CC BY
94УДК 616.831.71-007.1
БЕРЕМЕННОСТЬ И РАК ШЕЙКИ МАТКИ
А. И. Кузнецова, Ю. А. Петров, Н. В. Ермолова
Аннотация. Рак шейки матки занимает первое место среди злокачественных новообразований, ассоциированных с беременностью. Ведение пациенток с подобной патологией является нестандартной и сложной клинической ситуацией, что обусловлено непредсказуемым поведением опухоли на фоне развивающейся беременности, невозможностью проведения всех необходимых диагностических и лечебных мероприятий. Беременность является фактором, провоцирующим развитие опухолевого процесса, что обусловлено изменениями гормонального фона, снижением иммунной защиты организма, улучшением кровотока и дренажной
функции лимфатической системы в репродуктивных органах, изменением шейки матки в послеродовом периоде. Диагностика рака шейки матки при беременности представляет наибольшую трудность в связи с недоступностью ряда диагностических процедур, а также высокой вероятностью гиподиагностики и гипердиагностики. При обследовании больной необходима тщательная дифференциация между процессами пролиферации при беременности в норме и при патологии.
Ключевые слова: беременность, рак шейки матки, CIN, вирус папилломы человека.
INFLUENCE OF SYRINGOMIELIA ON R A. I. Kuznetsova, Yu. A. Petrov, N. V. Ermolova
Annotation. Cervical cancer ranks first among the malignant neoplasms associated with pregnancy. The management of patients with such a pathology is a non-standard and complex clinical situation, which is due to the unpredictable behavior of the tumor against the background of developing pregnancy, the impossibility of carrying out all the necessary diagnostic and therapeutic measures. Pregnancy is a factor provoking the development of a tumor process, which is caused by changes in hormonal levels, a decrease
PRODUCTIVE POTENTIAL OF WOMAN
in the body's immune defenses, an improvement in blood flow and drainage function of the lymphatic system in the reproductive organs, and dilatation of the cervix in the postpartum period. Diagnosis of cervical cancer during pregnancy is most difficult due to the inaccessibility of several diagnostic procedures, as well as the high probability of underdiagnosis and overdiagnosis, thus, when examining a patient, careful differentiation between proliferation processes during pregnancy is normal and in pathology.
Keywords: pregnancy, cervical cancer, CIN, human papillomavirus.
На современном этапе рак шейки матки (РШМ) остается актуальной проблемой онкогинекологии. Он занимает ведущее место в структуре онкогинекологической патологии и имеет тенденцию к увеличению количества больных [1]. Примечательно, что 45,4% всех случаев заболевания приходится на возраст до 50 лет. Кроме того, известно, что РШМ занимает первое место среди злокачественных новообразований, ассоциированных с беременностью. Частота встречаемости данной патологии составляет от 1 до 13 случаев на 10 тыс. беременностей. Средний возраст заболевших беременных женщин составляет 30 лет, что позволяет выдвинуть предположение о том, что поздние роды, а также поздняя первая беременность могут являться факторами, провоцирующими развитие опухоли [2, 3].
Ведение пациенток с подобной патологией является нестандартной и сложной клинической ситуацией, что обусловлено непредсказуемым поведением опухоли шейки матки на фоне развивающейся беременности, невозможностью проведения всех необходимых диагностических и лечебных мероприятий. Выбор тактики лечения является крайне сложной задачей, терапия подбирается индивидуально и зависит от ряда факторов, таких как стадия заболевания, сроки гестации на момент выявления новообразования, состояние плода, направленности пациентки на сохранение беременности [1].
Цель работы: анализ источников литературы, посвященных современным представлениям о патогенезе развития рака шейки матки на фоне протекающей беременности, ведении таких больных, особенностях протекания беременности и родоразрешения, оценка прогноза заболевания.
РШМ — заболевание репродуктивной системы женщины, характеризующееся развитием злокачественного новообразования на шейке матки. Основным гистологическим подтипом является плоскоклеточный рак (ПКР), встречающийся в практически у 85% пациенток, тогда как поражение цервикального канала имеет место в 10-15% случаев [4].
