CC BY
173
Стенты с лекарственным покрытием
Чи Хэнг Ли, Пэтрик У. Серруйз1 Медицинский центр Эрасмус, Роттердам, Нидерланды
Аннотация
Несмотря на успехи, достигнутые в последнее десятилетие в стентировании коронарных артерий, остается нерешенной проблема рестеноза - повторного сужения внутри стента, возникающего из-за гиперплазии неоинтимы. Гиперплазия интимы -это реакциия на повреждение, наносимое стентом; она заключается преимущественно в размножении гладкомышечных клеток и отложении внеклеточного мат-рикса. Стратегия предотвращения рестеноза внутри стента, основанная на локальном применении препаратов, обладающих антипролиферативным действием, в последнее время приобретает все больше сторонников. Беспрецедентные результаты были достигнуты в ранних клинических исследованиях со стентами, покрытыми сиролимусом. Первое клиническое исследование со стентами, покрытыми сиролимусом FIM, дало удивительные результаты: у больных с первичной ангиопластикой процент рестеноза составил 0%. В первом проспективном, двойном слепом, многоцентровом исследовании RAVEL у 238 пациентов с первичными поражениями коронарных артерий методом случайной выборки сравнивали результаты ангиопластики со стентами, выделяющими сиролимус и стентами без покрытия (Bx Velocity). За шесть месяцев частота рестенозов в группе сиролимуса составила 0% по сравнению с 26,6% в контрольной группе. Уменьшение просвета артерии в отдаленном периоде (т. н. поздняя потеря просвета) в группе сиролимуса, по данным ангиографии, оказывалось существенно меньшим, а количество серьезных сердечных осложнений было значительно ниже. Испытание SIRIUS до сих пор было самым крупным исследованием по стентам с сиролимусовым покрытием. Оно проводилось в 53 центрах США, был обследован 1101 случайным образом выбранный пациент с первичны-
1 Professor Patrick W. Serruys MD, Ph.D.
Head, Department of Interventional Cardiology
Thoraxcenter, Bd-408
Erasmus Medical Center Rotterdam
Dr. Molewaterplein 40
3015 GD Rotterdam
Rotterdam-The Netherlands
Fax: 31-10-4369154
E-mail: Serruys@card.azr.nl
ми поражениями коронарных артерий. Всем больным были имплантированы стенты, выделяющие сиролимус, и обычные стенты. В недавно установленных окончательных результатах исследования показано значительное уменьшение частоты рестенозов, поздних потерь просвета артерий и необходимости в повторной реваскуляризации у больных в группе сиролимуса. Также обнадеживают первичные результаты использования выделяющих сиролимус стентов для лечения рестеноза, возникшего внутри ранее установленного стента. Нерандомизированное исследование показало, что частота повторного рестеноза составляет менее 10%. По сравнению со стандартным коронарным стентом стент, выделяющий си-ролимус, перспективен для предотвращения пролиферации неоинтимы, профилактики рестеноза и связанных с ним неблагоприятных клинических последствий.
Введение
Стентирование коронарных артерий по сравнению с баллонной ангиопластикой сокращает частоту рестеноза, что в первую очередь связано с уменьшением обратного эластического сужения сосуда (эффект recoil) и предотвращением отрицательного ремоделирования сосудов [1, 2].
Имплантация стентов в коронарные артерии на сегодняшний день является наиболее часто применяемым способом реваскуляризации сердца. В настоящее время в мире выполняется приблизительно 1,7 миллиона коронарных стентирова-ний в год. Однако имплантация стента часто вызывает рестеноз внутри стента (РВС) из-за повреждения эндотелия сосуда и последующей гиперплазии неоинтимы, которая происходит преимущественно в первые 6 месяцев [3]. Частота РВС варьируется в пределах 10-40% и зависит от особенностей пациента [4], вида поражения [5, 6] и характера вмешательства [7, 8]. РВС трудно поддается лечению, у 30-80% пациентов развивается повторный рестеноз вне зависимости от стратегии лечения [11]. Внутрикоронарная бра-хитерапия (имплантация радиоактивных зерен) является единственным средством
лечения РВС с доказанной эффективностью [12]. Однако уровень рестеноза при этом уменьшается умеренно, и широкое распространение внутрикоронарной бра-хитерапии ограничено потенциальными побочными эффектами, такими, как краевой эффект [13], пространственное несоответствие [14], замедленная эндотелиза-ция [15] и поздние тромбозы [16].
За последние два десятилетия усилия по предотвращению рестеноза при помощи системной фармакотерапии не увенчались успехом [17-19]. В клинических условиях были исследованы различные лекарства, однако результаты были неудовлетворительные. Местное применение лекарств по сравнению с системным имеет очевидные преимущества. Активное лекарство «доставляется» к сосуду точно в месте его поражения. При местном применении лекарств можно достичь более высокой концентрации активного вещества в тканях, в то время как при системном применении концентрация лекарства остаётся минимальной, что позволяет избежать токсичного воздействия на организм. Идея сочетания механического каркаса с местным фармакологическим воздействием появилась на заре применения стентов. Цель - достичь контролируемого выделения лекарств из инертного покрытия. Применяемые ранее матрицы, содержащие лекарство, оказались бионесовместимыми [20]. Однако недавно были созданы микрометрические покрытия, выделяющие адекватные дозы лекарств. Теперь внимание сосредоточено на использовании эндопротезов коронарных артерий в качестве средств для местной доставки лекарств с целью противоресте-нозной терапии. В настоящее время проводится изучение ряда антипролифера-тивных средств с точки зрения их эффективности и безопасности применения для предотвращения рестеноза внутри стен-та. Два из них - сиролимус и паклитаксель изучены на различных моделях стентов, их клиническая эффективность продемонстрирована в рандомизированных исследованиях [21].
Механизм рестеноза
Понимание патофизиологического механизма, лежащего в основе рестеноза, позволяет вмешиваться в этот процесс более избирательно. Рестеноз происходит из-за совокупности ряда факторов: эластического сужения сосуда, тромбоза, гиперплазии неоинтимы и негативного ремоделирования сосудов.
1. Эластическое сужение сосудов -рекойл - является следствием естественных эластических свойств кровеносных сосудов, проявляющихся в ответ на растяжение. Оно происходит непосредственно после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).
2. Тромбоз. При вмешательстве происходит оголение эндотелия, разрыв интимы и повреждение среднего слоя сосуда. Данные повреждения ведут к скоплению тромбоцитов и образованию тромба. Этот процесс было предложено считать основным механизмом рестеноза после коронарного вмешательства. Скопившиеся тромбоциты представляют собой источник аттрактантов и митогенов для гладкомышечных клеток (ГМК). Кроме того, в качестве основного фактора, способствующего миграции ГМК, рассматривается фактор роста тромбоцитов (ФРТ), выделяемый клетками эндотелия и макрофагами. Гипотеза, согласно которой тромб представляет собой ядро процесса рестеноза, была подтверждена в клинических исследованиях, проведенных с использованием ангиоскопии и свидетельствующих о раннем образовании тромбов после ЧТКА. Кроме того, воспаление, по-видимому, также играет важную роль в развитии рестеноза, поскольку в месте повреждения сосуда лейкоциты обнаруживаются рано и в большом количестве.
