - Vol. 302(3).
- P. H724-732.
54. Ping P., Zhang J., Huang S. et al. PKC-dependent activation of p46/p54 JNKs during ischemic preconditioning in conscious rabbits // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 277(5 Pt. 2). - P. H1771-1785.
55. Qi D., Hu X., Wu X. et al. Cardiac macrophage migration inhibitory factor inhibits JNK pathway activation and injury during ischemia/reperfusion // J. Clin. Invest. - 2009. -Vol. 119(12). - P. 3807-3816.
56. Rose B.A., Force T., Wang Y. Mitogen-activated protein kinase signaling in the heart: angels versus demons in a heart-breaking tale // Physiol. Rev. - 2010. - Vol. 90(4). - P. 1507-1546.
57. Sato M., Bagchi D., Tosaki A. et al. Grape seed proanthocyanidin reduces cardiomyocyte apoptosis by inhibiting ischemia/ reperfusion-induced activation of JNK-1 and C-JUN // Free Radic. Biol. Med. - 2001. - Vol. 31(6). - P. 729-737.
58. Shang L., Ananthakrishnan R., Li Q. et al. RAGE modulates hypoxia/reoxygenation injury in adult murine cardiomyocytes via JNK and GSK-3beta signaling pathways // PLoS One. - 2010.
- Vol. 5(4). - P. e10092.
59. Shao Z., Bhattacharya K., Hsich E. et al. c-Jun N-terminal kinases mediate reactivation of Akt and cardiomyocyte survival after hypoxic injury in vitro and in vivo // Circ. Res. - 2006. -Vol. 98(1). - P. 111-118.
60. Shi S., Li Q.S., Li H. et al. Anti-apoptotic action of hydrogen sulfide is associated with early JNK inhibition // Cell Biol. Int. - 2009.
- Vol. 33(10). - P. 1095-1101.
61. Song Z.F., Ji X.P., Li X.X. et al. Inhibition of the activity of poly (ADP-ribose) polymerase reduces heart ischaemia/reperfusion injury via suppressing JNK-mediated AIF translocation // Cell Mol. Med. - 2008. - Vol. 12(4). - P. 1220-1228.
62. Sun L., Isaak C.K., Zhou Y. et al. Salidroside and tyrosol from Rhodiola protect H9c2 cells from ischemia/reperfusion-induced apoptosis // Life Sci. - 2012. - Vol. 91(5-6). - P. 151-158.
63. Sun H.Y., Wang N.P., Halkos M. et al. Postconditioning attenuates cardiomyocyte apoptosis via inhibition ofJNK and p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathways // Apoptosis. -2006. - Vol. 11(9). - P. 1583-1593.
64. Talmor D., Applebaum A., Rudich A. et al. Activation of mitogen-activated protein kinases in human heart during cardiopulmonary bypass // Circ. Res. - 2000. - Vol. 86(9). -P. 1004-1007.
65. Vassalli G., Milano G., Moccetti T. Role of Mitogen-Activated Protein Kinases in myocardial ischemia-reperfusion injury during heart transplantation // J. Transplant. - 2012. - Vol. 2012.
- P. 928954.
66. Waetzig V., Herdegen T. Context-specific inhibition of JNKs: overcoming the dilemma of protection and damage // Trends Pharmacol. Sci. - 2005. - Vol. 26(9). - P. 455-461.
67. Walshe C.M., Laffey J.G., Kevin L. et al. Sepsis protects the myocardium and other organs from subsequent ischaemic/ reperfusion injury via a MAPK-dependent mechanism // Intensive Care Med. Exp. - 2015. - Vol. 3(1). - P. 35.
68. Wang Z., Huang H., He W. et al. Regulator of G-protein signaling 5 protects cardiomyocytes against apoptosis during in vitro cardiac ischemia-reperfusion in mice by inhibiting both JNK and P38 signaling pathways [Electronic resource] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2016. - Vol. 473(2). - P. 551-557.
69. Wang J., Yang L., Rezaie A.R. et al. Activated protein C protects against myocardial ischemic/reperfusion injury through AMP-activated protein kinase signaling // J. Thromb. Haemost. -2011. - Vol. 9(7). - P. 1308-1317.
70. Wei J., Wang W., Chopra I. et al. C-Jun N-terminal kinase (JNK-1) confers protection against brief but not extended ischemia during acute myocardial infarction // J. Biol. Chem. - 2011. -Vol. 286(16). - P. 13995-14006.
71. Wei C., Zhao Y., Wang L. et al. H2S restores the cardioprotection from ischemic post-conditioning in isolated aged rat hearts // Cell Biol. Int. - 2015. - Vol. 39(10). - P. 1173-1176.
72. Wiltshire C., Gillespie D.A., May G.H. Sab (SH3BP5), a novel mitochondria-localized JNK-interacting protein // Biochem. Soc. Trans. - 2004. - Vol. 32 (Pt. 6). - P. 1075-1077.
