CC BY
130
Баллоны с лекарственным покрытием в лечении рестенозов коронарных артерий: 7-летний опыт использования
В.В. Демин*, А.В. Демин, Д.В. Демин, С.А. Долгов, Е.В. Сероштанов, М.Д. Клочков, А.Н. Желудков
ГБУЗ "Оренбургская областная клиническая больница", Оренбург, Россия
В работе представлен 7-летний опыт использования баллонов с лекарственным покрытием разных видов для коррекции ¡п-в1вп1 рестенозов в коронарных артериях. Лекарственные баллоны использованы у 212 пациентов. При динамическом наблюдении частота повторных сужений после применения баллонов с лекарственным покрытием составила 21,7%. Уделено большое внимание соблюдению технологии использования лекарственных баллонов, предложена собственная модификация методики, показано значение методов внутрисосудистой визуализации, приведены данные по отдаленным результатам этих вмешательств.
Ключевые слова: коронарная ангиопластика, коронарное стентирование, баллоны с лекарственным покрытием, ¡п-в1вп1 рестенозы, внутрисосудистое ультразвуковое исследование, оптическая когерентная томография.
Цель: проанализировать опыт использования баллонов с лекарственным покрытием (drug eluting balloon - DEB) для лечения рестенозов в коронарных стентах, показать возможности внутрисосудистой визуализации для оптимизации вмешательства и динамической оценки его результатов.
Методы. Для коррекции рестенозов в стентах выполнено 212 операций с использованием баллонов с лекарственным покрытием, большинство - с применением внутрисосудистой визуализации. Использовано 4 вида баллонов, покрытых паклитакселем, -SeQuent Please, Dior, In.Pact Falcon и Protégé. С 2008 по 2010 г. внутрисосудистое УЗИ (ВСУЗИ), а затем и оптическая когерентная томография (ОКТ) использовались для контроля послеоперационного результата и динамического исследования через 3-6 мес. С 2011 г. использовалась преимущественно ОКТ после выполнения предилатации в стен-те, до этапа непосредственного использова-
* Адрес для переписки: Демин Виктор Владимирович ГБУЗ "Оренбургская областная клиническая больница", отделение рентгенохирургических методов диагностики и лечения
460018 Оренбург ул.Аксакова, 23. Тел. +7-3532-31-70-12. E-mail: angiorenvd@mail.ru Статья получена 25 марта 2016 г Принята к публикации 12 апреля 2016 г
ния DEB, а также при 6-месячном контроле. Второй существенной модификацией стандартной методики является использование на основном этапе операции баллона с лекарственным покрытием, на 0,25-0,5 мм превышающего диаметр имплантированного стента.
Результаты. Во время операции ВСУЗИ выполнено 69 пациентам, ОКТ - 119. Контрольные инвазивные исследования выполнены у 167 больных (85,2% от подлежавших контролю в расчетные сроки), в том числе у 39 - с использованием ВСУЗИ, у 110 -с применением ОКТ. Частота повторных сужений через 3-6 мес после применения DEB составила 21,7%.
Выводы. Пластика баллонами с лекарственным покрытием расширяет возможности лечения рестенозов в коронарных сосудах. Использование DEB не требует принципиального изменения технологии операции и не усложняет вмешательство. Для благоприятных непосредственного и отдаленного результатов большое значение имеют соблюдение правил использования баллонов с лекарственным покрытием и адекватная подготовка сосуда. Применение ВСУЗИ и ОКТ для качественного и количественного контроля во время операции с применением DEB позволяет повысить эффективность данных операций, избежать интраопераци-
онных осложнений, а также достоверно оценить отдаленные результаты.
Введение
Несмотря на хорошие ближайшие и отдаленные результаты рентгенэндоваскуляр-ного лечения окклюзионно-стенотических поражений коронарных артерий, особенно после широкого внедрения стентов с лекарственным покрытием, с ростом количества вмешательств, а также увеличением числа пациентов с многососудистым и диффузным поражением коронарных артерий, неизбежно возрастает и общее число больных, нуждающихся в повторных операциях вследствие развития рестенозов в стентирован-ных сосудах.
В разное время для коррекции рестено-зов в коронарных стентах применялись различные методики, из которых самой распространенной (и используемой до сих пор) является повторная пластика обычным коронарным баллоном. Несмотря на широту использования данного метода, частота ре-стенозов и после этих вмешательств достаточно высока (1, 2). Более эффективным, но значительно менее распространенным является применение режущих коронарных баллонов. Несмотря на их преимущества в коррекции рестенозов, частота использования режущих баллонов с этой целью остается достаточно небольшой вследствие технических особенностей устройства (затрудненная доставляемость), с одной стороны, и высокой цены инструмента - с другой.
Использование голометаллических стен-тов в качестве средства для лечения ресте-нозов не имеет преимущества перед первичным стентированием в плане вероятности повторного сужения, при этом имеет место увеличение длины стентированного сегмента и площади металлизации (2).
Стенты с лекарственным покрытием -наиболее эффективный инструмент для лечения рестенозов. Вместе с тем их применение сопряжено со всеми проблемами самих покрытых стентов, включая необходимость длительной двойной антиагрегантной терапии, высокую стоимость инструмента и остающуюся проблему дополнительной металлизации сосуда. Слабым местом стентов с лекарственным покрытием для лечения как нативных стенозов, так и ¡п^еП рестено-зов является неравномерное распределение лекарственного покрытия вдоль поверхности сосуда, зависящее от архитекту-
ры балок, что приводит к неоднородному торможению клеточной пролиферации, а впоследствии - к неравномерной реэндо-телизации стента.