3. Гиперплазия неоинтимы. ГМК играют основную роль в процессе рестеноза благодаря их способности к миграции, делению и синтезу внеклеточного мат-рикса (ВКМ) при стимуляции. В поврежденном сосуде ГМК вступают в фазу пролиферации и перемещаются в интиму через поврежденную внутреннюю эластичную мембрану. В данном процессе важную роль играют металлопротеина-зы. После этого они продолжают делиться и синтезировать ВКМ, который составляет в конечном итоге объем рестеноти-ческого поражения. Гиперплазия неоинтимы преимущественно представлена низкоклеточной тканью. Составляющие ВКМ - гиалоронан, фибронектин, остео-понтин и витронектин - также способствуют миграции ГМК. Более того, реорганизация ВКМ, а также замещение молекул коллагеном может привести к сокращению стенки сосуда. Недавние эксперименты свидетельствуют о том, что кроме ГМК адвентициальные миофибробла-сты также делятся и перемещаются в неоинтиму, и играют важную роль в снаб-
жении интимального слоя пролифераци-онными клеточными элементами при ре-стенозе. Клетки адвентиция также принимают участие в процессе ремоделирова-ния сосуда, поскольку миофибробласты способны осуществлять синтез коллагена и приводить к сокращению ткани, как, например, это происходит при заживлении ран.
4. Негативное ремоделирование сосудов. Возможность использования стента как армирующего устройства стала очевидной после того, как экспериментальные и клинические исследования подтвердили важную роль раннего эластического сужения и отрицательного ремоде-лирования сосудов в развитии рестеноза [22]. Благодаря внутрисосудистым ультразвуковым исследованиям (ВСУЗИ) стало понятно, что потеря просвета сосуда в поздние сроки, рестеноз после ЧТКА происходит не столько из-за гиперплазии интимы, сколько из-за отрицательного ремо-делирования сосуда. Относительная роль ремоделирования сосуда и неоинтималь-ной гиперплазии в развитии рестеноза может значительно различаться у разных пациентов и даже на разных участках одного и того же сосуда. Конечным клиническим последствием вышеописанных процессов является позднее повторное сужение просвета артерии. Все это открывает широкое поле для фармакологических вмешательств.
Системная фармакологическая терапия
До признания существования явления ремоделирования сосудов предполагалось, что гиперплазия неоинтимы является единственным механизмом развития рестеноза после ЧТКА. На основании этого предположения было проведено несколько клинических испытаний, направленных на предотвращение ресте-ноза с помощью различных фармакологических средств (таблица 1). Общим для них являлось то, что эти препараты применялись системно, т. е. перорально или парентерально. Хотя в большинстве случаев терапия основывалась на строгих научных данных, полученных на основании предварительных экспериментальных исследований или без них, результаты, за несколькими исключениями, оказались разочаровывающими [23]. В большинстве случаев предпосылки для тестирования того или иного фармакологического средства или принципа казались обоснованными. Объяснять неод-
нократные неудачи предлагалось тем фактом, что при системном введении лекарства в поврежденных артериях не достигается концентрация препарата, необходимая для влияния на процесс рес-теноза. Другими словами, дозы лекарств, применяющиеся при системном введении, не могут эффективно блокировать целый каскад ответных реакций сосуда на повреждение.
Селективная фармакотерапия
Учитывая безуспешность системного введения фармакологических средств как метода борьбы с рестенозом, многообещающей представляется местная терапия, направленная на блокирование фактора роста, выделяемого тромбоцитами, или эндотелиального фактора роста. В экспериментальных моделях рестеноза у животных было доказано уменьшение образования неоинтимы при местном - селективном - применении некоторых агентов.
До сих пор только некоторые из них, включая гепарин, стероиды, олигодеокси-нуклеотиды (ОДН) со сложными цепями и цитохалазин Б, дошли до клинических испытаний. Общие результаты принесли разочарование. Более того, возникли проблемы, связанные с повреждением интимы устройствами, используемыми при доставке лекарств, и, как следствие, гиперплазия интимы [24, 25]; и отмечались даже случаи смещения стента [26]. Нерешенными оставались проблемы, связанные с низкой эффективностью доставки лекарств и быстрым их вымыванием. Возможные решения этих проблем включают развитие стратегий для направления лекарств посредством использования антител, действующих в месте поражения [27]. Более того, по мере признания того факта, что стенты благодаря своим физическим свойствам играют ключевую роль в достижении лучших клинических результатов, также становится очевидным и то, что они имеют огромный потенциал в качестве средств для доставки лекарств.
Стенты, выделяющие лекарства Стент, выделяющий лекарство, обычно состоит:
а) из металлической основы;
б) из полимерного слоя, на который абсорбировано лекарство или с которым лекарство смешано;
в) иногда - из защитного полимерного слоя, который предотвращает раннее вымывание лекарства;
д) из собственно лекарства.
Таблица 1. Стенты, выделяющие лекарства
Автор/работа Год N Способ баллон, Б стент, С Препарат Курс Результат
Гепарин и НМГ
ERA 1994 458 Б Эноксапарин 40 мг в день, после операции, в теч. 1 мес. Рестеноз 52% против 51% (плацебо) (р=НД). Эноксапарин, незначительные кровотечения
REDUCE 1996 652 Б Ревипарин 7000 ед. вв до, 10500 ед. вв в теч. 24 час. и после 3500 ед.х2 р/с в теч. 28 дней после операции Рестеноз 33% против 34,4% (плацебо) (р=НД). Поздняя потеря 0,25 против 0,29 мм (плацебо) (р=НД). ССП 31,7% против 30% (плацебо) (р=Ыв)
FACT 1997 354 Б Надропарин 0,6 мл 10250 МЕ/мл п/к 4 р/с за 3 дня до, и в теч. 3 мес. после операции Рестеноз 52% против 49% (плацебо) (р=НД). МШ 1,4 против 1,9 (плацебо) (р=НД). ССП 30,3% против 29,6% (плацебо) (р=НД)
Gimple et al 1999 565 Б Ардепарин 50 ед./кг (малая доза, МД) или 100 ед./кг (большая доза, БД) п/к 2 р/с в теч. 3 мес. после операции Рестеноз 33% (БД) против 30% (МД) против 34% (плацебо) (р=НД)
Grassman et al 2001 120 Б Цертопарин По собственному усмотрению в теч. 3 мес. после операции Рестеноз 31% против 49% (плацебо) (р=НД). Поздняя потеря 0,14 против 0,19 мм (плацебо) (р=НД). МШ 1,4 против 1,5 мм (плацебо) (р=НД)
Garachemani et al 2002 191 Б и С Гепарин и кумадин 12-24 час. введение гепарина и кумадина в теч. 6 мес. после операции Рестеноз 33% против 30% (плацебо) (р=НД). Диаметр стеноза 39% против 40% (плацебо) (р=НД)
Стероиды
Stone et al 1989 102 Б Метилпреднизолон и преднизолон 125 мг в/м на ночь и утром до операции, после преднизолон 60 мг внутрь днем в теч. 1 нед. после операции Рестеноз 36% против 40% (плацебо) (р=НД)
M-HEART 1990 915 Б Метилпреднизолон 1,0 г вв 2-24 час. до операции Рестеноз 40% против 39% (плацебо) (р=НД)
Lee et al 1999 140 С Метилпреднизолон 1,0 г вв 6-12 час. до операции Рестеноз 18% против 19% (плацебо) (р=НД)
Статины
Sahni R 1991 157 Б Ловастатин 20-40 мг в день в зависимости от уровня холестерина Рестеноз12% против 44,4% (плацебо) (р менее 0,001)
