УДК 547.879
ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4,5,8,9,11,12-ОКТОАЗАЦИКЛОТЕТРАДЕКАНОВ ИЗ КАЛИЕВОЙ СОЛИ 4-НИТРОСЕМИКАРБАЗИДА
А.А. Образцов, В.С. Глухачева, С.Г. Ильясов
Краун эфиры - циклические соединения, содержащие в своем цикле гетероатомы, которые соединены между собой метиленовыми мостиками. Характерным свойством данных соединений является образование комплексов за счет неподеленных электронных пар гете-роатомов. 1,2,4,5,8,9,11,12-октоазациклотетрадека-5,7,12,14-тетраен-3,10-дион обладает свойствами краун-эфиров, что делает его перспективным «контейнером» для доставки лекарственных препаратов. Ранее нами была разработана методика получения N-нитросемикарбазонов. Целью данной работы являлся синтез производных 1,2,4,5,8,9,11,1-октоазациклотетрадеканов из N-нитросемикарбазонов для дальнейшего получения комплексов с лекарственными препаратами, а также новых высокоэнергетических и биологически активных соединений. 1,2,4,5,8,9,11,12-октоазациклотетрадека-5,7,12,14-тетраен-3,10-дион возможно получить двумя методами: конденсацией дикалиевой соли бис-(4-нитросемикарбазон)глиоксаля с бис-(гидразон)глиоксалем, а так же гидролизом дикалиевой соли бис-(4-нитросемикарбазон)глиоксаля в воде. Оптимальная температура получения 1,2,4,5,8,9,11,12-октоазациклотетрадека-5,7,12,14-тетраен-3,10-диона 85-90 °С. 6,7-диметил-1,2,4,5,8,9,11,12-октоазациклотетрадека-5,7,12,14-тетраен-3,10-дион также получен двумя методами, конденсацией дикалиевой соли бис-(4-нитросемикарбазон)глиоксаля с бис-(гидразон)диацетилом и конденсацией дикалиевой соли
бис-(4-нитросемикарбазон)диацетила с бис-(гидразон)глиоксалем. Оптимальный температурный режим проведения синтеза 70°С и 50°С соответственно. Анализ соединений проводили с помощью Фурье-спектрометра «ФТ-801».
Ключевые слова: Краун-эфиры, динитромочевина, 4-нитросемикарбазид, N-нитросемикарбазоны, калиевая соль 4-нитросемикарбазида, бис-(гидразон)глиоксаля, бис-(гидразон)диацетила, бис-(4-нитросемикарбазон)глиоксаля, бис-(4-
нитросемикарбазон)диацетила. высокоэнергетические вещества, биологически активные соединения.
ВВЕДЕНИЕ
Краун-эфиры представляют собой циклические соединения содержащие в своих циклах более 11 атомов, из которых не менее 4 гетероатомы. Краун-эфиры образуют устойчивые комплексы с катионами металлов, а комплексы с лекарственными препаратами способны проникать через клеточные мембраны [1]. 1,2,4,5,8,9,11,12-
октоазациклотетрадека-5,7,12,14-тетраен-3,10-дион интересен тем, что обладает свойствами краун-эфиров. Коллективу индийских ученых удалось получить 1,2,4,5,8,9,11,12-октоазациклотетрадека-5,7,12,14-тетраен-3,10-дион в виде лиганда комплексных солей Pdll, Znll, и Cdll) а- или 1 SO4- [2]. Методика получения заключается в кипячении диаминомочевины и глиоксаля с хлоридами металлов в водной среде. Ранее нами была разработана методика получения ^нитросемикарбазонов путем конденсации 4-нитросемикарбазида с различными альде-
гидами и кетонами [3], вследствие чего возникла идея получения 1,2,4,5,8,9,11,12-октоазациклотетрадека-5,7,12,14-тетраен-3,10-диона из ^нитросемикарбазонов.
Для получения циклических соединений на основе карбогидразонов, в качестве исходного компонента нами было выбрано такое соединение как калиевая соль 4-нитросемикарбазида. Данный продукт получают в 3 стадии. Первая стадия заключается в нитровании мочевины до динитромоче-вины (ДНМ) [4,5,6]. Вторая стадией является получение монокалиевой соли ДНМ [5]. Третья стадия заключается в получении калиевой соли 4-нитросемикаразида из монокалиевой соли ДНМ [7]. При взаимодействии калиевой соли 4-нтросемикарбазида с глиокса-лем в водной среде была получена дикалие-вая соль бис-(4-нитросемикарбазон) глиокса-ля [3].
Целью данной работы является синтез производных 1,2,4,5,8,9,11,12-
октоазациклотетрадеканов для дальнейшего получения комплексов с лекарственными препаратами.