В последнее десятилетие получил развитие новый подход к лечению рестенозов в коронарных артериях, каковым стало использование баллонов с лекарственным покрытием (drug eluting balloon - DEB или drug coating balloon - DCB). К потенциальным преимуществам баллонов с лекарственным покрытием относятся: уменьшение частоты повторных сужений в сравнении со стандартной ангиопластикой при отсутствии увеличения сложности вмешательства; возможность избежать дополнительной металлизации сосуда; непосредственное освобождение препарата без использования полимера, который может вызвать воспалительную реакцию; снижение потребности в дезагре-гантной терапии; потенциально более равномерная доставка лекарства к сосудистой стенке и, как следствие, более ровная ре-эндотелизация в сравнении со стентами с лекарственным покрытием (3).
Эффективное воздействие баллонов с лекарственным покрытием основано на возможности ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосуда в течение длительного периода после непродолжительного их контакта с липофиль-ным антипролиферативным соединением. Доставка лекарственного вещества осуществляется во время инфляции баллона, при этом доставляющая матрица растворяется, а паклитаксель мигрирует в гладко-мышечные клетки (4). После однократной аппликации наблюдается устойчивый анти-пролиферативный эффект клеток гладко-мышечной мускулатуры без какого бы то ни было цитотоксического эффекта. Причем достаточная концентрация паклитакселя в ткани формируется уже при длительности раздувания баллона 30 с. Через 45 с концентрация становится максимальной, а при времени инфляции 60 с можно определить следы паклитакселя в крови, которые исчезают в течение ближайших 10 мин (5).
Первым баллоном с лекарственным покрытием, появившемся на рынке и прошедшим клинические испытания, стал баллон фирмы B/Braun - SeQuent Please, использующий технологию Paccocath DEB. При изготовлении баллона на обычный баллонный катетер наносят паклитаксель в дозе 3 мкг/мм2, соединенный с бесполимерным
матриксом, которым выступает контрастное вещество - йопромид. Гидрофильный характер йопромида и липофильные свойства паклитакселя обеспечивают равномерное высвобождение препарата и миграцию его в сосудистую стенку. Эффективность использования этого инструмента для коррекции рестенозов коронарных артерий показана в исследованиях PACCOCATH ISR I/II (Efficacy and Safety of Paclitaxel-Coated Ballons in Coronary In-Stent Restenosis). В рамках данных исследований 108 пациентов с рестенозами в коронарных стентах рандомизировали на 2 группы -для пластики обычными баллонами и баллонами с лекарственным покрытием. На основании 6-, 12-месячных и 2-летних наблюдений отмечено превосходство баллонов с лекарственным покрытием над обычными баллонами за счет как меньшего количества повторных реваскуляризаций, так и меньшей частоты значимых сердечно-сосудистых событий (6, 7).
Другим знаковым исследованием стал трайл PEPCAD II ISR (The Paclitaxel-Eluting PTCA-Ballon Catheter in Coronary Artery Disease to Treat In-Stent Restenosis: A Comparison to the Paclitaxel-Eluting Taxus Stent). В исследовании, включающим 131 пациента, сравнивали безопасность и эффективность использования баллона с лекарственным покрытием SeQuent Please по сравнению со стентом Taxus для коррекции in-stent рестенозов. В рамках исследования баллон с покрытием показал лучшие результаты, чем стент, по частоте бинарных рестенозов и показателю поздней потери просвета. При 3-летнем наблюдении между группами не было достоверных отличий в частоте повторных реваскуляризаций и значимых сердечно-сосудистых событий, при этом величина показателей в группе DEB была почти вдвое меньше (8, 9).
В исследование PEPCAD-DES (Treatment of Drug-eluting Stent (DES) In-Stent Restenosis With SeQuent Please Paclitaxel Eluting Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty (PTCA) Carter) вошло 110 пациентов с рестенозами в коронарных стентах с лекарственным покрытием, которые были рандо-мизированы на 2 группы: у первой группы коррекцию рестенозов выполняли посредством пластики баллоном с лекарственным покрытием SeQuent Please, а во второй группе обычным коронарным баллоном. При 6-месячном контроле отмечено, что
поздняя потеря просвета и частота повторных реваскуляризаций значительно ниже в группе баллонов с лекарственным покрытием. Через 36 мес также отмечена значительно более редкая частота повторных реваскуляризаций в данной группе - 19,4% против 36,8% и меньшая частота значимых событий - 20,8% против 52,6% (10).
Примыкают к данным исследованиям результаты, полученные в триале PEPCAD China ISR (A Prospective, Multicenter, Randomized Trial of Paclitaxel-Coated versus Paclitaxel-Eluting Stent for the Treatment of Drug-Eluting Stent In-Stent Restenosis). В этом исследовании сравнивались результаты, полученные при лечении рестенозов в стентах с лекарственным покрытием посредством баллона с лекарственным покрытием SeQuent Please или стента с лекарственным покрытием Taxus Liberte на территории Китая. В триал вошло 220 пациентов из 17 китайских клиник, рандомизированных в равных пропорциях по указанным группам; первичной конечной точкой считалась поздняя потеря просвета через 9 мес. По данным 9-месячной коронарографии отмечено отсутствие разницы в поздней потере просвета в обеих группах. Не было получено значимых различий в обеих группах по частоте повторных реваскуляризаций -15,5% в группе DEB и 17,5% в группе DES, а также по частоте значимых событий через год - соответственно 2,7 и 6,8% (11).