LRTS 1994 404 Б Ловастатин 40 мг 2 р/с, начиная за 7-10 дней до операции Рестеноз 39% против 42% (плацебо) (р=НД). Диаметр стеноза 44% против 46% (плацебо) (р= НД). МДС 1,4 против 1,5 мм (плацебо) (р= НД)
SHIPS 1996 207 Б Правастатин 10 мг 2 р/с, начиная с 10 мг и 3 мес. после операции Рестеноз 29% против 39% (плацебо) (р=НД). Рестеноз (значимое поражение) 9% против 45% (плацебо) (р < 0.05)
PREDICT 1997 695 Б Правастатин 40 мг в день в теч. 6 мес. после операции Рестеноз 39% против 44% (плацебо) (р=НД). МШ 1,5 против 1,5 мм (плацебо) (р= НД)
FLARE 1999 1054 Б Флювастатин 40 мг 2 р/с за 2-4 нед. до и 6 мес. после операции Рестеноз 28% против 31% (плацебо) (р=НД). Поздняя потеря 0,23 против 0,23 мм (плацебо) (р=НД). Смерть или инфаркт миокарда 1,4 против 4,0 (плацебо) (р=0,025)
CLAPT 1999 226 Б Ловастатин 33 мг (средняя доза), начиная за 10 дней до операции Рестеноз 22% против 28% (без ловастатина) (Р=НД)
Антиоксиданты
Watanabe et al 1996 118 Б Пробукол 0,5 мг в день, начиная не менее чем за 7 дней до, и в теч. 3 мес. после операции Рестеноз 20% против 40% (плацебо) (р < 0,05)
APPLE 1996 200 Б Пробукол (П) и ловастатин (Л) Р 500 мг 2 р/с и 1_ 20 мг 2 р/с, начиная за 48 ч. до, и в теч. 24 час. после операции Рестеноз 50% против 44% (плацебо) (р=НД)
PART 1997 101 Б Пробукол 1000 мг начиная за 4 нед. до, и в теч. 24 нед. после операции Рестеноз 23% против 58% (плацебо) (р=0,001). МШ 1,5 против 1,1 мм (плацебо) (р=0,02). Поздняя потеря 0,4 против 0,6 мм (плацебо) (Р=НД)
MVP 1997 317 Б Пробукол (П) и мультивитамин (М) Плацебо, Р (500 мг), М или Р (500 мг)+М, все 2 р/с, начиная за 4 нед до, в теч. 6 мес. после операции Рестеноз 21% (П) против (29% (П + М) против 40% (М) против 39% (плацебо) (р=0,009 по П против группы без П). Повторная ангиопластика: 11% против 16%, против 24%, против 27% (р=0,009 П против группы без П)
EUROCARE 2000 406 Атркт Карведилол 25 мг 2 р/с, начиная за 24час. до, и в теч. 5мес. после операции Рестеноз 24% против 23% (плацебо) (р=НД). ^ 15% против 16% (плацебо) (р=НД). МШ 2 против 2 мм (плацебо) (р=НД). Выживаемость без осложнений 80% против 79% (плацебо) (р=НД)
Антагонисты кальция
CAPARES 2000 635 Б Амлодипин 10 мг в день, начиная за 2нед. до, и в теч. 4мес. после операции Поздняя потеря: 0,3 против 0,3 мм (плацебо) (р=НД). Повторная чрескожная котетерная ангиопластика 3,1% против 7,3% (плацебо) (р < 0.05)
Ингибиторы АПФ
MERCATOR 1992 735 Б Цилазаприл 2,5 мг в вечер после операции и 5 мг 2 р/с в теч. 6 мес. РС 8,9% против 8,6% (плацебо) (р=НД)
Desmet et al 1994 509 Б Фосиноприл 10 мг за 18 час. и 20 мг за 4 час. до операции и 40 мг в день в теч. 6 мес. Рестеноз 46% против 41% (плацебо) (р=НД)
MARCATOR 1995 1436 Б Цилазаприл 1 или 2,5 мг вечером после операции и 1,5 или 10 мг 2 р/с в теч. 6 мес. Диаметр стеноза 36% (1 мг) против 35% (5), против 35% (10), против 35% (плацебо) (р=НД). Рестеноз 40% (1 мг) против 36% (5), против 34% (10), против 33% (плацебо) (р=НД)
PARIS 2001 345 С Квинаприл 40 мг в день, начиная за 48 час. после операции, и в теч. 6 мес. для пациентов с генотипом АПФ РР Рестеноз 37% против 24% (плацебо) (р=НД). Поздняя потеря: 1,11 против 0,76 мм (р < 0,05)
Автор/работа Год N Способ баллон, Б стент, С Препарат Курс Результат
Ellis et al 2002 1589 Б и С Любой ингибитор ангиотензин-конвер-тирующего энзима Без строго режима (под наблюдением врача) Стент: реваскуляризация - 6% против 12% (плацебо) (р < 0,001). Баллон: реваскуляризация - 14% против 14% (плацебо) (р=НД)
Трапидил
STARC 1994 254 Б Трапидил (Т) или аспирин (А) Т 100 мг 3 р/с или А 100 мг за 3 дня до, и в теч. 6 мес. после операции Рестеноз 24% против 40% (Т против А) (р < 0,01)
Galassi et al 1999 118 С Трапидил (Т) или аспирин (А) Т 400 мг в день или А 325 мг в день в теч. 1 мес. Рестеноз 30% против 29%(Т против А) (р=Ыв). Побочный эффект 2% против 2% (Т против А) (р=Ыв)
TRAPIST 2001 303 С Трапидил 200 мг за 1 час до операции и каждый день в теч. 6 мес. Рестеноз 31% против 24% (плацебо) (р=Ыв). МДС 1,6 против 1,7 мм (плацебо) (р=Ыв). ССП 22% против 20% (плацебо) (р=Ыв)
Траниласт
Kosuga et al 1997 192 Атркт Траниласт Траниласт орально в теч. 3 мес. (доза??-АШ 97 134 712-8) Диаметр стеноза 30% против 43% (плацебо) (р=0,0001). Рестеноз 11% против 26% (плацебо) (р < 0,05)
TREAT 1999 255 Б Траниласт 6000 мг/день, 300 мг/день или плацебо в теч. 3 мес. после операции Рестеноз 18% (600 мг) против 39% (300) против 39% (плацебо) (р=0,005 по 600 против плацебо)
TREAT-2 2002 297 Б Траниласт 600 мг/день в теч. 3 мес. после операции Рестеноз 26% против 42%(плацебо) (р < 0,05)
PRESTO 2002 11484 Б и С Траниласт 300 или 450 мг 2 р/с, начиная через 4 час. после операции и в теч. 1 или 3 мес. Рестеноз 32-35% против 33%(плацебо) (р=Ыв). МДС 1,7-1,8 против 1,8 мм (плацебо) (р=МБ)
Препараты, понижающие уровень гомоцистеина
Schnyder et al 2001 205 Б Фолат (Р), витамин В12 (УБ) и пиродоксин (П) Р 1 мг УБ 400 мг и Р 10 мг в теч. 6 мес. после операции Рестеноз 20% против 38% (плацебо) (р=0,01). МДС 1,7 против 1,5 мм (плацебо) (р < 0,05). РС 11% против 22% (плацебо) (р < 0,05)
Полимерный слой, содержащий активную субстанцию, должен быть абсолютно биосовместимым, выполнять механические функции, а также обеспечивать нужную необходимую концентрацию препарата. Это означает, что помимо нетоксичности, слой доставки должен следовать изменениям геометрической конфигурации во время расширения стента и быть стойким к механическим воздействиям, вызванным раздуванием баллона. Кроме того, местное высвобождение лекарства должно происходить с максимальной эффективностью. Скорость выделения и его концентрация в нужном месте должна быть предсказуемой и контролируемой [28, 29].
Исходя из наших представлений о механизме рестеноза, высвобождение лекарства должно происходить в течение нескольких дней или недель. При этом особое внимание уделяется дозировке лекарств для снижения его возможного токсического воздействия. При доставке к подлежащим тканям сосуда выбор делается обычно в пользу липофильных лекарств, которые легко проникают в структуры сосуда. Конечный выбор в пользу определенного лекарства основывается на его эффективности:
а) в клеточных культурах;
б) в эксперименте у грызунов с поражениями сосудов при системном применении;
в) в окончательных экспериментальных исследованиях по применению покрытого лекарством стента в коронарных артериях свиней. В клеточной культуре лекарства должны проявить большее антипролиферативное воздействие на ГМК, чем на клетки эндотелия [30]. При положительном результате этого этапа можно переходить к следующему - системному применению на подопытных грызунах с сосудистыми поражениями эндотелия или более глубокого сосудистого слоя. Наконец, биосовместимость и эффективность изучаются на более крупных животных, предпочтительно на свиньях, чтобы определить степень подавления пролиферации неоинтимы внутри стента и продемонстрировать отсутствие свойств, способствующих воспалению, а также отсутствие влияния на процесс заживления раны внутри сосуда и на процесс реэндотелизации. Если эти стадии успешно завершены, проведение начальных клинических испытаний можно считать обоснованным.
