CC BY
4
ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ
СИНДРОМ КЛИФСТРЫ, СВЯЗАННЫЙ С МИКРОДЕЛЕЦИЕЙ В УЧАСТКЕ 9Q34.3: ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПРИМЕНЕНИЯ АКАТИНОЛА-МЕМАНТИНА
Булатникова М.А.1, Василишина А .А.1, Куринная О. С.2-3, Юров И.Ю.23, Ларионова В.И.4
1Медицинский центр "Покровский" ООО "ПБСК", Санкт-Петербург
2ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва 3ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва 4ФБГОУ ВО СЗГМУ им. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург
Клиническая картина синдрома Клифстры достаточно хорошо изучена, но возможности лечебной коррекции остаются малоизученными. Накопление отдельных наблюдений по терапевтическому эффекту применения отдельных препаратов при этом синдроме, как и при других, представляет определенную ценность, обозначая возможные направления дальнейших исследований потенциального патогенетического лечения. Девочка, девяти лет, наблюдающаяся с диагнозом детский церебральный паралич, направлена неврологом в Медицинский центр с предположительным неверифициро-ванным генетическим синдромом. Ребенок родился от 1-й беременности, протекавшей без значимых отклонений до 32-х недель, в ходе третьего скрининга выявлен стеноз легочной артерии. С 1-го года у девочки наблюдалась задержка как моторного, так и психоречевого развития. С 4-х до 9-ти месяцев выявлено характерное для синдрома Клифстры нарушение ночного сна с пробуждением в предутренние часы. В этот период наблюдалось замедление развития ребенка и исчезновение гуления. К 3-4 годам появились 3 слова, в дальнейшем словарный запас практически не рос, но в ходе проводимых занятий с психологом значительно улучшилось понимание речи. При осмотре врача-генетика: девочка — спокойная, реагирует на все адекватно обращает на себя внимание неловкость, как в крупных, так и в мелких движениях рост ниже среднего, множественные краниофациальные микроаномалии — аркообразные брови, легкий птоз, ушные раковины несколько уменьшены в размерах, противозавиток и мягкая мочка утолщены, удлиненный носогубный желобок, гипотония орофациальной зоны, умеренная прогнатия, короткая шея светлый цвет волос и кожных покровов. Девочка была направлена на микроматричный анализ в связи с предположением на несколько синдромов из группы хромосомных микроделеций и микродупликаций. По данным микроматричного анализа выявлена микроделеция хромосомы 9 в участке 9q34.3. На основании совокупности результатов клинического и молекулярно-
генетического обследования установлен диагноз синдрома Клифстры, На повторной консультации мать отметила эффективное применение акатинола-мемантина, назначенного участковым неврологом до того как диагноз был установлен: девочка стала внимательно слушать, лучше концентрировать внимание на занятиях и эти изменения также отмечал дефектолог. В последующем были проведены еще два курса данного препарата, в ходе которых улучшение концентрации внимания сохранялось. Наблюдаемые позитивные изменения при приеме акатинола-мемантина могут быть и случайными эффективность акатинола-мемантина при синдроме Клифстры требует дальнейшего изучения.
БИОИНФОРМАТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МОЗАИЧНОЙ ДЕЛЕЦИИ 5Q35.1Q35.3 У РЕБЕНКА С ГРУБОЙ ЗАДЕРЖКОЙ ПСИХОРЕЧЕВОГО РАЗВИТИЯ
Васин К. С.1'2, Ворсанова С. Г.1-2, Шмитова Н. С.2, Юров И.Ю .123
1ОСП НИКИ педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва 3ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва.
В настоящее время в медицинскую практику активно внедряются высокоразрешающие методы сканирования генома, которые позволяют определить аномалии, не доступные классическому цито-генетическому кариотипированию. Так, у ребенка мужского пола в возрасте 3,5 лет с ГЗПРР (грубая задержка психоречевого развития), макроцефалией, редкими волосами, гигантизмом, брадикардией, крупными стопами при цитогенетическом исследовании обнаружен нормальный кариотип (46,ХУ). Методом молекулярного кариотипирования (SNPar-ray, Affymetrix 2.7) была выявлена мозаичная деле-ция 5q35.1q35.3(171538904-180719789)x1~2 (более 9 млн пн, мозаичный случай). При последующем био-информатическом анализе хромосомной аномалии с использованием оригинального алгоритма (Iourov et al., 2014) было установлено, что в данном регионе локализовано 129 генов, 66 из которых индексированы в базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). В ходе анализа «генотип/фенотип» корреляции особое внимание среди генов, ассоциированных с патологическими фенотипическими проявлениями, было обращено на ген NSD1 [OMIM:606681], нарушения в котором связаны с синдромом Сотоса [OMIM:606681]. Данный синдром характеризуется умеренной задержкой психического развития, высо-корослостью, крупным шишковатым черепом, выпук-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 2020; 65:(4) ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 2020; 65:(4)
Раздел 6. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ
лым лбом, гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глазных щелей, наличием высокого неба. К менее распространенным проявлениям синдрома можно отнести макроцефалию, редкий рост волос, тонкие ногти, пороки сердца и др. Фенотип ребенка частично соответствует выявленному синдрому, за исключением ГЗПРР. Также были определены гены-кандидаты, нарушения в которых могли усугубить психический фенотип. Гены DRD1 [OMIM:126449], UNC5A [OMIM:607869], RGS14 [OMIM:602513] имеют повышенную экспрессию в клетках головного мозга и задействованы в геномных сетях: сигнальный путь Rapl, сигнальный путь cAMP и аксональное наведение. Таким образом, нарушение в этих генах могло быть модулирующим фактором и способствовать формированию столь тяжелой формы задержки психоречевого развития у ребенка. Расширенный анализ генов при хромосомных аномалиях необходим как для понимания механизмов заболевания, так и для проведения персонифицированной терапии. Данный случай показывает широкие возможности использования современных молекулярно-цитогенетических методов сканирования генома (молекулярного кариотипиро-вания) в клинической практике.