Баллон DIOR фирмы Eurocor первоначально использовал отличный от баллона SeQuent способ доставки лекарственного вещества, однако с 2009 г. фирма перешла на новую его модификацию, в которой использована сходная с Paccocath концепция. Эффективность баллона DIOR для лечения in-stent рестенозов показана в Valentines Trial (набор пациентов с 14 по 23 февраля 2010 г.), в который было включено свыше 250 пациентов из более чем 30 стран, включая российские клиники (в том числе 7 пациентов из Оренбургской областной клинической больницы). Контрольные исследования осуществили у 244 пациентов через 6-9 мес с момента операции. Совокупный показатель значимых сердечно-сосудистых событий составил 11,1%, а частота повторных реваскуляризаций - 7,4%, что позволило сделать вывод об эффективности и безопасности использования баллона DIOR II поколения для коррекции рестенозов в стентах (5, 12).
Баллон In.Pact Falcon, выпущенный на рынок фирмой Invatec, несет фирменное покрытие FreePac, содержащее мочевину и паклитаксель. При раскрытии баллона покрытие вступает в соприкосновение со стенкой артерии, при этом молекулы мочевины разделяют и высвобождают молекулы паклитакселя, повышая их растворимость и облегчая проникновение в стенку артерии. В исследовании BELLO (Balloon Elution and Late Loss Optimization), проводившемся в 15 клиниках Италии и включавшем 182 пациента, оценивали сравнительную эффективность использования баллона с лекарственным покрытием In.Pact Falcon и стента с лекарственным покрытием Taxus в коронарных сосудах малого диаметра. Первичной конечной точкой исследования была величина поздней потери просвета через 6 мес, которая составила в группе пациентов с баллоном In.Pact Falcon 0,09 ± 0,38 мм, а в группе со стентом Taxus - 0,3 ± 0,44 мм. Кроме того, частота больших событий и повторных реваскуляризаций была меньше в группе баллона с лекарственным покрытием - соответственно 10% против 16,3% и 7,8% против 11%. Таким образом, результаты исследования показали, что баллон In.Pact Falcon составляет серьезную конкуренцию стенту Taxus при первичных вмешательствах в коронарных сосудах малого диаметра (13). Серьезным достоинством данного баллона является наибольшая линейка размеров среди всех лекарственных баллонов.
Еще один баллон, представленный в настоящее время на рынке, - Pantera Lux фирмы Biotronik. Данный баллон, как и другие, использует в качестве лекарственного вещества паклитаксель, который располагается на доставляющем матриксе - бутирил-три-гексилцитрате (ВТНС) в ставшей уже стандартной дозе 3 мкг/мм2. Эффективность использования данного баллона для коррекции in-stent рестенозов как голометал-лических, так и стентов с лекарственным покрытием изучалась в проспективном мультицентровом триале FIM. Контрольные данные первых 45 пациентов через 6 мес были очень успешными: частота больших событий составила 7,7%, из которых был только один постпроцедурный нефатальный инфаркт миокарда и две повторные реваскуляризации (одна - целевого сосуда, одна - целевого поражения); поздняя потеря просвета составила 0,03 ± 0,35 мм, что позволило сделать вывод о возможности
успешного использования данного баллона с лекарственным покрытием для вмешательства при in-stent рестенозах как в покрытых, так и в голометаллических стентах (14).
Баллон Danubio фирмы Minvasis также имеет покрытие паклитакселем, расположенным в доставляющем матриксе - ВТНС; отличной является дозировка препарата -2,5 мкг/мм2. В исследовании DEBSIDE показаны возможности баллона в комплексе со стентом Nile PAX для лечения бифуркационных поражений: применение баллона для пластики боковой бранши после имплантации бифуркационного стента позволяет достичь низких показателей потери просвета и частоты рестенозов в боковой ветви (15).
Наконец, еще одним представленным на рынке баллоном с лекарственным покрытием является Protege фирмы Blue Medical. Его особенностью является своеобразное расположение лекарственного вещества, включенного в гидрофильное покрытие, на крыльях сложенного баллона (технология Wing-Seal).
Как видно из приведенного перечня, практически все реально применяемые в клинике баллоны с лекарственным покрытием имеют одинаковое принципиальное строение и используют в качестве лекарственного вещества паклитаксель. В течение достаточно длительного времени предпринимались попытки применения для покрытия баллона сиролимуса, имеющего преимущества перед паклитакселем в стентах с лекарственным покрытием. Тем не менее только недавно появились сообщения о реальном выходе на рынок баллона с покрытием сиро-лимусом (Magic Touch фирмы Concept Med.). В данном случае использована принципиально иная концепция нанесения лекарственного вещества - с использованием на-нопор с наполнителем на фосфолипидной основе, внутри которого инкапсулирован сиролимус, что еще требует клинического подтверждения на большом количестве пациентов (16). Доза препарата - 1,27 мкг/мм2. Тем не менее по данным производителя в первых исследованиях с данным баллоном продемонстрированы впечатляющие результаты - при анализе вмешательств на 120 поражениях через 12 мес реваскуляризация целевого поражения и общий показатель значимых сердечно-сосудистых событий равны всего 1,66%.