(А) Антитромботические лекарства Антитромботическая эффективность гепарина была продемонстрирована in vitro и на экспериментальных животных. Однако гепариновое покрытие, как оказалось, не предотвращает развития рес-теноза. Исследования, проведенные на кроликах, которым имплантировали стенты, содержащие антитела против
11Ь/111а гликопротеидных рецепторов тромбоцитов, показали улучшение проходимости стентов до 28 дней, но различий в средней толщине неоинтимы не наблюдалось.
Гирудин и аналог простациклина ило-прост обладают антитромботическим и антипролиферативным действием. Стен-ты, сочетающие в своем покрытии эти лекарства, сравнивали со стентами без покрытия в опытах на овцах. Продемонстрировано снижение частоты рестеноза на 24% при использовании стентов с подобным покрытием. Клиническое испытание, проведенное в Германии с участием 20 пациентов, не показало каких-либо побочных результатов.
(Б) Противоопухолевые препараты Паклитаксель является средством, стабилизирующем микроканальцы и обладающим антипролиферативной активностью. Она обеспечивается за счет воздействия на митотическое веретено в М-фазе, тем самым предотвращая переход в анафазу и последующее деление клетки. Более того, паклитаксель может замедлить миграцию ГМК. Покрытые паклитакселем сосудистые стенты показали доза-зависимую антирестенотическую эффективность у животных [31,32]. Однако при высокой дозировке осаждение фибрина на стенте усиливалось, и процесс заживления поврежденной поверхности сосуда нарушался [33]. Клинические исследования со
стентами, покрытыми паклитакселем, продолжаются в Азии, Европе и США.
Азиатское клиническое исследование сосудистого стента с паклитакселем (ASPECT) проводилось с целью определения оптимальной дозировки. Сравнивалось применение эндопротеза Supra G™ без покрытия с аналогичным эндопроте-зом с покрытием двух видов: паклитакселем высокой плотности в 3,1 мкг/мм2 или низкой плотности в 1,3 мкг/мм2. В отличие от покрытых стентов, применяемых в других исследованиях, паклитаксель был непосредственно нанесен на металлическую поверхность без полимерного слоя. Через 6 месяцев ангиографическое исследование показало, что высокие дозы паклитакселя сократили позднее уменьшение просвета до 0,29 мм по сравнению с 1,04 мм в контрольной группе. Уровень бинарного рестеноза, определенного ан-гиографически, сократился с 27 до 4%. Проведенное исследование с использованием ВСУЗИ показало доза-зависимое уменьшение площади внутрипротезной ткани от 31±22 мм3 (в протезах без покрытия) до 18±15мм3 (в протезах с низкой дозировкой) и 12±14 мм3 (в протезах с высокой дозировкой паклитакселя). Стент оказался неповрежденным при клиническом обследовании через 12 месяцев [34]. Такой же сосудистый стент, покрытый паклитак-селем без полимерного покрытия, был изучен в группе из 21 пациента с внутри-протезным рестенозом. У двух пациентов наблюдался тромбоз протеза через 1 4 дней и 4 месяца. Через 6 месяцев повторный рестеноз отмечен у трех пациентов (14%).
В исследование E LUTES, задуманное как тройное слепое исследование эффективности и безопасности, по методу случайной выборки включено 200 пациентов с первичными поражениями коронарных артерий типа А/В1 и длиной поражения менее 15 мм. Сравнивался стент V-Flex без покрытия или с покрытием из пак-литакселя в разных дозировках: 0,2 ij/мм2, 0,7 ji/мм2, 1,4 ji/мм2 и 2,7 ji/мм2. Все пациенты получали аспирин и клопидогрель (300 мг/75 мг в сутки) в течение 3 месяцев. На конгрессе Американского колледжа кардиологов - 2002 было сообщено о 6-месячных результатах исследования, которые показали доза-зависимый эффект. Остаточный стеноз у пациентов с эндопротезом с паклитакселевым покрытием самой высокой плотности составил 14% по сравнению с 34% в контрольной группе (р<0,01). Позднее уменьшение
просвета артерии составило 0,10 мм в группе с высокой дозировкой по сравнению с 0,73 в контрольной группе (р=0,0005). Частота рестеноза составила 3% в группе с высокой дозировкой по сравнению с 21% в контрольной группе, хотя эти цифры не достигают статистической значимости (р=0,055). По количеству сердечно-сосудистых осложнений (ССО) через 1 и 6 месяцев группы значительно не различались. Через 1 месяц выживаемость без осложнений составила 97% в контрольной группе и 92% в группе пациентов со стентами с высокой дозой пакли-такселя. Через 6 месяцев число ССО составило 89% как в группе высокой дозировки, так и в контрольной группе, без поздних тромбозов стента в любой из групп сравнения [35].
В проводимом в Европе исследовании ELUTES сравнивается долгосрочная безопасность и эффективность в профилактике рестеноза стента V-Flex Plus (Cook Inc., Bloomington IN), покрытого паклитакселем и обычного лечения (например, баллонной ангиопластикой, имплантацией стента) [36].
В основанном на случайной выборке небольшом исследовании TAXUS I показано, что поздние ангиографические потери просвета через 6 месяцев у стента NIR с паклитакселем на полимерной основе (n=31) составляют 0,35 мм, а в группе стентов без покрытия 0,71 мм (р=0,007) (n=30). Через 6 месяцев это привело к уменьшению частоты рестеноза (по данным ангиографии) от 10% до 0% (р=0,11). Шестимесячный уровень ССО составил 6,7% в группе со стентами без покрытия и 0% в группе выделяющих лекарство эндо-протезов (р=0,24). Различие обусловлено в основном разницей в частоте реваскуля-ризации (р=0,24). В опытах на животных сходная доза паклитакселя не препятствовала заживлению и эндотелизации сосудов. Более масштабное, основанное на случайной выборке исследование TAXUS II с участием 532 пациентов продолжается, и его результаты будут представлены в сентябре 2002 г. Исследование TAXUS III включает 28 пациентов с рестенозом внутри стента (РВС) с длиной пораженного участка <30 мм и диаметром сосуда 3,02,5 мм. При исследовании через 6 месяцев наблюдался 1 случай полной окклюзии, у трех пациентов - ангиографический рестеноз. Средняя поздняя потеря просвета составила 0,54 мм с объемом нео-интимальной гиперплазии 20,3 мм3. Уровень ССО составил 29% (n=8) [37]. TAXUS
IV, продолжающееся многоцентровое исследование, в США с участием 12 136 пациентов. Цель исследования - оценить безопасность и эффективность стентов, покрытых паклитакселем с низкой скоростью выделения лекарства при стентировании первичных поражений коронарных артерий. Предварительные результаты, сообщенные на симпозиуме по чрескатетер-ным сердечно-сосудистым вмешательствам в 2002 году, свидетельствуют, что уровень безопасности по ССО в течение 30 дней сравним со стентами без покрытия.
Другой, медленновыделяющийся ингибитор микроканальцев (QP2) изучался в бесшовном армированном нерассасыва-ющемся полимерном эндопротезе сосуда с лекарственным покрытием, содержащем примерно 4 мг лекарства. Исследования в период от 3 до 8 месяцев показали более низкий уровень рестеноза в группе со стентами, испускающими лекарства (n=31). Последовавшее за этим испытание SCORES, однако, показало возросший уровень побочных эффектов главным образом из-за тромбозов стен-тов (12%) через 30 дней и смертности (4%) от сердечных причин. После включения в исследование 266 пациентов из намеченных 400 исследование было приостановлено.