Наиболее значимый фактор в развитии РШМ — HPV-инфекция [5]. Важно отметить, что развитие цервикаль-ной интраэпителиальной неоплазии шейки матки (Cervical Intraepithelial neoplasia — CIN) как предракового состояния часто не зависит от наступления беременности, однако риск инфицирования папилломавирусом увеличивается, что связано с повышением чувствительности эпителия шейки матки к возбудителю и изменениями в иммунной системе, направленными на сохранение беременности. Факторы риска развития заболевания у беременных и небеременных пациенток одинаковы — это частая смена половых партнеров, раннее начало половой жизни, пренебрежение методами барьерной контрацепции. Все эти факторы повышают риск инфицирования HPV-вирусом, репликация ДНК которого и связанных с ней капсидных белков, в частности, онкопротеинов Е6 и Е7, изменяют клеточный цикл и приводят к клеточной атипии, являющейся основой для развития CIN и, как следствие, рака шейки матки. Немаловажная роль в патогенезе неопластического процесса состоит в способности вируса ин-гибировать функции онкопротектора p53, что приводит к индукции пролиферативных процессов [4, 6]. Кроме того, по данным современных исследований, беременность способствует прогрессированию процессов малигнизации и в ряде случаев может индуцировать развитие рака шейки матки, что обусловлено положительной корреляцией
маиыи
шч
АКУШЕРСТВО • ОНКОЛОГИЯ
между изменениями уровней эстрогенов, прогестерона и хорионического гонадотропина (ХГЧ) и ИРУ-инфекцией (16 и 18 тип) [7, 8].
Риск метастазирования при плоскоклеточном раке составляет 0,8%, при аденокарциноме — 1,5% [9]. Повышение темпов роста уже имеющейся опухоли и ускорение процессов метастазирования связывают с физиологическими изменениями в женской половой системе: снижением иммунной защиты организма на ранних сроках беременности, улучшением кровотока и дренажной функции лимфатической системы в репродуктивных органах, а также изменением состояния шейки матки после родов [7].
Рак шейки матки, обнаруженный в течение 6 месяцев после прерывания беременности, а также спустя 12-18 месяцев после родов относят к новообразованиям, ассоциированным с беременностью, в связи с тем, что морфологические и клинические проявления данной патологии уже можно обнаружить во время беременности [10].
Клинические проявления РШМ на фоне протекающей беременности определяются стадией процесса, а также размером опухоли. На ранних стадиях клинические симптомы часто отсутствуют или не вызывают беспокойства, однако в ряде случаев возможно появление у пациентки гнойных или кровянистых выделений с неприятным запахом, нерегулярных влагалищных кровотечений. На поздней стадии наиболее выраженным симптомом является боль, обусловленная развитием опухолевого процесса, а также хроническая анемия, возникшая в результате кровопотери вследствие длительных нерегулярных кровотечений. Так как данные симптомы протекают на фоне беременности или в послеродовом периоде, их легко спутать с другими заболеваниями, что подтверждает необходимость и целесообразность проведения цитологического скрининга у таких пациентов [11].
Диагностика цервикальной интраэпителиальной неопла-зии и рака шейки матки при беременности представляет наибольшую трудность, так как существует определенный риск как для матери, так и для ребенка. Кроме того, существует высокая вероятность как гиподиагностики, так и гипердиагностики. Таким образом, необходима тщательная дифференциация между процессами пролиферации при беременности в норме и при патологии. В настоящее время диагностику принято проводить в 3 этапа: цитологическое исследование, кольпоскопия и биопсия шейки матки [1]. Совпадение заключений по всем трем позициям позволяет верифицировать процесс, а «золотым стандартом» диагностики этой патологии является морфологическое исследование препарата шейки матки. Весьма важным представляется этап прегравидарной подготовки, когда до беременности можно поставить правильный диагноз и пролечить пациентку.