В данной работе представлен 7-летний опыт рутинного использования баллонов
с лекарственным покрытием разных видов для коррекции in-stent рестенозов в коронарных артериях.
Материал и методы
В отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения ГБУЗ "Оренбургская областная клиническая больница" с 2008 по 2015 г. для коррекции рестенозов коронарных артерий баллоны с лекарственным покрытием использованы у 212 пациентов. Характеристика пациентов и артерии, подвергнутые процедуре, приведены в табл.1.
Таблица 1. Характеристика пациентов и оперированные артерии
Показатель
Пол: мужской женский Артериальная гипертония Сахарный диабет: инсулинзависимый инсулиннезависимый Дислипидемия
Передняя нисходящая артерия Огибающая артерия Правая коронарная артерия Ветвь тупого края Задняя нисходящая артерия Заднебоковая ветвь Промежуточная ветвь Диагональная ветвь
Количество %
187 88,2
25 11,8
198 93,4
2 0,9
17 8,0
171 80,7
67 31,6
56 26,4
72 34,0
13 6,1
1 0,5
1 0,5
1 0,5
1 0,5
Таблица 2. Использованные баллоны с лекарственным покрытием
Название баллона Количество операций
SeQuent Please 46
Dior 48
In.Pact Falcon 119
Protégé 7
Всего 212 операций
(в 8 случаях у одного пациента
использовались баллоны
разных наименований)
Таблица 3. Виды стентов при первичной имплантации
Вид стента Количество пациентов
Стальные 98
Кобальт-хромовые 72
Паклитаксель-покрытые 15
Эверолимус-покрытые 5
Сиролимус-покрытые 8
Зотаролимус-покрытые 2
Биолимус-покрытые 12
Использовано 4 вида баллонов, покрытых паклитакселем, - SeQuent Please (B/Braune), Dior (Eurocor), In.Pact Falcon (Invatec) и Protégé (Blue Medical). Количественное распределение баллонов представлено в табл. 2.
Баллоны с лекарственным покрытием для коррекции рестенозов применялись как после имплантации голометаллических стентов (стальных и кобальт-хромовых), так и в случаях повторных сужений в различных стентах с лекарственным покрытием (табл. 3).
У 73 (34,4%) пациентов при первичных операциях было имплантировано от 2 до 3 стентов в один сосуд. В 4 случаях коррекция сужения с использованием баллонов с покрытием производилась в стентах, которые в свою очередь были установлены в in-stent рестенозы.
У 3 пациентов баллоны с лекарственным покрытием использовались повторно. В одном из этих наблюдений первично применялся баллон SeQuent Please, в другом -баллон Dior. Повторно в обоих случаях использован баллон SeQuent Please. У третьего пациента с достаточно протяженным поражением первично использовались 3 баллона Dior, а при повторном вмешательстве - In.Pact Falcon и Protégé. У 14 пациентов во время операции использовалось 2 баллона в одном сосуде одновременно; у 2 пациентов - 3 баллона одномоментно.
Первоначально мы использовали стандартную рекомендуемую методику использования баллонов с лекарственным покрытием, которая впоследствии была несколько модифицирована. К стандартным рекомендациям по применению баллонов с лекарственным покрытием, которые принципиально не отличаются у разных производителей, относятся: использование баллона с лекарственным покрытием диаметром, равным размеру имплантированного стен-та; время инфляции от 30 с до 1 мин; использование баллона только на одном сегменте, для покрытия всей длины применение дополнительного баллона (в ранних рекомендациях допускалось перемещение баллона и повторное его раскрытие, некоторые производители сохранили эту возможность до настоящего времени); краевое перекрытие стенозированного сегмента по крайней мере по 2 мм.
Крайне важным моментом является выбор поражения, для которого подходит данная методика. Более логичной пластика
в стенте представляется при фокальных ре-стенозах, тем не менее мы считаем допустимым применение метода и при достаточно протяженных поражениях. В последнем случае предпочтительно соблюдение по крайней мере двух условий: стенозирующий процесс не должен выходить за пределы стента, а бляшка предпочтительно должна носить гомогенный и равномерный характер.
Еще одним важным методическим моментом является правильная подготовка стеноза к воздействию баллоном с лекарственным покрытием. Предварительная пластика обычным баллоном перед воздействием DEB признается необходимой в большинстве случаев. Вместе с тем ангио-графическая оценка результата предварительной пластики не позволяет полноценно судить о ее эффективности. Во многих случаях ангиография не дает представления об остаточном стенозе, выраженности диссек-ции интимы, возможных краевых проблемах в стенте. Применение баллона с лекарственном покрытием при нераспознанной неоптимальной предилатации не позволяет достигнуть удовлетворительного результата операции в связи с факторами, не связанными с покрытым баллоном.
Обладая существенным опытом внутри-сосудистой визуализации, мы уже с первых случаев использования баллонов с лекарственным покрытием стали применять ее для контроля результатов вмешательства. С первых операций с применением DEB нами использовалось внутрисосудистое ультразвуковое сканирование с целью фиксации результатов процедуры и получения данных для последующего сравнения в отдаленном периоде (17). Внутрисосудистое УЗИ (ВСУЗИ) выполнялось на комплексах Oracle In-Vision (EndoSonics (Jomed) Abbott), s5 и s5i (Volcano) с использованием фазово-электронных датчиков Eagle Eye и Eagle Eye Gold. В связи с отсутствием необходимости в продольных измерениях преимущественно использовалась ручная протяжка датчика. Оценивалась выраженность диссекции интимы (не более 30% окружности, отсутствие выраженной флотации), остаточная толщина неоинтимы и степень стеноза по отношению к просвету стента после воздействия, а также полноценность расправления самого стента и его соответствие номинальным параметрам. Кроме того, пациентам назначалось программированное контрольное исследование - ангиография и
ВСУЗИ - с оценкой степени стеноза, толщины и площади неоинтимы, индекса потери просвета. Первоначально контрольное исследование назначалось через 3-4 мес. С накоплением опыта стало ясно, что возможный рестеноз формируется после пластики DEB несколько позже, чем после обычного баллона, в связи с чем с 2010 г. контрольное исследование стало назначаться через 6 мес.
