БЕЗОТХОДНАЯ ЭТЕРИФИКАЦИЯ ШИКИМОВОЙ КИСЛОТЫ Текст научной статьи по специальности «Промышленные биотехнологии»

доктор химических наук Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук, dir@ ipcet.ru, Алтайский край, г Бийск, ул. Социалистическая, д.1.

Сонина Екатерина Георгиевна, инженер Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук, dir@ipcet.ru, Алтайский край, г. Бийск, ул. Социалистическая, д.1.

Малыхин Валерий Викторович, кандидат

химических наук, научный сотрудник Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук, dir@ipcet.ru, Алтайский край, г. Бийск, ул. Социалистическая, д.1.

Сурмачев Владимир Николаевич, кандидат химических наук, научный сотрудник Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук, dir@ipcet.ru, Алтайский край, г. Бийск, ул. Социалистическая, д.1.

УДК 547.326

БЕЗОТХОДНАЯ ЭТЕРИФИКАЦИЯ ШИКИМОВОЙ КИСЛОТЫ

Е.Г. Сонина, С.В. Сысолятин, А.И. Калашников

Предлагается безотходный способ получения этилшикимата этерификацией шикимо-вой кислоты в присутствии катионита как кислотного катализатора.

Ключевые слова: фосфат осельтамивира, этиловый эфир шикимовой кислоты.

Грипп - тяжелая вирусная инфекция органов дыхания, которая является опасным и широко распространенным заболеванием. Он вызывает ежегодные эпидемии и непредсказуемые пандемии со значительным летальным исходом. Основным методом профилактики гриппа является вакцинация. Время, необходимое для производства достаточного количества вакцин, которые могут храниться только в течение 18 месяцев для того, чтобы иммунизировать большой процент населения, составляет 6-8 месяцев. Кроме того, чтобы быть эффективной, вакцинация должна осуществляться, по крайней мере, за четыре недели до контакта с вирусом. Тем не менее вирус мутирует от сезона к сезону, и это ежегодно приводит к необходимости создания новой вакцины. Из-за отсутствия в течение длительного времени эффективности вновь создаваемых вакцин эта форма иммунизации не выдержи-

вает борьбу с пандемией гриппа. В качестве альтернативы вакцинации применяются противовирусные препараты, среди них - фосфат осельтамивира. Этот препарат является эффективным ингибитором нейраминидазы - неизменяющегося белка вируса, ответственного за проницаемость мембраны. Это позволяет ему работать против вирусов гриппа как группы А, так и группы В. В литературе описано около 30 способов получения фосфата осельтамивира, основанных на синтетических и на природных стартовых материалах. Они включают в себя от 9 до 30 технологических стадий, и выход готового продукта колеблется от 4 % до 25 %. Но наиболее удобным источником получения фосфата осельтамивира является шикимовая кислота. Ее применение позволяет сохранить нужную пространственную изомерию и соответственно лекарственные свойства готового продукта.

Во всех способах на первой стадии проводится этерификация (-^-шикимовой кислоты этанолом. Поскольку карбоксильная

группа в шикимовой кислоте малоактивна, реакцию катализируют сильными кислотами.

Описанный в литературе [1] способ этери-фикации с применением толуолсульфокисло-ты не дает удовлетворительных результатов. По этому методу получают плохо кристаллизующийся продукт с низкой температурой плавления 74-76 °С и выходом кристаллического продукта 66 %. Вероятнее всего, применение сильной толуолсульфокислоты требует дополнительной нейтрализации.

Каталитические способности тионилх-лорида очень сильно зависят от содержания воды в этаноле (рисунок 1). При проведении синтеза в этаноле с содержанием воды 0,8 % через 3-5 часов количество этилшикимата в реакционной смеси достигает 70 %, а шикимо-вой кислоты остается на уровне 20 %. Равновесие в системе устанавливается через 15-17

часов. Степень конверсии шикимовой кислоты составила 93,5 %, а содержание основного вещества в выделенном продукте по данным ВЭЖХ - 93 %. Использование обычного 94 % этанола изменяет положение равновесия. Вначале присутствие воды ускоряет реакцию, так в безводном этаноле через 3-5 часов реакция прошла на 80 %. Окончательно равновесие устанавливается через 8^10 часов. Степень конверсии шикимовой кислоты составляла 87,2 %, а выделенный продукт содержал 8,1 % исходной кислоты. Недавно опубликованные литературные данные [3] подтверждают полученные результаты. Также сомнения в применении данного способа вызывает наличие в побочных продуктах реакции соляной кислоты и газообразного диоксида серы.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

0 5 10 15 20 25 30

-Ф- выход этилшикимата в 99 % этаноле выход этилшикимата в 94 % этаноле

Рисунок 1 - Зависимость выхода этилшикимата от продолжительности синтеза при

использовании тионилхлорида

Применение катионита КУ-2-8 в качестве кислотного катализатора делает этери-фикацию шикимовой кислоты безотходной. Сами катиониты могут использоваться не менее 10 циклов, не теряя своих свойств. Выход этилшикимата при этом не снижается (рисунок 2).