целевого соединения по данной реакции, при расчете на соединение (1), составляет 45 %.При проведении синтеза при температуре ниже 65 °С выпадение осадка не наблюдается.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
При исследовании реакции конденсации дикалиевой соли
бис-(4-нитросемикарбазон)глиоксаля (1) с бис-(гидразон)глиоксалем нами была предложена предположительная схема синтеза 1,2,4,5,8,9,11,12-октоазациклотетрадека-5,7,12,14-тетраен-3,10-диона путем ступенчатого гидролиза дикалиевой соли бис-(4-нитросемикарбазон)глиоксаля (1) через гипотетическое соединение (2) которое разлагается до бис-(гидразон)глиоксаля (3). Одновременное нахождение соединений (1), (2) и (3) в реакционной массе способствует образованию 1,2,4,5,8,9,11,12- октоазацикло-тетрадека-5,7,12,14-тетраен-3,10-диона (4) (рисунок 1).
но.
Н№-..
ч
« + н2°-1 к-шк+
ш
N4
л + Н2° ^-■он
нк
N0,
о
н^ N
2-N
5 3
N
Кн,
N
.NH
Рисунок 1 - Предположительная схема образования соединения (4)
В ходе исследование было установлено что соединения (4) возможно получить двумя методами. Первый метод заключается в конденсации дикалиевой соли бис-(4-нитросемикарбазон) глиоксаля (1) с температуре не ниже 70 °С. Ход реакции отслеживали УФ спектроскопией, смещение полосы поглощения с 334 нм до 282 нм свидетельствует об окончании реакции бис-(гидразон)глиоксалем (рисунок 2) Реакция проходит в водной среде при. Время реакции при температуре 70 °С составляет 3 ч. конденсации дикалиевой соли бис-(4-нитросемикарбазон)глиоксаля (1) с бис-(гидразон)глиоксалем (рисунок 2). Выход
°2К К+ 2 I " к о
V
н2^
% + % -
1 "«нк 3 ш2
о' Ч
N0,
о
нЫ N
N
4 но
Рисунок 2 - Схема синтеза соединения (4) (метод 1)
Второй метод заключается в гидролизе дикалиевой соли бис- (4-нитросемикарбазон) глиоксаля (1) в воде. Время реакции составляет 45 мин. Температура проведения реакции 85-90 °С, что является оптимальной температурой, так как при понижении температуры идет значительное увеличение времени реакции, при этом выход целевого продукта остается неизменным.
Соединение (4) не растворимо в воде этаноле, ацетоне, ацетонитриле, частично растворимо в ДМСО.
На рисунке 3 представлен ИК спектр соединения (4). Пики на 3055 см-1 и 3209 см-1, соответствуют валентным колебаниям ^ и NH групп соответственно. Полоса на 1667 см-1 относиться к С^ группе карбогид-разона (-NH-CO-NH-) в циклической системе. Пик на 1587 см-1 соответствует валентному колебанию С=N и деформационному колебанию NH группы в циклической системе. Данные ИК спектра соединения (4) сопоставимы с литературными данными [2].
При взаимодействии дикалиевой соли бис-(4-нитросемикарбазон)глиоксаля с бис-(гидразон)диацетилом было получено соединение (6) (рисунок 4). Данная реакция проходит в водной среде при температуре не ниже 70 °С, смещение полосы поглощения на УФ спектре с 334 нм до 315 нм свидетельствует об окончание реакции. Время реакции при 70 °С составляет 1 ч. При проведении синтеза при температуре ниже 65 °С выпадение осадка не наблюдается. Выход целевого соединения по данной реакции, при расчете на соединение (1), составляет 40 %. При упаривании маточника был выделен осадок, который не удалось идентифицировать.
2
о
4
Рисунок 3 - ИК спектр соединения 4
ON 2 > - O
K \
nhN V
4 +
11
4M\
CH3 t=70 0C
HC N-NH
5
~NH
>N-K
NO,
2 CH3
HN N ^^N
Рисунок 4 - Схема синтеза соединения (6) (метод 1)
Соединение (6) также возможно получить конденсацией дикалиевой соли бис-(4-нитросемикарбазон)диацетила с
бис-(гидразон)глиоксалем (рисунок 5).
Данная реакция проходит в водной среде за 2 ч
при температуре 50 °С, что является оптимальной температурой, так как при понижении температуры время реакции значительно увеличивается. При проведении синтеза выше 55 °С происходит потемнение реакционной массы, полоса поглощения на УФ спектре смещается за 2 ч с 334 нм до 279 нм. Вы-
павший осадок не удалось идентифицировать.
Соединение (6) не растворимо в воде этаноле, ацетоне, ацетонитриле, частично растворимо в ДМСО.