Испытание DELIVER является одним из первых в США рандомизированных клинических исследований по использованию стентов с покрытием у больных с многососудистыми поражениями коронарных артерий. Неполимерная доставка паклитакселя используется вместе с системой коронарных стентов ACHIEVE с покрытием. Стент ACHIEVE сравнивался методом случайной выборки с эндопроте-зом из нержавеющей стали MULTI-LINK PENTA (Guidant Corporation) в группе из 1043 человек с поражениями нескольких сосудов с фокальными первичными поражениями коронарных артерий. Предварительные результаты выявили превосходные показатели безопасности в течение 30 дней в данной группе пациентов [38].
Пятнадцать пациентов с внутрипротезным рестенозом стали первыми людьми, которым имплантировали 7-гексаноилтаксол-выделяю-щие полимерные стенты (QuaDS-QP2; Quanam Medical Corp.). Один пациент перенёс послеоперационный Q-необразующий инфаркт миокарда. Через 6 месяцев трем пациентам требовалась реваскуляризация миокарда (20%). У двух пациентов наблюдался рестеноз (13%). Минимальная гиперплазия интимы наблюдалась на всех сегментах, покрытых эн-
допротезом с лекарством (поздняя потеря просвета артерии = 0,47±1,01 мм с индексом потери -0,17±0,39). Однако обследование, проведенное через 12 месяцев, не показало сохранения антипролиферативного эффекта, что привело к поздним рестенозам (61,5%) [39].
Актиномицин-Д эффективен против делящихся клеток во всех фазах клеточного цикла. Исследования на животных показали зависящие от дозировки замедление рестеноза внутри стента. Клиническое испытание стентов, испускающих двойную дозу лекарства, в сравнении с простыми металлическими стентами по методу случайной выборки (ACTION) было прервано незавершенным после подведения промежуточных итогов из-за недостаточной эффективности. Для определения надежности наблюдение было продолжено. Уровень рестеноза, по сообщениям главного исследователя П. Серрой-са на Конгрессе Европейского кардиологического общества в 2002 году, составил 11% для контрольной группы и 25% - для с актиномициновым покрытием. Главный недостаток эндопротезов - рестеноз на краях стентов, отмеченный у 17 из 39 первых пациентов, послужил основной причиной прекращения исследования.
(В) Иммунодепрессанты Сиролимус (рапамицин), мощный имму-нодепрессант, замедляющий деление клеток путем блокирования клеточного цикла в фазе G-1, способствовал значительному уменьшению пролиферацион-ной реакции после системного применения в опытах на коронарных артериях у свиней [40]. Интересно, что в небольшой серии образцов, полученных после ате-ректомии у пациентов с внутрипротезным рестенозом, при сравнении с нормальной артериальной тканью обнаружена гиперэкспрессия гена белка FKBP 12, связывающего такролимус (FK-506) и сиролимус [41]. Доставка сиролимуса с помощью стента показала зависимое от дозировки сокращение вплоть до 45% объема нео-интимальной гиперплазии у экспериментальных животных [42].
Первое клиническое применение стента с сиролимусовым покрытием было осуществлено в Сан-Пауло и Роттердаме. Сорок пять пациентов были отобраны для имплантации стента с сиролимусовым покрытием Bx Velocity для изолированных поражений коронарных артерий длиной до 18 мм и диаметром сосуда 3,0-3,5 мм. Всем пациентам были имплантированы стенты длиной 18 мм с сиролимусовым покрытием. Обследование через 24 меся-
ца обнаружило 0% рестеноза внутри стента и минимальную гиперплазию неоинтимы. Не наблюдалось случаев подост-рого или позднего тромбоза стента. Только одному пациенту потребовалась ЧТКА спустя 14 месяцев из-за нового поражения, возникшего за пределами ранее стентированного сегмента [43, 44].
Рандомизированные исследования баллон-расширяемых стентов с сиролимусовым покрытием (RAVEL) включало 238 пациентов в 19 медицинских центрах [22]. Через 6 месяцев степень неоинти-мальной пролиферации, определяемой как средняя (±SD) поздняя потеря просвета, была значительно ниже в группе стен-та с сиролимусовым покрытием (0,01 ±0,33 мм), чем в группе с простыми стентами (без покрытия) (0,80 +/-0,53 мм, Р<0,001) (рис. 6). В отдаленном периоде ни у одного пациента из группы стента с сиролимусовым покрытием не было стеноза >50% в отличие от группы с простыми стентами, где удельный вес таких больных составил 26,6% (Р<0,001). Случаев тромбоза стента не наблюдалось. При наблюдении в сроки до 1 года общий уровень ССО равнялся 5,8% в группе больных со стентами с протезами с сиролимусовым покрытием и 28,8% - в группе с протезами без покрытия (Р<0,001). Разница обусловлена частыми повторными реваскуляризациями целевого сосуда в группе с обычными стентами [27].
Анализ подгрупп в исследовании RAVEL показал, что стенты с сиролимусовым покрытием эффективно замедляют рост неоинтимы и воздействуют на позднее уменьшение просвета вне зависимости от размера сосуда [45]. Анализ боковых ветвей артерий показал, что толщина стента, выделяющего лекарство, не влияла на проходимость боковых ветвей, отходящих из зоны поражения и покрытых стентом [46]. В исследовании RAVEL у 95 пациентов через 6 месяцев после вмешательства проводилось ВСУЗИ [47]. Объемы стентов, объемы сосудов и бляшек за стентом у двух групп не различались. Однако разница в выраженности гиперплазии интимы (2±5 против 37±28 мм3) и в проценте сужения просвета (1±3 против 29±20) между двумя группами через 6 месяцев была очень значительной (p <0,001), что свидетельствует почти о полном отсутствии нео-интимальной пролиферации. Анализ проксимального и дистального краев стента не продемонстрировал значительной разницы между двумя группами по диаметру внутренней эластичной мембраны, про-
свету и объёму бляшек. У пациентов со стентами с сиролимусовым покрытием через 6 месяцев в 21% случаев отмечалось неполное прилегание стента (НПС) по сравнению с 4% в группе с протезами без покрытия (р<0,05). Однако в данном исследовании ВСУЗИ не проводилось непосредственно после операции. Таким образом, невозможно определить, развилось ли наблюдаемое НПС позднее или явилось следствием неполного раскрытия стента при имплантации. Несмотря на большее количество случаев НПС в группе сироли-муса, оно не было связано с какими-либо неблагоприятными клиническими последствиями в течение 1 года.
Испытание SIRIUS - крупное исследование, проводимое в 53 центрах в США, в рамках которого методом случайной выборки был исследован 1101 пациент с первичными поражениями нативных коронарных артерий (диаметром 2,5 до 3,5 мм, длиной от 15 до 30 мм). Сравнивалась эффективность лечения баллон-расширямыми стентами Bx Velocity TM , покрытыми сиролиму-сом, и аналогичными стентами без покрытия. Первичная конечная точка - поражение целевого сосуда (смерть, инфаркт миокарда, реваскуляризация) через 9 месяцев. Вторичными конечными точками были данные ангиографи-ческих и ВСУЗИ исследований для определения эффекта лечения на гиперплазию неоинтимы и рестеноз внутри стента. Окончательные результаты этого исследования были представлены на симпозиуме по чрескатетерным сердечно-сосудистым вмешательствам в 2002 году. Реваскуляризация целевого сосуда в исследовании через 9 месяцев составила 4,1% в группе стентов, покрытых сиролимусом, а в группе с эндопротезами без покрытия - 16,6% (р<0,001). Аналогичным образом частота рестеноза внутри стента (3,2% против 35,4%) и поздняя потеря просвета артерии (0,17 мм против 1,00 мм) в стентах, покрытых сиролимусом, были значительно ниже, чем в группе плацебо (р<0,001 для обоих). Однако уровень рестеноза внутри поражения составил 7,2% и отмечался преимущественно на проксимальном крае стента (5,7%) предположительно из-за невозможности покрыть весь пораженный участок выделяющим лекарство стен-том.