Однако по-прежнему оставалась актуальной проблема удаления воды из реакционной массы. Попытка провести этерификацию шикимовой кислоты без удаления воды из реакционной массы привела к неполной конверсии последней и выходу этилшикимата на уровне 70 %.

выход этилшикимата

t, час

степень конверсии шикимовой кислоты

Рисунок 2 - Зависимость степени конверсии шикимовой кислоты от продолжительности синтеза при использовании КУ-2-8 (соотношение КУ-2-8 : шикимовая кислота 1 : 1)

Применение как водоотнимающего агента триэтилортоформиата также не дает удовлетворительных результатов (рисунок 3). При использовании для удаления выделяющейся воды триэтилортоформиата (1 моль на 1 моль исходной шикимовой кислоты) равновесие

устанавливается через 30 часов при степени конверсии исходной кислоты 98,6 %.

По данным ВЭЖХ выделенный продукт имеет содержание основного вещества 92,6 %, а остаточное содержание шикимовой кислоты составляет 1,4 %.

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

35 40

1час

Рисунок 3 - Зависимость степени конверсии шикимовой кислоты от продолжительности синтеза при использовании КУ-2-8 и триэтилортоформиата (соотношение КУ-2-8 : шикимовая кислота - 0,5:1)

Наибольшее качество и выход продукта обеспечивает использование катионита КУ-2-8 с удалением воды из реакционной массы отгонкой со спиртом и возвратом конденсата через колонку с цеолитом. При этом соотношение шикимовая кислота - КУ-2-8 составляло 1:(1^0,5). Исследование кинетики образования этилшикимата методом ВЭЖХ при

соотношении шикимовая кислота: КУ-2-8 - 1:1 показывает (рисунок 4), что для установления равновесия достаточно 13-15 часов. За это время 99,5 % шикимовой кислоты вступает в реакцию. Остаток шикимовой кислоты (0,5 %) не исчезает при увеличении выдержки до 23 часов. Максимальный выход этилшикимата также наблюдается через 13 часов. При даль-

0

5

10

15

20

25

30

нейшем кипячении реакционной массы за счет побочных реакций происходит снижение выхода целевого продукта.

Уменьшение количества ионообменной смолы до 0,5 от веса шикимовой кислоты при-

водит к увеличению длительности процесса до 24-30 часов. Во всех случаях содержание основного вещества в полученном этилшики-мате составляла 98,5-99,0 %.

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

-"-

■— — -0

0 5 10

—О— - выход этилшикимата —

15 20

■ - степень конверсии шикимовой кислоты

25 £ час

Рисунок 4 - Зависимость выхода этилшикимата от продолжительности синтеза при использовании КУ-2-8 и сушке цеолитом (соотношение КУ-2-8 : шикимовая кислота - 1:1)

Разработанный метод получения этилового эфира шикимовой кислоты является безотходным и малотоксичным. Этиловый эфир шикимовой кислоты получают в кристаллическом виде, что значительно увеличивает выход и чистоту целевого продукта на следующей стадии

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Получение этилшикимата с катиони-том КУ-2-8 и триэтилортоформиатом

К 250 мл этилового спирта при перемешивании добавляют 50 г (290 ммоль) шикимовой кислоты и 50 г ионообменной смолы КУ-2-8. Суспензию нагревают до кипения и через 4 часа добавляют первую порцию триэтилорто-формиата (24 г). Через 24 часа нагрева добавляют вторую порцию триэтилортоформиата (21 г). Выдержку при нагреве продолжают до 32 часов. После чего реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают от ионообменной смолы. Из фильтрата на роторном испарителе под вакуумом отгоняют растворитель при Т = 40-45 °С. Вязкий остаток обрабатывают 600 мл диэтилово-го эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, получают 52,8 г этилшикимата с выходом 92 %, содержанием основного вещества 92,6 % и Тпл = 82-83 °С.

Получение этилшикимата с катиони-том КУ-2-8 и цеолитом NaA:

К 20 г (120 ммоль) шикимовой кислоты и

20 г ионообменной смолы (КУ-2-8) при перемешивании на магнитной мешалке добавляют 120 мл абсолютного спирта. Суспензию кипятят при перемешивании на магнитной мешалке с обратным холодильником и насадкой, заполненной прокаленным цеолитом (~23 г) и абсолютным спиртом (~20 мл). Выдерживают при нагреве и кипячении в течение 39 ч (до исчезновения пика (-)-шикимовой кислоты по данным ВЭЖХ). После охлаждают до комнатной температуры и фильтруют от ионообменной смолы. Растворитель отгоняют на роторном испарителе при температуре 40-45 °С и Р = -1Ьаг. Получают 24 г продукта в виде полужидкого продукта, заливают 100 мл диэти-лового эфира, перемешивают в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 19 г белого кристаллического продукта с выходом 83 %, содержанием основного вещества по данным ВЭЖХ 99 % и Тпл=82-83 °С.