Работа была частично поддержана грантом РФФИ и CITMA (Ciencia, Tecnología y Medio Ambiente de la República de Cuba) в рамках научного проекта № 18-515-34005, частично Госзаданием Минздрава России № AAAA-A18-118051590122-7, а также частично Госзаданием Министерства науки и высшего образования России № AAAA-A19-119040490101-6.
МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ (FISH) ИССЛЕДОВАНИЯ МАТЕРИАЛА 1333 СПОНТАННЫХ АБОРТОВ ПЕРВОГО ТРИМЕСТРА БЕРЕМЕННОСТИ
Ворсанова С. Г.12, Юров Ю. Б.12, Куринная О. С.12, Колотий А.Д.12, Демидова И.А.1,2, Кравец В.С.12, Зеленова М.А.1,2, Васин К. С.1,2, Лашков В. С.2, Юров И. Ю .123
1ОСП НИКИ педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва 3ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва.
Спонтанные аборты первого триместра беременности в 50-60% случаев сопряжены с хромосомными аномалиями (ХА). При этом преобладают численные ХА, встречающиеся в 92-97% случаев, в том числе в виде мозаичных форм, которые могут быть потенциально связаны с внутриутробной гибелью. Наиболее эффективным для выявления численных ХА и хромосомного мозаицизма является метод флюоресцентной
гибридизации in situ — FISH. Нами было проведено исследование 1333 образцов ворсин хориона от спонтанных абортов первого триместра беременности (средний срок беременности составлял 8 недель) методом интерфазного FISH анализа для выявления численных ХА. Использовались прицентромерные ДНК зонды на хромосомы 9, 13/21, 14/22 (общие для пар хромосом 13 и 21, 14 и 22), 15, 16, 18, Х и Y. ДНК зонды, меченные различным цветом, были сгруппированы парами для большей эффективности.
Численные ХА были обнаружены в 603 образцах (45,2%): 555 образцов с одной ХА (анеуплоидией или полиплоидией) и 48 образцов с сочетанием двух и более ХА. Соотношение полов мужского к женскому составляет 468 : 865 (0,54), преобладание женского пола отчасти связно с тем, что при исследовании материалов спонтанных абортов в 10-15% случаев могут быть анализированы материнские клетки. Структура хромосомной патологии среди случаев с одной ХА была следующей: анеуплоидия аутосом, анеуплоидия гоносом, полиплоидия. Анеуплоидия аутосом была обнаружена в 304 образцах (22,8% от общего числа образцов [n=1333]/50,4% от образцов с ХА [n=603]), в том числе трисомия аутосом в 274 (20,5% от общего числа образцов/45,4% от образцов с ХА), моносомия аутосом в 30 образцах (2,2% от общего числа образцов/5,0% от образцов с ХА). Трисомия аутосом чаще всего встречалась по хромосоме 16 (в 119 образцах) и хромосомам 14/22 (в 60 образцах). Моносомия хромосом 13/21 наблюдалась в 9 образцах (0,7% от общего числа образцов/1,5% от образцов с ХА). Мозаичная анеуплоидия аутосом встречалась в 145 образцах, что составило 10,9% от общего числа образцов/24,0% от образцов с ХА и 47,7% от случаев анеуплоидии аутосом. Анеуплоидия гоносом в большинстве случаев (более 95%) была представлена хромосомой Х и наблюдалась в 130 образцах с одной ХА (9,7% от общего числа образцов/21,6% от образцов с ХА), среди которых регулярная моносомия хромосомы Х была обнаружена в 44 образцах, регулярная трисомия хромосомы Х — в 11 образцах, мозаичная анеуплоидия гоносом наблюдалась в 75 образцах. Полиплоидия была обнаружена в 121 образце (9,1% от общего числа образцов/20,1% от образцов с ХА), в том числе регулярная триплоидия в 64 образцах, регулярная тетраплоидия в 9 образцах, мозаичная полиплоидия наблюдалась в 48 образцах, что составило 52,9%, 7,4% и 39,7% от случаев полиплоидии, соответственно. Среди случаев сочетания двух и более ХА в одном образце (n=48) наиболее часто встречалось сочетание три-сомии аутосомы с анеуплоидией хромосомы Х (20 образцов) и анеуплоидией по двум аутосомам (18 случаев), в одном случае наблюдалась трисомия по трем аутосомам (хромосомы 15, 13/21 и 14/22), а мозаичные формы ХА присутствовали в 85,4% сочетанных случаев. Среди всех случаев ХА (n=603) мозаицич-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 2020; 65:(4) ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 2020; 65:(4)