С 2010 г. после внедрения в практику работы отделения оптической когерентной томографии (ОКТ) она стала использоваться для целей контроля с расчетом тех же параметров, что и при ВСУЗИ. Наконец, с 2011 г. ОКТ приоритетно используется при ангиопластике с применением DEB, поскольку обеспечивает принципиально новые возможности оценки результатов воздействия. Помимо значительно более точной информации о состоянии неоинтимы после предила-тации, ОКТ гораздо чувствительнее, чем ВСУЗИ, выявляет внутрипросветные тромбы. ОКТ выполнялась на аппаратах C7-XR/ Ilumien (LightLab/ St. Jude Medical) с датчиком C7 Dragonfly и Lunawave (Terumo) с датчиком FastView. Применялась механическая высокоскоростная (от 20 до 40 мм/с) протяжка датчиков. У первых 10 пациентов, как и при использовании ВСУЗИ, ОКТ применялась для контроля результатов пластики DEB. Однако после нескольких наблюдений, когда после применения баллона с лекарственным покрытием потребовалась имплантация стента (рис. 1, 2), был сделан вывод, что гораздо более информативным и клинически значимым является использование ОКТ до применения баллона с лекарственным покрытием при достижении ангиографиче-ски приемлемого результата после пластики обычным баллоном. В данном случае ОКТ позволяет подтвердить адекватность выполненного воздействия и избежать применения лекарственного баллона на неподготовленной должным образом основе (рис. 3). Значительная остаточная масса неоинтимы или выраженные диссекции интимы могут сделать использование баллона с лекарственным покрытием неэффективным (рис. 4). У всех последующих пациентов ОКТ использовалась именно на данном этапе операции (18).
Для окончательной пластики использовались баллоны с лекарственным покрытием диаметром от 2,5 до 4,0 мм, в среднем 3,3 ± ± 0,04 мм, и длиной 15,0, 20,0, 25,0, 30,0 и
Рис. 1. Контрольная ОКТ после воздействия DEB. Выявлена выраженная диссекция артерии дистальнее стен-та, невидимая при ангиографии. Произведена имплантация дополнительного стента.
Рис. 2. Контрольная ОКТ после ангиопластики DEB. В зоне ангиопластики на разных сегментах выявляются участки значительного остаточного объема бляшки, выраженной диссекции интимы с флотацией и тромботи-ческими наложениями. Выполнено стентирование эндопротезом с лекарственным покрытием.
Рис. 3. Выполнение ОКТ после предилатации обычным коронарным баллоном. Хороший результат воздействия служит основанием для пластики лекарственным баллоном. Ранее пациенту установлено 3 слоя стентов, хорошо различимых на поперечных срезах.
Рис. 4. Выполнение ОКТ после предилатации обычным коронарным баллоном.
а - выявлена выраженная диссекция с тромботическим компонентом, использование баллона с лекарственным покрытием нецелесообразно;
б - ангиографический и оптический результат после имплантации стента с лекарственным покрытием.
40.0 мм (в среднем 26,5 ± 6,9 мм, при использовании 2 или 3 баллонов длины суммировались). Среднее давление, использованное при пластике баллоном с лекарственным покрытием, - 12,1 ± 2,4 атм, время воздействия - от 30 до 60 с.
Результаты
Операции с использованием баллонов с лекарственным покрытием производились в период от 2 до 126 мес с момента первичной операции, в среднем через 16,97 ± 20,09 мес. До операции рестеноз в стенте по данным ангиографии в среднем составил 81,42 ± 10,93%, после операции -29,12 ± 11,95% по данным ангиографии, 36,51 ± 6,94% по данным ВСУЗИ и 46,96 ± ± 8,27% по данным ОКТ.
Контрольные инвазивные исследования выполнены у 167 больных (85,2% от подлежавших контролю в расчетные сроки, 16 пациентам к моменту анализа не подошел срок контрольного исследования). При этом контроль через 3 мес был выполнен в 46 случаях, контроль через 6 мес - в 113; 8 больных составили группу, которым контрольное исследование было выполнено в срок более 6 мес (в основном до 1 года от момента операции с использованием баллона). По данным контроля все пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа - удовлетворительный отдаленный результат - 124 (58,49%) (74,25% от группы контроля), 2-я группа - неудовлетворительный отдаленный результат - 43 (20,28%) (25,75% от группы контроля) и 3-я группа - пациенты, у которых контрольного инвазивного исследования не было, - 45 (21,23%) (не явившиеся - 29 (13,68%)).
При контрольных исследованиях в 1-й группе пациентов ангиографический стеноз в среднем составил 40,37 ± 13,44%, во 2-й группе - 72,18 ± 21,76%. Степень сужения по данным ВСУЗИ (выполнено в 43 случаях) в 1-й группе пациентов в среднем составила
42.1 ± 7,3% (во 2-й группе контрольное ВСУЗИ, как правило, не выполнялось). Степень сужения по данным ОКТ составила 53 ± 11,67%, выполнена в 77 наблюдениях.