Потенциал использования стентов, выделяющих лекарство, для лечения ре-
цидивного рестеноза внутри стента (РВС ) также подвергался оценке в Сан-Пауло и Роттердаме. Всего в исследовании участвовал 41 пациент, получивший сироли-мус-испускающий эндопротез Bx Velocity для лечения РВС.
Роттердамский опыт лечения РВС Всего участвовало 16 пациентов с рецидивным РВС в собственных коронарных артериях (средняя длина пораженного участка 18,4 мм) и объективными признаками ишемии. Им имплантировали один или несколько 18 мм стентов Bx Velocity, покрытых сиролимусом с малой скоростью выделения препарата. Имплантация стентов (n=26) была успешной у всех 16 пациентов. Исследования с применением количественной цифровой ангиографии (КЦА) и трехмерного ВСУЗИ были проведены через 4 месяца, клинические исследования - через 9 месяцев (рис. 10). Исходно у 4 пациентов отмечался рецидивный РВС после брахитерапии, трое имели полные окклюзии. При осмотре через 4 месяца, 1 пациент умер и у 3 наблюдался повторный рестеноз. Поздняя потеря внутрипротезного просвета составила 0,21 мм и средний объем в процентах непроходимости эндопро-теза составил 1,2 по данным ВСУЗИ. Через 9 месяцев при клиническом обследовании у трех пациентов отмечены 4 случая ССП [48].
Регистр пациентов с РВС в Сан-Пауло В Сан-Пауло 25 пациентам с рецидивным РВС были имплантированы стенты, покрытые сиролимусом с малой скоростью выделения лекарства. Изучались данные КЦА и ВСУЗИ через 4 месяца. Ангиографические поздние потери просвета (-0,05 мм - в месте поражения, 0,07 - в протезе) и процентный объем сужения, по данным ВСУЗИ (0,8), были схожи с результатами стентирования первичных поражений. Не было случаев ни внутрипротезного, ни краевого ресте-ноза. Гиперплазия интимы, по данным трехмерного ВСУЗИ, составила 0,9 мм3; процентный объем закупорки составил 0,8 через 4 месяца. Клиническое течение заболевания у всех пациентов оставалось ровным и через 9 месяцев [49].
Эверолимус - новое мощное средство, связывающее цитозолический имму-нофилин FKBP 12 и замедляющий пролиферацию клеток, стимулируемых фактором роста, включая Т-клетки и ГМК сосудов. В экспериментах на животных продемонстрировало 50% уменьшение проли-
ферации неоинтимы по сравнению с металлическим эндопротезом без покрытия. Испытание FUTURE - проспективное, рандомизированное, одинарное слепое исследование для оценки безопасности и эффективности нового сосудистого стен-та Challenge, который покрыт биоусвояемым полимером, с антипролифератив-ным препаратом эверолимусом. Предварительные клинические испытания в течение 30 дней показали безопасность такого подхода [50].
Дексаметазон использовался на стен-те с покрытием Biodivysio PC в клиническом исследовании STRIDE, которое является пилотным, проспективным, нерандомизированным, включает в себя 71 пациента и проводится в 8 центрах в Бельгии. Через 6 месяцев не было смертей, связанных с сердечными заболеваниями, инфарктов миокарда или коронарного шунтирования, а реваскуляризация целевого сосуда проведена в 2 случаях (3,3%). Минимальный просвет сосуда составил 2,02 мм по сравнению с 1,02 мм до операции, в то время как процент стеноза составил 32% по сравнению с 65% до операции. Поздние потери просвета сосуда были минимальными при 0,45 мм, давая индекс потери 0,32 и уровень рестеноза в 13,3%. Хотя сами по себе результаты STRIDE (13,3%) можно признать впечатляющими в сравнении с 6-месячными результатами исследований RAVEL и TAXUS I (нулевая частота рестеноза) или ELUTES (рестеноз 3%).
Покрытый микофенольной кислотой эндопротез Duraflex также доказал свою эффективность на экспериментальной модели у свиней. Регистр IMPACT - первое клиническое испытание этого эндо-протеза, и, как ожидается, в нем примут участие до 150 пациентов из Южной Америки и Новой Зеландии.
(Г) Ингибиторы внутриклеточного
матрикса и другие
Результаты применения лекарств этой группы в доклинических исследованиях весьма различны. Проводимые ранее эксперименты с п-ц ДНК с кодировкой для фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) уменьшали пролиферацию неоинтимы у кроликов. Но недавнее исследование с самим белком дало отрицательный результат. Батимастат - синтетический ингибитор металлопротеиназы замедляет инициируемую повреждением активацию сосудистых ГМК [51] и негативное ремоделирование сосудов у экспериментальных животных, но в эндопротезах у
свиней с атеросклерозом имеет ограниченную эффективность в сокращении толщины неоинтимы - всего лишь на 14%. Из-за недостаточной эффективности по результатам промежуточных анализов первое клиническое испытание со стента-ми, покрытыми батимастатом (BRILLIANT), в феврале 2002 года было остановлено раньше времени. Эстроген может замедлить пролиферацию интимы и ускорить регенерацию эндотелия после ангиопластики. В пробном испытании стента, покрытого 17-бета-эстрадиолом, в экспериментальной модели у свиньи в стентах с высоким содержанием лекарства по сравнению с контрольной группой отмечалось 40% сокращение площади интимы (2,54±1,0 против 4,13±1,1 мм2 для высокой дозировки против контрольной группы соответственно: Р < 0,05). За 30 дней имела место полная регенерация эндотелия и отмечалась сходная гистопа-толигическая воспалительная реакция на имплантацию эндопротеза во всех группах эндопротезов. Это было первое исследование, показавшее, что стенты с 17-бета-эстрадиолом уменьшают образование неоинтимы, не затрагивая регенерацию эндотелия, в экспериментальной модели внутрипротезного рестеноза у свиней.
Эндопротезы с покрытием для предотвращения рестеноза в настоящее время вызывают большой интерес у ученых, представителей промышленности и медицинского сообщества. Это происходит из-за многообещающих клинических результатов, полученных в ходе исследований стентов с сиролимусом и паклитакселем. Энтузиазм подогревается положительными результатами лабораторных исследований других эндопротезов и лекарств. Потенциальные проблемы, такие как, замедление, но неполное подавление роста неоинтимы и неполное заживление сосуда, наблюдались только в экспериментах с применением высоких дозировок. Сейчас становится очевидным, что не все выделяющие лекарства стенты одинаково эффективны. Несколько проектов, таких как SCORE, ACTION, BRILLIANT, были прерваны до завершения по причине недостаточной эффективности или из-за выраженного отрицательного эффекта. Отдельные сообщения о поздних тромбозах стентов поначалу приписывались их конфигурации или особенностям некоторых лекарств, но теперь могут рассматриваться как важный вопрос безопасности применения любых стентов с лекарствен-
ными покрытиями, пока не станут известны результаты их применения. В исследовании RAVEL отмечено значительное количество случаев, до 20%, позднего плохого прилегания стента, покрытого сиролимусом, по сравнению с 4% в контрольной группе [53]. Однако это не сопровождалось ростом побочных клинических событий. Дальнейшее пристальное наблюдение за результатами покажет, имеет ли это явление клиническую значимость.