ИК: 3354, 2911, 1717, 1654, 1456, 1372, 1238, 1092,1053, 932, 873, 837, 749 см

1Н ЯМР (400 МГц, ^3)2СО, 25 °С) б: 7,137,12 (1Н, s, СН), 4,75-4,74 (1Н, s, СН), 4,10-4,8 (1Н, т, СН), 3,95 (2Н, т, СН2), 2,99-2,93 (1Н, d, СН2), 2,59-2,54 (1Н, d, СН2), 1,70-1,66 (3Н, £, СН3) ррт

^ ЯМР (100 МГц, ^3)2СО, 25°С) б: 166,9 (С=0); 139,5 (СН); 128,8 (С); 66,3 (СН); 60,6 (СН2); 30,5 (СН2); 14,4 (СН3).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pat. WO 2007/074091 A2 США C07C 67/08, C07C 69/757. Epoxide intermediate in the Tamiflu synthesis/ F. Hofmann-LA Roche A. G. заявлено 18.12.2006; опубл. 5.07.2007, Бюл. № 069800 - 27 c.

2. Martin Karpf, Rene Trussardi, Angewandte Chemie, International Edition. - 2009. - Vol. 48. - № 31. - P.5760 - 5762.

3. Kongkamnerd,Jarinrat;De-Eknamkul,Wanchai; Cappelletti, Luca; Prandi, Adolfo; Seneci, Pierfausto; Rungrotmongkol, Thanyada; Jongaroonngamsang, Nutthapon; Rojsitthisak, Pornchai; Frecer, Vladimir; Miertus, Stanislav; Milani, Adelaide; Cattoli, Giovanni; Terregino, Calogero; Capua, Ilaria; Beneduce, Luca; Gallotta, Andrea; Pengo, Paolo; Fassina, Giorgio -Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 20. - № 6. - P. 2152 - 2157.

Калашников Александр Иванович, старший УДК 547.495.7

научный сотрудник, кандидат химических наук Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук, dir@ipcet.ru, Алтайский край, г. Бийск, ул. Социалистическая, д.1.

Сысолятин Сергей Викторович, директор, доктор химических наук Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук, dir@ ipcet.ru, Алтайский край, г Бийск, ул. Социалистическая, д.1.

Сонина Екатерина Георгиевна, инженер Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук, dir@ipcet.ru, Алтайский край, г. Бийск, ул. Социалистическая, д.1.

СИНТЕЗ И АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАЛИЕВОЙ СОЛИ НИТРОСЕМИКАРБАЗОН КАМФАНОНА

В.С. Глухачева, С.Г. Ильясов, А.О. Брызгалов, Т. Г. Толстикова

Взаимодействием нитросемикарбазида и его калиевой соли с камфарой была впервые синтезирована калиевая соль нитросемикарбазон камфанона, обладающая выраженными антиаритмическими свойствами.

Ключевые слова: Ы,Ы'-динитромочевина, 4-нитросемикарбазид, камфара, нитрогидразон.

ВВЕДЕНИЕ

N,N7 - Динитромочевина (ДНМ) и ее производные рассматриваются как промежуточные соединения в синтезе высокоэнергетических соединений [1,2]. Однако их можно использовать, как исходные соединения в синтезе лекарственных средств. В связи с этим, нами были проведены исследования по синтезу новых биологически активных веществ на основе ДНМ и известных реагентов обладающих этой активностью. В результате синтезирована калиевая соль нитросемикарбазон камфанона, водорастворимое производное камфары, которая была исследована на антиаритмическую активность.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Регистрацию ИК-спектров проводили на фурье-спектрометре «ФТ-801», в таблетках с КВг.

Элементный состав определяли на элементном С, Н, N О анализаторе «FlashEA™ 1112».

4-Нитросемикарбазид (1). Получали по

методике [3]. Константы продукта соответствуют литературным данным. Соединение является термически стойким.

Калиевая соль нитросемикарбазон камфанона (2). В 160 мл 50 % водном растворе диоксана растворяют 1,2 г (0,01 моль) нитросемикарбазида и дозируют КОН массой 0,56 г (0,01 моль). Выдерживают 10 мин. при комнатной температуре. При интенсивном перемешивании приливают раствор 1,52 г камфары (0,01 моль) в 10 мл диоксана, следя за температурой. Выдержка при температуре 60 °С в течение 4 ч. Реакционную массу отгоняют на роторном испарителе, досуха. Промывают полученную соль 3*20 мл эфира от следов камфары. Затем осадок переосаждают из водно-спиртового раствора, отфильтровывают примесь калиевой соли нитросемикарбазида, а маточник упаривают, досуха получая чистую калиевую соль нитросемикарбазон камфано-на.

Выход - 0,76 г (30 % от теор.),

т.пл. = 118-120 °С.