73. Wu J., Li J., Zhang N. et al. Stem cell-based therapies in ischemic heart diseases: a focus on aspects of microcirculation and inflammation // Basic Res. Cardiol. - 2011. - Vol. 106(3). -P. 317-324.
74. Xie P., Guo S., Fan Y. et al. Atrogin-1/MAFbx enhances simulated ischemia/reperfusion-induced apoptosis in cardiomyocytes through degradation of MAPK phosphatase-1 and sustained JNK activation // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284(9). - P. 54885496.
75. Xu J., Qin X., Cai X. et al. Mitochondrial JNK activation triggers autophagy and apoptosis and aggravates myocardial injury following ischemia/reperfusion // Biochim. Biophys. Acta. -2015. - Vol. 1852(2). - P. 262-270.
76. Xu T., Wu X., Chen Q. et al. The anti-apoptotic and cardioprotective effects of salvianolic acid A on rat cardiomyocytes following ischemia/reperfusion by DUSP-mediated regulation of the ERK1/2/JNK pathway // PLoS One.
- 2014. - Vol. 9(7). - P. e102292.
77. Xu H., Yao Y., Su Z. et al. Endogenous HMGB1 contributes to ischemia-reperfusion-induced myocardial apoptosis by potentiating the effect of TNF-alpha/JNK // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2011. - Vol. 300(3). - P. H913-921.
78. Yang L.M., Xiao Y.L., Ou-Yang J.H. Inhibition of magnesium lithospermate B on the c-Jun N-terminal kinase 3 mRNA expression in cardiomyocytes encountered ischemia/ reperfusion injury // Acta Pharmacol. Sin. - 2003. - Vol. 38(7).
- P. 487-491.
79. Yin T., Sandhu G., Wolfgang C.D. et al. Tissue-specific pattern of stress kinase activation in ischemic/reperfused heart and kidney // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272(32). - P. 19943-19950.
80. Yue T.L., Wang C., Gu J.L. et al. Inhibition of extracellular signalregulated kinase enhances ischemia/reoxygenation-induced apoptosis in cultured cardiac myocytes and exaggerates reperfusion injury in isolated perfused heart // Circ. Res. - 2000.
- Vol. 86(6). - P. 692-699.
81. Zaha V.G., Qi D., Su K.N. et al. AMPK is critical for mitochondrial function during reperfusion after myocardial ischemia // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2016. - Vol. 91. - P. 104-113.
82. Zhang J., Li X.X., Bian H.J. et al. Inhibition of the activity of Rho-kinase reduces cardiomyocyte apoptosis in heart ischemia/ reperfusion via suppressing JNK-mediated AIF translocation // Clin. Chim. Acta. - 2009. - Vol. 401(1-2). - P. 76-80.
83. Zhang G.M., Wang Y., Li T.D. et al. Change of JNK MAPK and its influence on cardiocyte apoptosis in ischemic postconditioning // J. Zhejiang Univ. - 2009. - Vol. 38(6). - P. 611-619.
84. Zhang G.M., Wang Y., Li T.D. et al. Post-conditioning with gradually increased reperfusion provides better cardioprotection in rats // World J. Emerg. Med. - 2014. - Vol. 5(2). - P. 128134.
85. Zinkel S., Gross A., Yang E. BCL2 family in DNA damage and cell cycle control // Cell Death Differ. - 2006. - Vol. 13(8). -P. 1351-1359.
Поступила 13.09.2016
Сведения об авторах
Шведова Мария Витальевна, канд. мед. наук, врач-хирург клиники госпитальной хирургии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России; младший научный сотрудник Центра RASA ФГАОУ ВО НИ ТПУ Адрес: 634028, г. Томск, пр. Ленина, 4. E-mail: [email protected].
Анфиногенова Яна Джоновна, докт. мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения популяционной кардиологии с группой научно-медицинской информации, патентоведения и международных связей Научно-исследовательского института кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, научный сотрудник Центра RASA ФГАОУ ВО НИ ТПУ, профессор кафедры нормальной физиологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.
Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а. E-mail: [email protected]. Попов Сергей Валентинович, докт. мед. наук, профессор, член-корреспондент РАН, заслуженный деятель науки РФ; директор Научно-исследовательского института кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук.
Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а. E-mail: [email protected]. Щепеткин ИгорьАлександрович, канд. мед. наук, старший научный сотрудник Отдела микробиологии и иммунологии университета штата Монтана, Бозман, США; ведущий научный сотрудник центра RASA ФГАОУ ВО НИ ТПУ.
Адрес: 960 Technology Blvd., Department of Microbiology and Immunology, Montana State University, Bozeman, Montana 59715, USA. E-mail: [email protected]. Аточин Дмитрий Николаевич, канд. биол. наук, Assistant Professor in Medicine, Massachusetts General Hospital, Cardiology Division, Cardiovascular Research Center; заведующий лабораторией изучения механизмов нейропротекции центра RASA ФГАОУ ВО НИ ТПУ. Адрес: 149 13th Street, 4th Floor, Charlestown, MA 02129. E-mail: [email protected].