На данный момент стенты, выделяющие сиролимус (Cordis, Johnson & Johnson), равно как и эндопротезы, испускающие паклитаксель (Cook, Inc.), получили свидетельство ЕС в 2002 году. Перспектива использования эндопротезов с лекарствами заключается в том, что они могут превратить чрескожные коронарные вмешательства в приоритетный вид лечения больных ишемической болезнью сердца. Эта перспектива, конечно, должна быть подкреплена доказательствами, полученными в клинических исследованиях, изучающих в настоящее время стенты с покрытием при различных анатомических вариантах поражения коронарных артерий, таких как, стенозы ствола левой коронарной артерии, бифуркационные поражения, хронические окклюзии и длинные поражения.
Заключение
Ранние клинические результаты исследований стентов с сиролимусом весьма многообещающи, поскольку они убедительно демонстрируют подавление пролиферации неоинтимы почти у всех пациентов после имплантации коронарного эндопротеза - явления, о котором до этого никогда не сообщалось. В свете этого можно заключить, что мы являемся свидетелями начала новой эры в интервенционной кардиологии и революции в коронарных вмешательствах, основанной на катетерной технологии. Некоторые причины для беспокойства, такие, как токсичность лекарств, неполное заживление, чрезмерное воспаление или кровотечение, задержка эндотелизации эндо-протеза, будут изучаться в продолжающихся клинических исследованиях для всех типов выделяющих лекарство стен-тов. Полученные данные со стентами, покрытыми сиролимусом, пока не усугубляют эту обеспокоенность. Однако эти ранние исследования планировались так, что в них не включали пациентов с острым инфарктом миокарда и/или сложными поражениями (хроническая окклюзия или
поражение ствола левой коронарной артерии). Эффективность сиролимус-выде-ляющих стентов в подгруппах пациентов с подобными поражениями нуждается в дальнейшем изучении. Целью некоторых исследований, продолжающихся в данное время, - решение этих клинических проблем. В нашем центре недавно было завершено исследование RESEARCH (испытание рапамицин-испускающих эндопротезов в Роттердамском кардиологическом госпитале). С 16 апреля 2002 года стандартной стратегией была имплантация стентов, выделяющих сиролимус (Cypher™; Johnson & Johnson - Cordis unit) при всех чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ), осуществленных в нашем институте (Thorascenter, Роттердам, Нидерланды). В течение первых 6 месяцев после введения нового протокола лечения пациенты, которым действительно имплантировали стенты с сиролимусом, были занесены в реестр RESEARCH. Все клинические ситуации и морфологии поражений рассматривались как приемлемые. Критерии исключения включали в себя только участие в другом испытании в течение 30 дней или отсутствие адекватного стента с сиролимусом во время процедуры (в этот период имелись стенты диаметром от 2,25 мм до 3,0 мм и длиной в 8, 18, и 33 мм). Столь широкие критерии включения/исключения были избраны для того, чтобы охватить типичную популяцию пациентов, оперируемых в лаборатории катетеризации. После этих многообещающих открытий можно признать, что стент, выделяющий сиролимус, бросает вызов классическим показаниям для коронарного шунтирования. Предыдущие исследования, в которых сравнивали шунтирование и коронарную ангиопластику (CABRI) 54, шунтирование и коронарное стентирование (ARTS-1) 55 у пациентов с многососудистыми поражениями коронарных артерий, продемонстрировали разницу по выживаемости без приступов в 32% и 14% соответственно, в пользу хирургии. Это преимущество было связано в основном с плохими результатами у пациентов-диабетиков, лечившихся при помощи чрес-кожного коронарного вмешательства. Однако испытание RAVEL показало 96,5% выживаемости без приступов и отсутствие поздней гиперплазии интимы как у диабетиков, так и у пациентов, не страдавших диабетом. Соответственно, главная проблема - более высокая частота ресте-ноза у пациентов с диабетом - может быть
и будет решена. Ответы на данные вопросы будут получены после завершения исследования ARTS-2 (изучение артериальной реваскуляризациии для лечения пациентов с первичными поражениями коронарных артерий при помощи выделяющего сиролимус расширяемого катетером стента Bx Velocity TM - часть 2).
АТРК - атерэктомия
ВКМ - внеклеточный матрикс ГМК - гладкомышечные клетки КЦА - количественая цифровая
ангиография МДС - минимальный диаметр сосуда РС - реваскуляризация целевого сосуда
ССО - сердечно-сосудистые
осложнения ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика
Литература
1. Serruys P.W., P. dJ., Kiemeneij F., Macaya C., et al. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Benestent Study Group. N Engl J Med 1994;331:489-95.
2. de Jaegere P., Serruys P.W., van Es G.A., et al. Recoil following Wiktor stent implantation for restenotic lesions of coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn 1994;32:147-56.
3. Hoffmann R., Mintz G.S., Mehran R., et al. Tissue proliferation within and surrounding Palmaz-Schatz stents is dependent on the aggressiveness of stent implantation technique. Am J Cardiol 1999;83:1170-4.
4. Abizaid A., Costa M.A., Centemero M., et al. Clinical and Economic Impact of Diabetes Mellitus on Percutaneous and Surgical Treatment of Multivessel Coronary Disease Patients: Insights From the Arterial Revascularization Therapy Study (ARTS) Trial. Circulation 2001;104:533-538.
5. Mintz G.S., Popma J.J., Pichard A.D., et al. Intravascular ultrasound predictors of restenosis after percutaneous transcatheter coronary revascularization. J Am Coll Cardiol 1996;27:1678-87.
6. Prati F., Di Mario C., Moussa I., et al. In-stent neointimal proliferation correlates with the amount of residual plaque burden outside the stent: an intravascular ultrasound study. Circulation 1999;99:1011-4.
7. Kornowski R., Hong M.K., Tio F.O., et al. In-stent restenosis: contributions of inflammatory responses and arterial injury to neointimal hyperplasia. J Am Coll Cardiol 1998;31:224-30.
8. de Feyter P.J., Kay P., Disco C., et al. Reference chart derived from post-stent-implantation intravascular ultrasound predictors of 6-month expected restenosis on quantitative coronary angiography. Circulation 1999;100:1777-83.
9. Radke P.W., Hanrath P., vom Dahl J. [Treatment of stent restenosis using rotational atherectomy: mechanisms and results]. Z Kardiol 2001;90:161-9.
10. Bauters C., Banos J.L., Van Belle E., et al. Six-month angiographic outcome after successful repeat percutaneous intervention for in-stent restenosis. Circulation 1998;97:318-21.
11. Lowe H.C., Oesterle S.N., Khachigian L.M. Coronary in-stent restenosis: current status and future strategies. J Am Coll Cardiol 2002;39:183-93.
12. Teirstein P.S., Massullo V., Jani S., et al. Three-year clinical and angiographic follow-up after intracoronary radiation: results of a ran-
domized clinical trial. Circulation 2000;101:360-5.
13. Albiero R., Nishida T., Adamian M., et al. Edge restenosis after implantation of high activity (32)P radioactive beta-emitting stents. Circulation 2000;101:2454-7.
14. Sabate M., Costa M.A., Kozuma K., et al. Geographic miss: A cause of treatment failure in radio-oncology applied to intracoronary radiation therapy. Circulation 2000;101:2467-71.
15. Kay I.P., Sabate M., Van Langenhove G., et al. Outcome from balloon induced coronary artery dissection after intracoronary beta radiation. Heart 2000;83:332-7.
16. Costa M.A., Sabat M., van der Giessen W.J., et al. Late coronary occlusion after intracoronary brachytherapy. Circulation 1999;100:789-92.
17. Lefkovits J., Topol E.J. Pharmacological approaches for the prevention of restenosis after percutaneous coronary intervention. Prog Cardiovasc Dis 1997;40:141-58.
18. Rosanio S., Tocchi M., Patterson C., et al. Prevention of restenosis after percutaneous coronary interventions: the medical approach. Thromb Haemost 1999;82:164-70.