Во время операции ВСУЗИ выполнены 69 пациентам. В 66 наблюдениях это были контрольные исследования после пластики баллоном с лекарственным покрытием, в 3 (выполненных после 2011 г. в связи с невозможностью использовать ОКТ) - после пре-дилатации стандартным баллоном.
Данные внутрисосудистого ультразвукового сканирования непосредственно после пластики баллоном с лекарственным покрытием и при контрольном исследовании были сопоставлены у 39 пациентов. Индекс потери просвета составил в среднем 0,20 ± 0,06 мм, среднее увеличение толщины неоинтимы - 0,12 ± 0,2 мм, исходная площадь неоинтимы - 3,9 ± 2,01 мм2, площадь неоинтимы при контрольном исследовании - 4,75 ± 2,22 мм2. При этом в 6 наблюдениях отмечались отрицательные значения индекса потери просвета, в 7 -уменьшение толщины и в 9 - уменьшение площади неоинтимы. Это может служить подтверждением реального ингибирования процессов клеточного роста вследствие действия лекарственного препарата, доставленного баллоном.
С использованием ОКТ было выполнено 195 исследований у 135 пациентов. Во время операции в качестве промежуточного либо окончательного контроля метод применен у 119 пациентов. У 10 больных при промежуточном контроле выявлены выраженные диссекции, что заставило отказаться от использования баллонов с лекарственным покрытием и потребовало имплантации стентов. В 5 (50%) из этих наблюдений ангиографически диссекции были не выражены. У 2 пациентов ОКТ применялась на промежуточном этапе операции дважды. Это было связано с тем, что при первом контроле пластика была недостаточно эффективна (стеноз по площади 60%, большая площадь неоинтимы, недостаточная остаточная площадь просвета). Выполнялась дополнительная пластика баллоном большого диаметра с последующим контролем ОКТ (рис. 5). Удалось добиться в обоих случаях увеличения остаточной площади просвета и уменьшения стеноза по площади до 45%.
Для контроля отдаленных результатов применения баллонов с лекарственным покрытием ( через 6 мес после операции) метод ОКТ использован у 110 пациентов. Данные ОКТ непосредственно после пластики баллоном с лекарственным покрытием и при контрольном исследовании были сопоставлены у 63 пациентов. Индекс потери просвета составил в среднем 0,10 ± ± 0,37 мм, среднее увеличение толщины неоинтимы - 0,05 ± 0,22 мм, площадь неоинтимы непосредственно после операции -3,88 ± 1,34 мм2 (от 1,0 до 7,27 мм2), площадь неоинтимы при контрольном исследова-
Рис. 5. Дополнительные воздействия у 2 пациентов после контрольной ОКТ.
а - результат предилатации режущим баллоном. Хорошо видны места воздействия лезвий, однако полученный просвет недостаточен; б - после дополнительной пластики баллоном большего диаметра получен удовлетворительный результат, выполнена пластика баллоном с лекарственным покрытием; в - данные исходной ОКТ при рестенозе в стенте. Стеноз по площади 68%, минимальный диаметр 1,56 мм, площадь просвета 2,20 мм2; г - контрольная ОКТ после ангиопластики баллоном 3,0 - 14,0 мм. Недостаточный эффект пластики. Стеноз по площади 47,5%, минимальный диаметр 2,44 мм, площадь просвета 4,68 мм2; д - ОКТ после дополнительной пластики баллоном 3,5-14,0 мм. Стеноз по площади уменьшился до 32,2%, минимальный диаметр увеличился до 2,65 мм, площадь просвета - до 6,31 мм2. Хороший результат предилатации, выполнена пластика баллоном с лекарственным покрытием.
нии - 4,37 ± 1,65 мм2 (от 1,63 до 10,61 мм2). Таким образом, за 6 мес площадь неоинтимы увеличилась всего на 12,6%, что свидетельствует о достаточной эффективности баллонов с лекарственным покрытием при рестенозах в стентах.
В 19 наблюдениях отмечались отрицательные значения индекса потери просвета, в 21 - уменьшение толщины и в 19 - уменьшение площади неоинтимы, что также служит подтверждением реального ингиби-рования процессов клеточного роста вследствие действия лекарственного препарата, доставленного баллоном (рис. 6).
Гемодинамически значимое поражение в отдаленные сроки после операции зафиксировано в 46 (21,7%) случаях. В 3 из них выполнена повторная пластика баллоном с лекарственным покрытием, в 1 случае -пластика обычным коронарным баллоном, в 38 имплантированы стенты с лекарствен-
ным покрытием, в 2 наблюдениях повторное вмешательство не производилось в связи с диффузным характером поражения дис-тального русла, 2 пациента были направлены на АКШ.