Важное значение имеет регулярный цитологический скрининг на ранних сроках беременности — профилактические осмотры с исследованием мазков с шейки матки и цервикального канала на атипичные клетки. Преимуществом использования данного метода является абсолютная безопасность как для матери, так и для плода вне зависимости от сроков гестации и обязательно рекомендуется в качестве рутинного метода для всех беременных женщин в качестве «золотого стандарта». Сомнительный результат требует проведения РАР-теста, однако в данном случае существует вероятность неправильной интерпретации полученных данных, так как наличие эрозии,
воспаления, а также децидуальных клеток может быть ложно расценено как атипия.
Следующим этапом диагностики является кольпоскопия. По данным исследований, данный метод обследования не несет риска для беременной женщины и плода. Однако, с целью предотвращения постановки ложного диагноза, важно обратить внимание на физиологические изменения в репродуктивной системе беременной женщины [1]. В I триместре при проведении кольпоскопиче-ского исследования возможно обнаружить наличие белесоватых точечных возвышений и обширной сосудистой сети, обусловленных гипертрофией. Во II и III триместрах визуально может определяться эктопия призматического эпителия, а кольпоскопически — белые пятна метапла-зированного эпителия с обильным сосудистым рисунком. В норме данные изменения в послеродовом периоде подвергаются регрессу, но при беременности обнаружение подобных явлений может лежать в основе гипердиагностики CIN и РШМ. Далее, при наличии показаний, осуществляют забор гистологического материала путем прицельной или квадрантной биопсии, на основании данных которой окончательно подтверждают диагноз и устанавливают стадию процесса. По данным некоторых исследований, рекомендуется проведение множественной пункционной биопсии, так как этот метод считается наиболее щадящим и характеризуется минимальным риском развития осложнений. Однако при таком методе с вероятностью до 25% существует вероятность ложного заключения [1].
Более высокоинформативным методом диагностики является модифицированная конизация шейки матки, так как процессы неоплазии обычно развиваются на стыке двух видов эпителия — плоского и цилиндрического, таким образом, за счет многочисленных срезов возможно достижение более точного результата, но данный метод не рекомендуется для широкого применения, особенно на ранних сроках беременности и после 34 недели, в связи с высокими рисками развития осложнений для плода — обильными кровотечениями, выкидышами и преждевременными родами.
В качестве исключения, при подозрении на инвазивный рост опухоли и желании женщины сохранить беременность, возможно проведение атипичной конизации, характеризующейся меньшими объемами, или клиновидной биопсии [1].
Одной из актуальных проблем считается гиподиагно-стика рака шейки матки при беременности, обусловленная отсутствием достаточного уровня онкологической настороженности у акушеров-гинекологов на фоне схожести морфологии и клиники процессов малигнизации клеток шейки матки с нормальными физиологическими процессами, наблюдающимися у пациенток во время беременности. Однако научно доказано, что данные процессы не имеют прямой связи друг с другом и развиваются обособленно.
Лечение рака шейки матки на фоне протекающей беременности в последние годы претерпело значительные изменения. В отличие от старого подхода к ведению подобных пациентов, предполагающего вне зависимости от стадии опухолевого процесса радикальное лечение — прерывание беременности с последующей экстирпацией матки с придатками и радиохимиотерапией в послеродовом периоде, в настоящее время предпочтение отдают органосохраняющим технологиям, направленным на сохранение фертильной функции женщины и сохранение жизни плода. Кроме того, во II и III триместрах считается
целесообразным назначение неоадъювантной химиотерапии препаратами платины [2, 7].
Однако важно отметить, что на первом месте в выборе тактики лечения беременной пациентки должен стоять индивидуальный подход: учитываются сроки гестации, состояние плода, стадия прогрессирования неопластического процесса, гистологическое строение опухоли, ее размеры, статус лимфатических узлов, а также направленность пациентки на сохранение или прерывание беременности. Решение о ведении таких больных принимается врачами нескольких специальностей: акушерами-гинекологами, онкологами, патологоанатомами, неонатологами и педиатрами [7, 9].