19. de Feyter P.J., Vos J., Rensing B.J. Anti-restenosis Trials. Curr Interv Cardiol Rep 2000;2:326-31.
20. van der Giessen W.J., Lincoff A.M., Schwartz R.S., et al. Marked inflammatory sequelae to implantation of biodegradable and nonbiodegradable polymers in porcine coronary arteries. Circulation 1996;94:1690-7.
21. Morice M.C., Serruys P.W., Sousa J.E., et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002;346:1773-80.
22. Lafont A., Guzman L.A., Whitlow P.L., et al. Restenosis after experimental angioplasty. Intimal, medial, and adventitial changes associated with constrictive remodeling. Circ Res 1995;76:996-1002.
23. de Feyter P.J., Vos J., Rensing B.J. Anti-restenosis Trials. Curr Interv Cardiol Rep 2000;2:326-331.
24. Kimura T., Miyauchi K., Yamagami S., et al. Local delivery infusion pressure is a key determinant of vascular damage and intimal thickening. Jpn Circ J 1998;62:299-304.
25. Kim W.H., Hong M.K., Kornowski R., et al. Saline infusion via local drug delivery catheters is associated with increased neointimal hyper-plasia in a porcine coronary in-stent restenosis model. Coron Artery Dis 1999;10:629-32.
26. Baumbach A., Oberhoff M., Herdeg C., et al. Local delivery of a low molecular weight heparin following stent implantation in the pig coronary artery. Basic Res Cardiol 2000;95:173-8.
27. Gershlick A.H. Treating atherosclerosis: local drug delivery from laboratory studies to clinical trials. Atherosclerosis 2002;160:259-71.
28. Whelan D.M., van Beusekom H.M., van der Giessen W.J. Mechanisms of drug loading and release kinetics. Semin Interv Cardiol 1998;3:127-31.
29. Hwang C.W., Wu D., Edelman E.R. Physiological transport forces govern drug distribution for stent-based delivery. Circulation 2001;104:600-5.
30. Mohacsi P.J., Tuller D., Hulliger B., et al. Different inhibitory effects of immunosuppres-sive drugs on human and rat aortic smooth muscle and endothelial cell proliferation stimulated by platelet-derived growth factor or endothelial cell growth factor. J Heart Lung Transplant 1997;16:484-92.
31. Drachman D.E., Edelman E.R., Seifert P., et al. Neointimal thickening after stent delivery of paclitaxel: change in composition and arrest of growth over six months. J Am Coll Cardiol 2000;36:2325-32.
32. Heldman A.W., Cheng L., Jenkins G.M., et al. Paclitaxel stent coating inhibits neointimal hyperplasia at 4 weeks in a porcine model of coronary restenosis. Circulation 2001;103:2289-95.
33. Farb A., Heller P.F., Shroff S., et al. Pathological analysis of local delivery of pacli-taxel via a polymer-coated stent. Circulation 2001;104:473-9.
34. Park S., Shim W.H., Ho D., et al. Long-term follow-up in the ASPECT clinical study. Am J Cardiol 2002; 90(suppl 6A:1 H).
35. Gershlick De Scheerder I., Chevalier B., et al. Long-term follow-up in the ELUTES clinical study. Am J Cardiol 2002; 60A: 1H )
36. De Scheerder I., for the In-stent European Evaluation of paclitaxel eluting stent trial (ELUTES) Investigators. The in-stent ELUTS Study: A prospective, randomized, cointrolled, multicenter study to evaluate the V-Flex Plus PTX drug-eluting coronary stent to treat in-stent restenosis. Am J Cardiol 2002;90(suppl 6A):71H.
37. Tanabe K, Serruys PW, Grube E. TAXUS III Trial: In-stent Restenosis Treated with Stent Based Delivery of Paclitaxel Incorporated in a Slow Release Polymer Formulation. Circulation (in press).
38. Knopf W., O'Neill W., Midei M., et al. The deliver clinical trial: 30 days safety data from a Multicenter, Randomized clinical evaluation of the ACHIEVE drug-eluting coronary stent. Am J Cardiol 2002;90(suppl 6A): 70H.
39. Liistro F., Stankovic G., Di Mario C., et al. First clinical experience with a paclitaxel derivate-eluting polymer stent system implantation for in-stent restenosis: immediate and long-
term clinical and angiographic outcome. Circulation 2002;105:1883-6.
40. Gallo R., Padurean A., Jayaraman T., et al Inhibition of intimal thickening after balloon angioplasty in porcine coronary arteries by targeting regulators of the cell cycle. Circulation 1999;99:2164-70.
41. Poon M., Badimon J.J., Fuster V. Overcoming restenosis with sirolimus: from alphabet soup to clinical reality. Lancet 2002;359:619-22.
42. Suzuki T., Kopia G., Hayashi S., et al. Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in a porcine coronary model. Circulation 2001;104:1188-93.
43. Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid A., et al. Lack of Neointimal Proliferation After Implantation of Sirolimus-Coated Stents in Human Coronary Arteries: A Quantitative Coronary Angiography and Three-Dimensional Intravascular Ultrasound Study. Circulation 2001;103:192-195.
44. Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid A.C., et al. Sustained Suppression of Neointimal Proliferation by Sirolimus-Eluting Stents: One-Year Angiographic and Intravascular Ultrasound Follow-Up. Circulation 2001;104:2007-11.
45. Regar E., Serruys P.W., Bode C., et al Angiographic findings of the multicenter Randomized Study With the Sirolimus-Eluting
Bx Velocity Balloon-Expandable Stent (RAVEL): sirolimus-eluting stents inhibit restenosis irrespective of the vessel size. Circulation 2002;106:1949-56.
46. Tanabe K., Serruys P.W., Degertekin M., et al. Fate of side branches after coronary arterial sirolimus-eluting stent implantation. Am J Cardiol 2002;90:937-41.
47. Serruys P.W., Degertekin M., Tanabe K., et al. Intravascular Ultrasound Findings in the Multicenter, Randomized, Double Blind RAVEL Trial. Circulation 2002;106:798-803.
48. Degertekin M., Regar E., Tanabe K., et al. Sirolimus - Eluting Stent for treatment of patients with in Restenosis: The first European clinical experience. Eur Heart J. 2002.
49. Serruys P.W., Abizaid A., Foley D., et al. Sirolimus-eluting stents abolish neointimal hyperplasia in patients with in-stent restenosis: Late angiographic and intravascular ultra-soun results. J Am Coll Cardiol 2002; Suppl 39:8A.
50. Grube E., Gerckens U., Buellesfeld L., et al. First Human Experience using a new everolimus stent coating: Early findings of the FUTURE trial. Am J Cardiol 2002; 90(suppl 6A): 71 H.
51. Lovdahl C., Thyberg J., Hultgardh-Nilsson A. The synthetic metalloproteinase inhibitor batimastat suppresses injury-induced phos-
phorylation of MAP kinase ERK1/ERK2 and phenotypic modification of arterial smooth muscle cells in vitro. J Vasc Res 2000;37:345-54.
52. de Smet B.J., de Kleijn D., Hanemaaijer R., et al. Metalloproteinase inhibition reduces con-strictive arterial remodeling after balloon angio-plasty: a study in the atherosclerotic Yucatan micropig. Circulation 2000;101:2962-7.
53. Degertekin M., Regar E., Tanabe K., et al. Incidence of incomplete stent apposition at Six month Follow-up in the multicenter RAVEL trial. J Am Coll Cardiol 2002; Suppl 39:38A.
54. First-year results of CABRI (Coronary Angioplasty versus Bypass Revascularisation Investigation). CABRI Trial Participants. Lancet 1995;346:1179-84.55. Serruys P.W., Unger F., Sousa J.E., et al. Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease. N Engl J Med 2001;344:1117-24.