Обсуждение
Опыт достаточно регулярного использования баллонов с лекарственным покрытием для лечения ¡п^еП рестенозов, на наш взгляд, свидетельствует о необходимости дифференцированного и взвешенного подхода к выбору данного способа лечения. Несмотря на простоту и содружественность данной методики, не требующей использования каких-то особых клинических приемов, поверхностное отношение к ее выполнению не позволит полностью раскрыть потенциал метода. В связи с этим большое значение имеет как соблюдение рекомендаций производителей по применению
Рис. 6. Ближайшие и отдаленные результаты DEB у больного с рестенозом ПНА. а - исходная ангиограмма первичного поражения; б - результат первичной операции: имплантировано 2 стента от устья ПНА (SatinFlex 3,5-25,0 и CC Flex 3,0-38,0); в - рестеноз в проксимальном стенте через 15 мес после операции; г - результат пластики с использованием баллона SeQuent Please 3,5-20,0, остаточный стеноз по данным ангиографии 20,64%; д - контрольная ОКТ после пластики баллоном с лекарственным покрытием: остаточный стеноз 37,27%, площадь интимы 4,76 мм2; е - контрольная ангиография через 6 мес, остаточный стеноз 20%; ж - контрольная ОКТ через 6 мес, остаточный стеноз 35,41%, индекс потери просвета отрицательный —0,1 мм, толщина интимы увеличилась на 0,02 мм, а площадь интимы уменьшилась до 4,71 мм2. Стрелками обозначено место воздействия.
баллонов, так и творческое использование специалистами накопленного опыта.
Применение внутрисосудистой визуализации в этом отношении является достаточно показательным. Первоначально используя ВСУЗИ, а затем и ОКТ для получения точных количественных данных о результатах операции, с накоплением опыта анализа этих данных мы убедились в необходимости трансформации подхода и перенесения внимания в первую очередь на контроль результатов предилатации, предшествующей использованию баллона с лекарственным покрытием. Исключение случаев с неоптимальным состоянием интимы и просвета после предварительной пластики позволяет более эффективно использовать собственно достоинства баллона с лекарственным покрытием, способствует более полноценной и эффективной отдаче лекарственного вещества. Необходимо отметить, что равно-
мерное распределение лекарства по интиме сосуда потенциально является одним из достоинств применения лекарственных баллонов, поэтому получение после воздействия достаточно гомогенной поверхности имеет большое значение. Подтвердить такой результат могут только средства внутрисосу-дистой визуализации, в первую очередь ОКТ с ее высоким уровнем разрешения.
Цели оптимальной отдачи лекарственного вещества служит еще одна технологическая особенность операции, полученная нами эмпирическим путем. Для достижения более плотного контакта поверхности баллона со стенкой сосуда и соответственно более полноценной отдачи лекарственного вещества в большинстве случаев мы применяли баллон с лекарственным покрытием диаметром на 0,25-0,5 мм больше, чем первично имплантированный стент (после предилатации обычным баллоном диаметром,
равным размеру стента). Как правило, мы применяли при предилатации средние цифры давления имплантации - 12 ± 2 атм, а при воздействии баллоном с лекарственным покрытием - номинальные показатели - 8-10 атм.
Мы придерживаемся подхода о системном выполнении программированной контрольной ангиографии в среднеотдаленном послеоперационном периоде, через 6 мес после воздействия DEB. Целесообразность такого контроля связана не только с возможностью объективно оценить эффективность метода, но и со своевременным выявлением возможных повторных проблем в зоне реконструкции у пациентов повышенного риска возникновения таковых. В итоге из 46 случаев, выявленных при контроле повторных значимых сужений, в 42 (91,3%) произведены повторные эндоваскулярные вмешательства, т.е. вторичная проходимость во всей группе пациентов составила 98,1%.
Полученная в нашем опыте частота повторных сужений после использования баллонов с лекарственным покрытием -21,7%, на первый взгляд, кажется не слишком низкой. Нам не удалось подтвердить низкие показатели значимых сердечнососудистых событий, полученные в приведенных выше исследованиях, в реальной клинической практике. Мы считаем в повседневных реалиях применение стентов с лекарственным покрытием более эффективным способом лечения рестенозов в стентах с точки зрения частоты повторных реваскуляризаций. Вместе с тем при соответствующих условиях целесообразно по возможности отодвигать сроки дополнительной многослойной металлизации стен-тированного сегмента. Ситуации, подобные отраженной на рис. 3, когда в зоне поражения имеются 3-4 слоя металла, при отсутствии такого инструмента, как баллоны с лекарственным покрытием, стали бы тупиковыми. С другой стороны, пластика in-stent рестенозов обычными баллонами приводит к 50% повторным сужениям. Все это свидетельствует о том, что баллоны с лекарственным покрытием являются необходимым элементом оснащения активно работающих рентгенохирургических отделений.
Ниже мы приводим методику применения баллонов с лекарственным покрытием в нашей модификации:
1. Диаметр баллона для предилатации должен соответствовать диаметру ранее имплантированного стента, а баллона с лекарственным покрытием - превышать диаметр ранее имплантированного стента на 0,25-0,5 мм.
2. Время инфляции до 1 мин, но не менее 45 с.
3. Использование лекарственного баллона только на одном участке, для покрытия всей длины поражения рекомендуется дополнительный баллон.
4. В случае использования нескольких баллонов рекомендуется краевое перекрытие по крайней мере по 2 мм.
5. Выполнение контрольных ОКТ (предпочтительнее) или ВСУЗИ после полноценной предилатации поражения обычным баллоном для оценки эффективности пластики и принятия решения о последующем применении баллона или стента с лекарственным покрытием.
6. Целесообразна контрольная корона-рография через 6 мес с выполнением контрольных ОКТ или ВСУЗИ для оценки отдаленного результата и своевременного приня тия решения о воз мож ном до пол ни -тельном воздействии.