Тактика ведения пациенток с цервикальной интраэпи-телиальной неоплазией зависит от стадии CIN. По данным исследований, донашивание беременности считается безо-пасным, так как в большинстве случаев процесс развития CIN1 регрессирует, однако в 30%, наоборот, подвергается влиянию гормональных изменений и прогрессирует [11]. При CIN2 и CIN3 прогрессирование наблюдается в 50% случаев. Таким образом, лечение CIN1 может быть отложено до 6 недель послеродового периода. При CIN2 и CIN3 рекомендуется регулярное обследование беременной с целью исключения развития рака шейки матки. В том случае, если есть подозрение на прогрессирование заболевания, целесообразно проведение повторной биопсии [7]. Лечение таких больных обычно осуществляют после родов посредством органосохраняющей конизации шейки матки [11].
Лечение больных женщин до 22 недель гестации с IA2 и IB1 стадиями и опухолью до 2 см начинают с проведения атипичной конизации шейки матки с лимфаденэктомией. Целью данной манипуляции является определение стадии процесса. В случае подтверждения метастатического поражения лимфатических узлов рекомендуется прерывание беременности [9]. Однако, по данным ESCO (European Society of Clinical Oncology), возможно сохранение беременности в случае незамедлительного начала неоадъ-ювантной химиотерапии с последующей радиотерапией и химиотерапией в послеродовом периоде [7]. Если же метастатического поражения лимфатических узлов не обнаружено, то возможно сохранение беременности. Лечение проводят после родов по стандартной схеме [9].
Ведение пациенток с IA2 и IB1 после 22 недель гестации и опухолью до 2 см также начинают с атипичной конизации шейки матки, однако тазовая лимфаденэктомия не производится, что обусловлено невозможностью проведения данной процедуры на данном сроке. При подтверждении IA2 проводят лечение по стандартной схеме, при IB1 целесообразно проведение неоадъювантной полихимиотерапии вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов [7, 9].
В случае обнаружения опухоли более 2-4 см на сроке до 22 недель при IB1 необходимо проведение тазовой лимфа-денэктомии для уточнения стадии рака шейки матки. Если при проведении гистологического исследования обнаруживают метастатические очаги в лимфатических узлах, решается вопрос о прерывании беременности с последующим проведением стандартного лечения. При интактных лимфатических узлах возможно пролонгирование беременности с проведением неоадъюватной полихимиотерапии после 12 недель гестации [9].
При подверженном РШМ на сроке до 22 недель и IB2 и IIA рекомендуется прерывание беременности вне зависимости от вовлеченности в процесс лимфатических
узлов. Если гестационный срок составляет более 22 недель, необходимо проведение нескольких курсов не-оадъювантной полихимиотерапии, причем последний курс должен быть проведен не позднее, чем за 3 недели до предполагаемой даты родов, что обусловлено риском развития инфекционных осложнений у плода вследствие подавления работы костного мозга, а также риском преждевременных родов [9].
Проведение лапароскопической тазовой лимфаденэк-томии в сроке до 22 недель считается безопасной и информативной операцией, так как гистологическое исследование лимфатических узлов позволяет установить стадию процесса, а, следовательно, определить выбор тактики лечения и оценить прогноз. Таким образом, при обнаружении метастатических очагов в лимфатических узлах целесообразно говорить о прерывании беременности с последующей радиохимиотерапией [6]. В случае отсутствия поражения и начале проведения неоадъювантной полихимиотерапии беременность возможно пролонгировать. Радикальное лечение — удаление матки с придатками — не рекомендуется, так как данная тактика лечения не является высокоэффективной и представляет опасность как для матери, так и для плода [7, 9].
Стабилизация опухолевого процесса при пролонгировании беременности достигается с помощью проведения неоадъювантной полихимиотерапии во II-III триместрах по схемам, не отличающимся от таковых у небеременных женщин. Важно отметить, что недопустимо назначение химиотерапии в I триместре беременности в связи с эмбрио-токсическим и тератогенным эффектом данного лечения.