Анализ данных ИК спектра (рисунок 6) показывает наличие группы NH 3217 см-1. Пик на 1516 см-1 соответствует валентному колебанию С=N и деформационному колебанию NH группы в циклической системе. Пик на 2946 см-1 указывает на присутствие группы, а пик на 1695 см-1 соответствует C=O группе.
O2N к+ 2 \ - K о Ny
NHk-
HC
H2N-N^ t=50 0C CH3 + 3 XN-NH2
-Ш K+
y^N-J l
NO о
HN N ^--^^N
CH3 O
CH3 6
Рисунок 5 - Схема синтеза соединения (6) (метод 2)
7
— Волновое число
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
L
i г\А
136e .7 554.87
1432.5 h 741 05
2946.7 1227.9 1 11 1 36.9
3428 3217.2 131 5. 1 63.8
1695.31614 4
Рисунок 6 - ИК спектр соединения 6
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Работа выполнена при использовании приборной базы Бийского регионального центра коллективного пользования СО РАН (ИПХЭТ СО РАН, г. Бийск). Регистрацию ИК-спектров проводили на Фурье спектрометре «ФТ-801».
Регистрацию УФ-спектров проводили на УФ-спектрометре Varian Cary 50 Scan.
Бис-(гидразон)глиоксаля и бис- (гидра-зон)диацетила получали по методикам описанным в литературе [8,9,10].
ПОЛУЧЕНИЕ 1,2,4,5,8,9,11,12-ОКТО-АЗАЦИКЛОТЕТРАДЕКА-5,7,12,14-ТЕТРАЕН-3,10-ДИОН (4)
Метод 1. Навеску 1,01 г (0,003моль) ди-калиевой соли бис- (4-нитросемикарбазон) глиоксаля добавляют в 100 мл воды. Нагревают до 90°C, выдерживают при перемешивании в течение 45 мин при данной температуре. После выдержки охлаждают реакционную массу до комнатной температуры, отфильтровывают выпавший осадок на воронке Бюхнера. Промывают осадок этанолом и оставляют сушиться на воздухе.
Выход: 0,2 г (30 %), УФ(Н2<Э)-315 нм, ИК (KBr) 3209 (NH),3055, 1667(C=O),1587(6NH).
Метод 2. Навески 1,01 г (0,003 моль) ди-калиевой соли бис- (4-нитросемикарбазон) глиоксаля и 0,34 г (0,003 моль) бис-(гидразон)глиоксаля смешивают в 100 мл воды. Нагревают до 70°С, выдерживают при перемешивании в течение 3 ч при данной температуре. После выдержки охлаждают реакционную массу до комнатной температуры, отфильтровывают выпавший осадок на воронке Бюхнера. Промывают осадок этанолом и оставляют сушиться на воздухе.
Выход :0,3 г (45 %), УФ(Н20)-315 нм, ИК (КВг) 3209 (ЫИ),3055, 1667(С=0),1587^Н).
ПОЛУЧЕНИЕ 6,7-ДИМЕТИЛ-1,2,4,5,8,9,11,12- ОКТОАЗАЦИКЛОТЕТРА-ДЕКА-5,7,12,14-ТЕТРАЕН-3,10-ДИОН (6)
Метод 1. Навески дикалиевой соли бис-(4-нитросемикарбазон)глиоксаля 3 г (0,009 моль) и 1,03 г (0,009 моль) бис- (гидра-зон)диацетила смешивают с 300 мл воды. Нагревают реакционную массу до 70 °С и выдерживают 1 ч при перемешивании. Затем охлаждают реакционную массу до комнатной температуры, отфильтровывают выпавший осадок на воронке Бюхнера, промывают его этанолом и оставляют сушиться на воздухе.
Выход: 1 г (45 %), УФ(Н20)-315 нм, ИК(КВг) 3217(ЫН), 2946(СН3), 1695(С=0), 1514^Н).
Метод 2. Навески дикалиевой соли бис-(4-нитросемикарбазон)диацетила 2 г (0,006 моль), 0,5 г (0,006 моль) бис- (гидра-зон)глиоксаля смешивают с 200 мл воды. Нагревают реакционную массу до 50 °С и выдерживают 2 ч при перемешивании. Затем охлаждают реакционную массу до комнатной температуры, отфильтровывают выпавший осадок на воронке Бюхнера. Промывают его этанолом и оставляют сушиться на воздухе.
Выход: 0,6 г (45 %), УФ(Н20)-315 нм, ИК(КВг) 3217^Н), 2946(С№), 1695(С=0), 1514^Н).
ПОЛУЧЕНИЕ ДИКАЛИЕВОЙ СОЛИ БИС-(4-НИТРОСЕКАРБАЗОН)ГЛИОКСАЛЯ
Навеску калиевой соли
4-нитросемикарбазида 11,85 г (0,075 моль) растворяют в 200 мл воды. При перемешивании дозируют 4,4 мл (0,037 моль) 40% водный раствор глиоксаля. Реакционную массу при постоянном перемешивании выдерживают при комнатной температуре в течении 8 ч. Выпавший осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера и оставляют сушиться на воздухе.