Заключение
Пластика баллонами с лекарственным покрытием позволяет расширить возможности рентгенэндоваскулярного лечения рестено-зов в коронарных сосудах. Важно, что использование баллонов с лекарственным покрытием не требует принципиального изменения технологии операции и не усложняет вмешательство. В то же время большое значение для благоприятного непосредственного и отдаленного результата имеют соблюдение правил использования баллонов с лекарственным покрытием и подготовка сосуда к использованию данного баллона. Применение ВСУЗИ и ОКТ для качественного и количественного контроля во время операции с применением DEB позволяет повысить эффективность данных операций, избежать интраоперационных осложнений, а также достоверно оценить отдаленные результаты. Использование баллонов с лекарственным покрытием не сопровождается какими-либо специфическими осложнениями во время операции и в отдаленном периоде.
Список литературы
1. Базылев В.В., Шматков М.Г., Морозова Е.В. Сравнительные результаты эндоваскулярного лечения рестенозов после имплантации непокрытых металлических стентов. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012, 4, 21-24.
2. Федорченко А.Н. Рестеноз как основная проблема после чрескожных коронарных вмешательств: Автореф. дис ... д-ра мед. наук. Новосибирск, 2009, 42 с.
3. Крестьянинов О.В. Баллонный катетер с покрытием в лечении больных с рестенозом после коронарного стентирования: Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 2011, 26 с.
4. Vaquerizo B., Arzamendi A., Cuscullida J.C., Penaranda A.S. Update on drug-eluting ballons for percutaneous coronary interventions. EMJ Int. Cardiol. 2013, 1, 80-90.
5. Posa A., Nyolczas N., Hemetsberger R. et al. Optimization of Drug-Eluting Balloon use for safety and efficacy: Evaluation of the 2nd generation paclitaxel-eluting DIOR-balloon in porcine coronary arteries. Catheter. Cardiovasc. Interv. 2010, 76, 395-403.
6. Scheller B., Hehrlein C., Bocksch W. et al. Treatment of Coronary In-stent Restenosis with a Paclitaxel-Coated Balloon Catheter. N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2113-2124.
7. Scheller B., Hehrlein C., Bocksch W. et al. Two year follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter. Clin. Res. Cardiol. 2008, 97 (10), 773-781.
8. Underborden M., Vallbracht C., Cremers B. et al. Paclitaxel-Coated Balloon Catheter Versus Paclitaxel-Coated Stent for the Treatment of Coronary In-Stent Restenosis. Circulation. 2009, 119, 2986-2994.
9. Unverdorben M., Vallbracht C., Cremers B. et al. Paclitaxel-coated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent restenosis: the three-year results of the PEPCAD II ISR study. EuroIntervention. 2015, 11 (8), 926-934.
10. Ritger H., Waliszewski M., Brachmann J. et. al. Long-Term Outcomes After Treatment With a Paclitaxel-Coated Balloon Versus Balloon Angioplasty. JACC: Cardiovasc. Interv. 2015, 8 (13), 1695-1700.
11. Xu B., Gao R., Wang J. et al. A Prospective, Multicenter, Randomized Trial of Paclitaxel-Coated Balloon Versus Paclitaxel-Eluting Stent for the Treatment of Drug-Eluting Stent In-Stent Restenosis. JACC: Cardiovasc. Interv. 2014, 7 (2), 204-211.
12. Stella P.R., Belkacemi A., Waksman R. et al. The Valentines Trial: results of the first one week worldwide multicentre enrolment trial, evaluating the real world usage of the second generation DIOR paclitaxel drug-eluting balloon for in-stent restenosis treatment. Eurolntervention. 2011, 7 (6), 705-710.
13. Latib A., Colombo A., Castriota F. et al. A randomized multicenter study comparing a paclitaxel drug-eluting balloon with a paclitaxel-eluting stent in small coronary vessels: the BELLO (Balloon Elution and Late Loss Optimization) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60 (24), 2473-2480.
14. Hehrlein C., Richardt G., Wiemer M. et al. Description of Pantera Lux paclitaxel-releasing balloon and preliminary quantitative coronary angiography (QCA) results at six months in patients with coronary in-stent restenosis. Eurolntervention. 2011, 7, 119-124.
15. Berland J., Lefevre T., Brenot P. et al. DANUBIO - a new drug-eluting balloon for the treatment of side branches in bifurcation lesions: six-month angiographic follow-up results of the DEBSIDE trial. EuroIntervention. 2015, 11 (8), 868-876.
16. Lemos P.A., Farooq V., Takimura C.K. et al. Emerging technologies: polymer-free phospholipid encapsulated sirolim-us nanocarriers for the controlled release of drug from a stent-plus-balloon or a stand-alone balloon catheter. EuroIntervention. 2013, 9 (1), 148-156.
17. Демин В.В., Демин А.В., Желудков А.Н. и др. Баллоны с лекарственным покрытием: новый подход к проблеме рестенозов. В кн.: Рентгеноэндоваскулярная диагностика и лечение: достигнутые рубежи и перспективы развития; Под ред. В.В.Демина. Оренбург, 2010, 81-92.
18. Демин В.В., Демин Д.В., Долгов С.А. и др. Первый опыт применения оптической когерентной томографии при плановых оперативных вмешательствах на коронарных артериях. В кн.: Ультразвуковые и лучевые технологии в клинической практике; Под ред. В.А. Сандрикова, Е.П. Фисенко, Т.Ю. Кулагиной. М., 2012, 25-30.