Наиболее часто схема терапии включает цисплатин (50-100 мг/м2) в монорежиме или в комбинации с пакли-такселом (175 мг/м2). Интервал между курсами составляет 3 недели. Возможно проведение лечения комбинацией цисплатина (75 мг/м2) и ифосфамида (2 г/м2) с интервалом между курсами 2 недели [9, 12, 13, 14].
Влияние неоадъювантной химиотерапии на плод и новорожденного объясняется способностью препаратов проходить через трансплацентарный барьер. Таким образом, из-за высокого эмбриотоксического и тератогенного действия применение данного метода ограничено в I триместре беременности. На поздних сроках гестации, когда плод уже считается сформированным, нередко возможно возникновение неблагоприятных эффектов в отношении центральной нервной системы, органов чувств, репродуктивной и кроветворной систем плода. Кроме того, негативное влияние на плод может быть оказано из-за внутриутробной гипоксии, возникшей как следствие анемии у матери в ответ на химиотерапевтическое лечение. В ходе оценки состояния новорожденных было отмечено, что большинство детей имеют низкую массу тела при рождении, в то время как врожденные пороки развития встречаются редко [7, 15, 16, 17].
Вопрос о родоразрешении таких пациенток также решается индивидуально и зависит от стадии процесса и направленности пациентки сохранить фертильность. Таким образом, после проведения конизации шейки матки на IA1 и AI2 стадиях допустима возможность естественных родов. При распространенном РШМ производят корпоральное кесарево сечение с последующей операцией Вертгейма. Вагинальные роды противопоказаны, так как существует высокий риск осложнений, таких как разрыв влагалища, массивное кровотечение, метастазирование новообразования. Поперечное кесарево сечение также не рекомендуется
маиыи
шеаа
АКУШЕРСТВО • ОНКОЛОГИЯ
в связи с высоким риском повреждения сосудов опухоли или ее разрывом. После родоразрешения целесообразно проведение гистологического исследования плаценты на наличие метастатических очагов [18, 19, 20, 21, 22].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, средний возраст заболевших беременных женщин составляет 30 лет, что позволяет выдвинуть предположение о том, что поздние роды, а также поздняя первая беременность могут являться факторами, провоцирующими развитие неоплазии. Положительная корреляция между изменениями уровней эстрогенов, прогесте-
рона, ХГЧ и ИРУ-инфекцией, а также снижение иммунной защиты организма, улучшение кровотока и дренажной функции лимфатической системы в репродуктивных органах во время беременности, расширение шейки матки в послеродовом периоде способствуют прогрессирова-нию опухолевого процесса. Диагностика затруднительна, так как существует высокий риск ошибочного диагноза, обусловленного схожестью пролиферативных процессов при беременности в норме и при патологии. Тактика ведения беременности и родов должна быть индивидуальной при совместной работе врача акушера-гинеколога, онколога, патологоанатома и неонатолога.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Горяева А. Э., Петров Ю. А. Скрининг рака шейки матки // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2018. № 4. С. 171-175.
2. Силькина М. О., Соснова Е. А. Современные аспекты лечения рака шейки матки во время беременности // Архив акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. 2019. № 2. С. 70.
3. Рак шейки матки и беременность / А. Югай, Т. Т. Садыкова, Т. Г. Дуненова, Т. Г. Косаева // Вестник КазНМУ. 2013. № 2. С. 97.
4. Индивидуальная тактика лечения рака шейки матки при беременности / Т. Хекинг, А. Абрамян, К. Домрезе, Т. Энгельн, Т. Тислер, К. Лотнер, У. Гембрух, М. Кейвер-Пайк // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2017. № 1 (15). С. 22-31.
5. Юлдашева Д. Ю., Аскарова У. Ж. Отягощающие факторы, способствующие персистированию ВПЧ у женщин с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями // Биология и интегративная медицина. 2017. № 2. С. 55-63.
6. Адильгереева М. И. Папилломавирусная инфекция как медико-социальная проблема // EESJ. 2021. № 2-2 (66). С. 16-19.