Выход: 11,6 г (92 %). ИК (КВг) 3193 ^Н),1687(С=Э), 1580^Н).
ПОЛУЧЕНИЕ ДИКАЛИЕВОЙ СОЛИ БИС-(4-НИТРОСЕКАРБАЗОН)ДИАЦЕТИЛА
Навеску калиевой соли
4-нитросемикарбазида 11,85 г (0,075 моль) растворяют в 200 мл воды. При перемешивании дозируют 6,4 мл (0,037 моль) диацетила. Реакционную массу при постоянном перемешивании выдерживают при комнатной температуре в течении 8 ч. Выпавший осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера и оставляют сушиться на воздухе.
Выход: 12,5 г (90 %). ИК 3229^Н), 1660(С=0), 1502^Н)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В ходе данной работы нами были получены и проанализированы 1,2,4,5,8,9,11,1-октоазациклотетрадеканы. Соединение 4 возможно получить двумя методами. Конденсацией соединения 1 и 3 или ступенчатым гидролизом соединения 1. Оптимальная температура проведения синтеза 85-90 °С. ИК спектр продукта 4 сопоставим с литературными данными. Соединение 6 также возможно получить двумя методами.
Данные продукты могут являться перспективными прекурсорами для получения
комплексов с лекарственными средствами, а также для синтеза новых высокоэнергетических веществ, и биологически активных соединений.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. P. W. J. Morrison, N. N. Porfiryeva, S. Cha-hal, I. A. Salakhov, Mol. Pharmaceutics 2017, 14, 3528-3538.
2. Mishra L.K., Madhubala, Jha R.R., Preethyaex, Rekeshroshan Orient. J. Chem., 2012, 4,1877.
3. Глухачева, В.С. Синтез, свойство и применение 4-нитросемикарбазонов / В.С. Глухачева, С.Г. Ильясов, Г.В. Сакович, Т.Г. Толстикова, А.О. Брызгалов, Н.В. Плешкова // Изв. АН. Серия химическая. - 2016. - № 2. - С. 550-560.
4. Long Liu, Zengxi Li, Chunshan Li, Suojiang Zhang, Journal of Molecular Structure, 2012, 1015, 67 - 73.
5. Лобанова, А.А. Химия нитропроизводных мочевины l синтез N,N' - динитромочевина / А.А. Лобанова, Р.Р. Сатаев, Н.И. Попов, С.Г. Ильясов // Жур. орган. химии. - 2000. - Т. 36, вып. 2. - С.188-191.
6. A. V. Shastin, V. V. Nedel'ko, B. L. Korsunskii, Synthesis of 4,5-dihydroxy-1,3-dinitroimidazolidin-2-one, Russian Chemical Bulletin, 2009 , 58, p. 2186 - 2187.
7. Ильясов, С.Г. Химия нитрозопроизводных мочевины lll взаимодействие N,N' - динитромоче-вины с основаниями / С.Г. Ильясов, А.А. Лобанова, Н.И. Попов, Р.Р. Сатаев // :Жур. орган. химии. -2002. - Т. 38. вып. 12. - С.1793-1799.
8. Lakshmi, B., Prakash Gouda Avaji, Shivananda K.N., Praveen Nagella, Manohar S.H., Mahendra K.N., Polyhedron, 2011, 30 1507-1515.
9. Hauer Charles R., King, Gregory S., McCool Erica L., Euler, William B., Ferrara Joseph D., Youngs, Wiley J., Journal of the American Chemical Society,1987, 19, 5760 - 5765.
10. Zhao Xiao-Hui, Ye Zhi-Wen, Chinese Chemical Letters, 2014, 25, 2, 209 - 211.
Образцов Александр Александрович,
младший научный сотрудник лаборатории синтеза высокоэнергетических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), alexandr-9292@yandex.ru, ул. Социалистическая 1, Бийск 659322, Россия. Тел 8 (3854) 30-19-80.
Глухачева Вера Сергеевна, кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории синтеза высокоэнергетических соединений Федерального государ-
ственного бюджетного учреждения науки Института проблем химико-
энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), vera2878@mail.ru, ул. Социалистическая 1, Бийск 659322, Россия. Тел 8 (3854) 30-19-80.
Ильясов Сергей Гаврилович, доктор химических наук, заместитель директора
по научной работе, заведующей лабораторией синтеза высокоэнергетических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) ilysov@ipcet.ru, ул. Социалистическая 1, Бийск 659322, Россия. Тел 8 (3854) 30-59-37.