7. Beharee N., Shi Z., Wu D., Wang J. Diagnosis and treatment of cervical cancer in pregnant women // Cancer Med. 2019. 8 (12). P. 5425-5430. DOI: 10.1002/cam4.2435.
8. Синчихин С. П., Степанян Л. В. Что нужно знать пациентке о вирусе папилломы человека и раке шейки матки? // Гинекология. 2021. № 1. С. 83-87.
9. Тактика ведения беременных с инвазивным раком шейки матки / Ю. Г. Паяниди, Е. И. Боровкова, Ю. Э. Доброхотова, А. М. Арутюнян // РМЖ. Мать и дитя. 2019. № 2. С. 135.
10. Шириналиев Н. М., Андреева Н. Л. Злокачественные новообразования шейки матки, ассоциированные с беременностью // Медицинские новости. 2016. № 12 (267). С. 16-22.
11. Короленкова Л. И., Кузнецов В. В., Некогосян С. О. Опыт сохранения беременности у больных инвазивным раком шейки матки на фоне неоадьювантной химиотерапии и после конизации // Research'n Practical Medicine Journal. 2015. № 1. С. 7-15.
12. Доброхотова Ю. Э., Боровкова Е. И. Акушерские риски химиотерапии во время беременности // Гинекология. 2018. № 6. С. 16-19.
13. Шириналиев Н. М., Андреева Н. Л. Клиническое обследование и ведение беременных при раке шейки матки // Медицинские новости. 2018. № 6 (285). С. 285.
14. Короленкова Л. И. Беременность при синхронном преинвазивном и микроинвазивном раке шейки матки, донашивание и благоприятные исходы для матери и плода (опыт РОНЦ им. Н. Н. Блохина) // Research'n Practical Medicine Journal. 2015. V. 5. P. 28.
15. Cervical cancer in pregnancy: Analysis of the literature and innovative approaches / A. M. Perrone, A. Bovicelli, G. D'Andrilli, G. Borghese // J. Cell. Physiol. 2019. Sep. 234 (9). P. 14975-14990.
16. Клинический случай рака шейки матки во время беременности / О. С. Золоторевская, С. И. Елгина, Е. Н. Никулина, Н. М. Шибельгут, А. Ю. Беглова, В. Г. Мозес, Е. В. Рудаева // МиД. 2020. № 2 (81). С. 68-71.
17. Методы диагностики и лечения предрака шейки матки, ассоциированного с беременностью / Ю. Э. Доброхотова, М. Г. Венедиктова, Е. И. Боровкова, С. Ж. Данелян, А. Н. Саранцев, К. В. Морозова, К. Ф. Оруджова // РМЖ. Мать и дитя. 2017. № 15. С. 1084-1086.
18. Андарьянова Л. И. Клинические исходы рака шейки матки у беременных на примере пациенток перинатального центра клиники СПБГУ // FORCIPE. 2020. № 8. С. 45-46.
19. Антипина Е. О. Особенности течения беременности и родов у женщин с отягощeнным акушерско-гинекологическим анамнезом // FORCIPE. 2020. № S. URL: https://cyberleninka.ru (дата обращения: 09.11.2021). С. 46-47.
20. Devine, Catherine A. Imaging and Staging of Cervical Cancer // Seminars in ultrasound, CT and MR. 2019. Vol. 40. 4. P. 280-286. D0I:10.1053/j.sult.2019.03.001.
21. Zhang Qing. Oncologic and obstetrical outcomes with fertility-sparing treatment of cervical cancer: a systematic review and meta-analysis // Oncotarget. 2017. V. 8 (28). P. 46580-46592.
22. Haoran Li. Advances in diagnosis and treatment of metastatic cervical cancer // Journal of gynecologic oncology. 2016. V. 27. 4. P. 43.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ
Кузнецова Анастасия Ивановна — соискатель кафедры акушерства и гинекологии № 2, e-mail: mareeius@gmail.com.
Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2,
e-mail: mr.doktorpetrov@mail.
Ермолова Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 2, e-mail: rniiap.ermolova@gmail.com.
